專利名稱：一種嘧啶衍生物在制備預防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種嘧啶衍生物在制備預防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物中的用途。
背景技術：
Aurora激酶是一類在細胞生長周期中具有重要調控作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調節(jié)紡錘體形成、中心體成熟、染色體分化和胞質分裂過程，對維持基因組的穩(wěn)定性具有關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，Aurora激酶的過度表達易導致細胞有絲分裂異常，與腫瘤的形成密切相關。Aurora激酶在許多癌細胞(如肺癌、乳腺癌、直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌)中過度表達，抑制Aurora激酶的活性可以導致腫瘤細胞多倍體的聚集、促進細胞凋亡、阻斷細胞增殖。以Aurora激酶為靶點進行抗腫瘤藥物的研究開發(fā)也越來越受到人們的重視。Aurora激酶抑制劑屬于靶向抗腫瘤藥物，與其它非特異性細胞毒藥物相比，將具有更大的優(yōu)勢。根據(jù)氨基酸序列的不同，人類Aurora激酶分為AuroraA、AuroraB和AuroraC三種亞型。這三種亞型具有非常保守的C-端催化區(qū)和N-端可變區(qū)，即具有高度同源的ATP結合位點(C-端催化區(qū))，但在N-末端的氨基酸長度和序列上有較大差異。其中Aurora A位于復制的中心體和有絲分裂的紡錘體兩端，調節(jié)中心體的成熟、紡錘體的組裝以及有絲分裂的啟動過程。Aurora A可以磷酸化細胞周期蛋白Bl-Cdkl的調節(jié)因子Cdc25b，活化Cdc25b后調節(jié)細胞有絲分裂的啟動過程。AuroraA還通過參與調節(jié)三種中心體蛋白，即中心體蛋白(centroso分鐘,CNN)、轉化酸性卷曲螺旋蛋白(trans-for分鐘 gacidic coiled-coil protein,TACC)和紡錘體缺陷型蛋白(spindle defective-2,SPD-2)來保證有絲分裂過程中 中心體的成熟。自1998年科學家證實腫瘤的發(fā)生與Aurora激酶的過度表達有密切關系后，引發(fā)了學術界和制藥工業(yè)界將Aurora激酶作為抗腫瘤藥物作用祀點的研究熱潮。隨著Aurora激酶晶體結構研究的深入和計算機模擬技術的應用，人們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)合成的Aurora激酶抑制劑屬于ATP (三磷酸腺苷)競爭性激酶抑制劑，競爭結合激酶的ATP結合位點，切斷激酶直接的能量來源，從而抑制其活性。研究發(fā)現(xiàn)，ATP結構中的嘌呤環(huán)可結合于Aurora激酶結構的疏水口袋，并與連接區(qū)的氨基酸殘基形成氫鍵。ATP結合口袋由以下幾個區(qū)域組成:激酶鉸鏈區(qū)、疏水口袋結合區(qū)、磷酸鹽溝埋區(qū)、溶劑可及區(qū)以及核糖部分。Aurora激酶家族ATP結合位點具有很高的同源性，這使得激酶抑制劑的選擇性成為一個很大的挑戰(zhàn)。許多報道的Aurora激酶抑制劑仍能體現(xiàn)出良好的選擇性，其中一個重要原因是抑制劑除了通過ATP結合位點與激酶相互作用外，還作用于ATP結合口袋附近的區(qū)域，包括激酶后部的疏水口袋，所有這些作用區(qū)域氨基酸殘基的不同共同決定了激酶抑制劑選擇性的差異。已報道的激酶抑制劑的基本結構特點是:具有一個平面的雜環(huán)體系以競爭結合激酶的ATP 口袋并模擬腺嘌呤與激酶的相互作用；抑制劑與激酶鉸鏈區(qū)之間還可通過氫鍵作用形成“供體-受體-供體”作用模式；抑制劑的官能團往往能夠進入激酶磷酸鹽結合區(qū)域或者選擇性結合口袋。從結構上看，目前合成的Aurora激酶抑制劑主要為嘧啶環(huán)類、批咯并吡唑類、噴哚類、喹唑啉類、苯并氮草并嘧啶類以及其它結構類化合物。B密唳類化合物是最早報道的Aurora激酶抑制劑，美國威泰克斯(Vertex)公司(US7361492B2, W003092607A2) 2003年首次報道了 AuroraA激酶與嘧啶化合物N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基喹唑啉-4-胺復合物晶體結構。專利中指出，該復合物吡唑環(huán)上的兩個N原子與激酶的鉸鏈區(qū)形成氫鍵作用，在激酶的甘氨酸富集區(qū)域，激酶與該復合物的苯環(huán)之間有π相互作用。Vertex公司的研究成果為后續(xù)合理設計Aurora激酶抑制劑打下了良好的基礎。專利W003092607A2中化合物結構式如下:
