菁染料化合物及其制備方法、用于光動力學療法的雙重功能劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域領域，具體涉及菁染料化合物及其制備方法、用于光動力學療法的雙重功能劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種菁染料化合物，該化合物與多種標示物相連，提高了染料與腫瘤細胞結合的準確度，能夠有效地降低本底值，并避免在肝臟中過多的殘留。并且，本發(fā)明提供的化合物使菁染料化合物在2’”位置上與光敏劑進行共軛，使腫瘤對該軛合物的吸收效果大大提高，從而提高了該軛合物作為光動力學療法中雙重功能劑使用時對腫瘤細胞的殺傷能力。
【專利說明】菁染料化合物及其制備方法、用于光動力學療法的雙重功能劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別涉及菁染料化合物及其制備方法、用于光動力學療法的雙重功能劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，每年世界有1000萬人患上惡性腫瘤，而死于惡性腫瘤的人數(shù)約600萬，占全球死亡人數(shù)的12%。我國每年新增惡性腫瘤患者180萬，死亡人數(shù)為140萬，平均每3分鐘就有1.3人死于惡性腫瘤，而且惡性腫瘤的發(fā)病率呈急劇上升的趨勢。
[0003]成像技術是腫瘤研究和臨床治療不可或缺的工具之一，目前已有多種非熒光體內成像技術如:計算機斷層掃描技術(CT)、核磁共振技術(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描技術(PET)等。這些方法的最大問題在于特異性和敏感性不足；可見光成像技術的腫瘤檢測分辨率較高，其信號能提供生物學組織的分子信息并顯示重要生理參數(shù)的變化，其中，熒光成像技術利用成像劑對腫瘤細胞進行標記，從而對腫瘤細胞成像，達到更好的分辨效果。菁染料化合物可作為腫瘤成像劑使用，其成像采用的的儀器無須入侵生物體內，且用普通的LED屏即可實現(xiàn)對腫瘤的成像。
[0004]但是大多數(shù)菁染料并不具備對特定器官及組織的選擇性，而必須與生物活性載體，如蛋白質、多肽、脂類、糖類等標示物相連接才可能使染料與靶標結合進入特定區(qū)域。因此，目前可作為成像劑的菁染料普遍存在靶向性不足的缺點，易在肝臟中殘留，且通常在體內具有較高的本底值。
[0005]另外，由于菁染料具有產生活性氧的能力，在治療腫瘤的光動力學療法(PDT)中亦可作為光敏劑。PDT是一種聯(lián)合利用光敏劑通過光動力學反應選擇性地治療腫瘤等疾病的新型療法。PDT治療方法無系統(tǒng)、器官或組織毒性，且是非侵入性的，可作為主要或輔助手段重復使用。但是，不同結構的菁染料性質不同，在PDT療法中的作用亦不相同，目前，經常采用的份菁類菁染料為0X0或MC540，但前者的穩(wěn)定性不強，更傾向于做為光敏劑使用，而后者的光敏作用較弱，更適合用于腫瘤細胞的檢測。
[0006]因此，能夠兼具光敏劑和成像劑的雙重功能劑的開發(fā)成為了研究的熱點，菁染料與光敏劑軛合而形成的軛合物具有良好的光敏性和成像效果，非常適合作為光動力學療法中雙重功能劑的使用。這類化合物包括菁染料Cy5與抗體結合制成的生物芯片或菁染料-肽的軛合物等，但是這類化合物是以抗體作為標示物，而這會使免疫原及等離子體半衰期受到影響，更重要的是， 由于標示物與靶標分子的結合具有特異性，使得這類軛合物的使用具有很大的局限性。
[0007]綜上，具有良好靶向性和低本底值的腫瘤成像劑和在光動力學療法中的雙重功能劑仍有待開發(fā)。
【發(fā)明內容】
[0008]有鑒于此，本發(fā)明提供一種菁染料化合物及其制備方法、用于光動力學療法的雙重功能劑及其制備方法。本發(fā)明提供的菁染料化合物作為成像劑成像效果良好，作為光動力學療法中雙重功能劑使用范圍更廣，治療和成像效果皆良好。
[0009]本發(fā)明提供了一種具有如式I所示結構的化合物
[0010]
【權利要求】
1.一種具有如式I所示結構的化合物
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如式II所示的結構
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其特征在于，具有如式III~式IX任意一項所示的結構
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如式XI所示的結構
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其特征在于，具有如式XII所示的結構
6.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其特征在于，具有如式XVI或式XVII所示的結構
7.一種合成具有如式I所示結構的化合物的中間體，其特征在于，具有如式XVIII~式XXII任意一項所示的結構
8.一種具有如式I所示結構的化合物在制備腫瘤成像劑中的應用和/或在制備用于腫瘤成像和腫瘤治療的雙重功能劑中的應用；
9.具有如式II所示結構的化合物在制備腫瘤成像劑中的應用:
10.具有如式IV~式X任意一項所示結構的化合物在制備腫瘤成像劑中的應用:
11.具有如式XI所示結構的化合物在制備用于腫瘤成像和腫瘤治療的雙重功能劑中的應用
12.具有如式XII所示結構的化合物在制備用于腫瘤成像和腫瘤治療的雙重功能劑中的應用
13.具有如式XVI或式XVII所示結構的化合物在制備用于腫瘤成像和腫瘤治療的雙重功能劑中的應用
14.具有如式XVIII~式XXII中任意一項所示結構的中間體在制備用于腫瘤成像和腫瘤治療的雙重功能劑中的應用和/或在制備腫瘤成像劑中的應用
15.—種具有如式XVII1、式XIX或式XX所示結構的中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:步驟1:取如式XXIII所示結構的化合物，在磷酰氯、DMF和苯胺存在的條件下，進行第一維爾斯邁爾-哈克-阿諾德反應，制得具有如式XXIV所示結構的化合物； 步驟2:取所述具有如XXIV所示結構的化合物，與具有式XXV所示結構的化合物進行第一取代反應，即得；
16.一種具有如式XXI所示結構的中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:步驟1:取4-羧基環(huán)己酮，在磷酰氯和DMF存在條件下進行第二維爾斯邁爾-哈克-阿諾德反應反應，制得具有如式XXVI所示結構的化合物； 步驟2:取所述具有如式XXVI所示結構的化合物與具有式XXV所示結構的化合物進行第二取代反應，即得；
17.根據(jù)權利要求16所述的制備方法，其特征在于，在步驟2之后還包括:取所述具有如式XXI所示結構的中間體，在BOP和DMF存在條件下與R’ -NH2進行第三取代反應，制得具有式XXII所示結構的中間體；其中，R’為馬來酰亞胺、馬來酰亞胺類似物、四吡咯環(huán)或被還原的四吡咯環(huán)； 所述四吡咯環(huán)包括但不限于:二氫卟吩、菌綠素、紅紫素酰亞胺和菌紅紫素酰亞胺；
18.—種具有如式II1、式IV、式V、式VIII或式IX所示結構的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟1:取如式XXIII所示結構的化合物，在磷酰氯、DMF和苯胺存在的條件下，進行第一維爾斯邁爾-哈克-阿諾德反應，制得具有如式XXIV所示結構的化合物； 步驟2:取所述具有如式XXIV所示結構的化合物，與具有式XXV所示結構的化合物進行第一取代反應，生成具有式XVII1、式XIX或式XX所示結構的中間體； 步驟3:取所述具有式XVII1、式XIX或式XX所示結構的中間體，分別與具有式XXVII結構的化合物進行第四取代反應，即得；
19.一種具有如式X所示結構的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟1:取如式XXIII所示結構的化合物，在磷酰氯、DMF和苯胺存在的條件下，進行第三維爾斯邁爾-哈克-阿諾德反應，制得具有如式XXIV所示結構的化合物； 步驟2:取所述具有如式XXIV所示結構的化合物，與具有式XXV所示結構的化合物進行第五取代反應，生成具有式XIX所示結構的中間體； 步驟3:取所述具有式XIX所示結構的中間體與4-氨基苯硼酸，在Pd (PPh3) 4催化下進行第六取代反應，即得；
20.一種具有如式V1、式VII或式XVII所示結構的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟1:取4-羧基環(huán)己酮，在磷酰氯和DMF存在條件下進行第二維爾斯邁爾-哈克-阿諾德反應反應，制得具有如式XXVI所示結構的化合物； 步驟2:取所述具有如式XXVI所示結構的化合物與具有式XXV所示結構的化合物進行第二取代反應，制得具有式XXI所示結構的中間體； 步驟3:取所述具有如式XXI所示結構的中間體，在BOP和DMF存在條件下與具有XXVIII所示結構的化合物、DOTA-NH2或DTPA-NH2進行第三取代反應，制得具有式XXIX、式XXX或式XXXI所示結構的中間體；步驟4:取所述具有式XXIX、式XXX或式XXXI所示結構的中間體與4-氨基苯硫酚進行第七取代反應，即得；
【文檔編號】A61K31/409GK103911017SQ201210598014
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年12月28日 優(yōu)先權日:2012年12月28日
【發(fā)明者】拉溫德拉·K·潘迪, 那巖·帕特爾, 馬尼蔓南·伊斯拉杰, 白驊 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司