權利要求
1.一種嘧啶衍生物在制備預防和/或治療和/或輔助治療腫瘤的藥物中的用途，其特征在于，所述嘧啶衍生物包括具有結構式(I)的嘧啶化合物、其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體、前藥，或者含有所述嘧啶化合物的組合物， 所述結構式(I)如下:
2.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于，合成所述具有結構式(I)的嘧啶化合物的方法包括以下步驟: 將具有結構式(I)的化合物A與1-甲基哌嗪按照摩爾比1: 8 12溶解到1，4_ 二氧六環(huán)中，100 140°C，微波反應30 60分鐘，反應所得混合物旋干溶劑，即得所述具有結構式(I)的嘧啶化合物，
3.根據(jù)權利要求2所述的用途，其特征在于，合成所述具有結構式(I)的嘧啶化合物的方法中旋干溶劑處理后進一步包括用反相硅膠柱純化的步驟，用反相硅膠柱純化的步驟為用體積比為80: 20 40: 60的水和甲醇混合溶劑進行洗脫，收集純化的所述具有結構式(I)的嘧啶化合物。
4.根據(jù)權利要求3所述的用途，其特征在于，合成所述化合物A的方法如下: 將具有結構式(2)的化合物B與對氨基苯甲酸甲酯，對甲苯磺酸按照摩爾比1:1 1.2: 0.8 I溶于正丁醇中，130 150°C下回流反應10 12h，反應后冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3溶液調節(jié)pH至7 8，使用乙酸乙酯萃取3 5次，有機層用飽和食鹽水洗滌3 5次，再用無水Na2SO4干燥，旋干溶劑即得所述化合物A，
5.根據(jù)權利要求4所述的用途，其特征在于，合成所述化合物A的方法中旋干溶劑處理后進一步包括用柱色譜純化的步驟，用柱色譜純化的步驟為用體積比為3: 1-1: 2的石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進行洗脫，收集純化的所述化合物A。
6.根據(jù)權利要求4所述的用途，其特征在于，合成所述化合物B的方法如下: 將2，4，6-三鹵代嘧啶和3-氨基-5-甲基吡唑按照摩爾比1:1 2溶于無水乙醇中，加入三乙胺，(TC攪拌反應8 16h，反應停止后，往反應體系中加入水，析出白色固體后抽濾，依次采用冰水和冰甲醇洗滌，干燥后得到所述化合物B。
7.根據(jù)權利要求6所述的用途，其特征在于，合成所述化合物B的方法中所述2，4，6-三鹵代嘧啶為2，4，6-三氯嘧啶。
8.根據(jù)權利要求1至7中任一項中所述的用途，其特征在于，所述腫瘤為因Aurora激酶的異常表達引起的腫瘤。
9.根據(jù)權利要求8所述的用途，其特征在于，所述腫瘤為鼻咽癌、乳腺癌、以及血液腫瘤。
10.一種嘧啶衍生物體外抑制癌癥細胞生長的用途，其特征在于，所述嘧啶衍生物包括具有結構式(I)的嘧啶化合物、其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體、前藥，或者含有所述嘧啶化合物的組合物， 所述結構式(I)如下:
全文摘要
本發(fā)明公開了一種嘧啶衍生物在制備預防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物中的用途。該嘧啶衍生物包括具有結構式(I)的嘧啶化合物、其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體、前藥，或者含有嘧啶化合物的組合物，結構式(I)如下在本發(fā)明中通過在嘧啶環(huán)的2，4，6-位，分別進行不同的C-N偶聯(lián)，引入不同的藥效團，形成新的具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物，這種嘧啶衍生物可制備成能夠預防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物。
文檔編號A61K31/506GK103202843SQ20121059785
公開日2013年7月17日 申請日期2012年12月31日 優(yōu)先權日2012年12月31日
發(fā)明者劉強, 龍梓潔, 魯桂, 王靜, 鄧延秋 申請人:劉強, 龍梓潔