專利名稱：新型氨氯地平和貝那普利膠囊的制作方法
技術領域：
本實用 新型涉及一種口服硬膠囊，特別涉及一種膠囊內充填有貝那普利片和氨氯地平片的片劑膠囊。
背景技術：
貝那普利氨氯地平片英文名稱Benazepriland Amlodipine Tablets (Lotrel),是由諾華制藥研發(fā)的氨氯地平單藥治療或貝那普利單藥治療時，未能充分控制血壓的患者可以改用本品進行聯(lián)合治療。貝那普利7個雜質分別為貝那普利雜質A((3R)-3-[[(lR)-l_(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepine-l_acetic acid, monohydrochloride ;貝那普利雜質 B (Mixture of (IR, 3S) and (IS, 3R) (3- (1-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)amino-2, 3, 4, 5-tetra hydro-2-oxo-lH-l-benzazepine)-1-acetic acid, monohydrochloride);貝那普利雜質 C ((3S) _3_[ [ (IS)-l_carboxy-3-phenylpropyl]amino-2, 3,4,5-tetr ahydro-2-oxo-lH-l-benzazepine]-1-acetic acid ；貝那普利雜質 D3_ (l-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl- (IS) -propyl) amino-2, 3,4, 5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-(3S)-benzazepine-l-acetic acid monohydrochloride)貝那普利雜質 E3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-(3S)-benzazepine-l-acetic acid,monohydrochloride)；貝那普利雜質 F (3-Amino_2, 3,4, 5-tetrahydro-2-oxo-lH-l- (3S)-benzazepine-l-acetic acid, tert-butyl ester);貝那普利雜質G((3-(l_Ethoxycarbony1-3-phenyl- (IS) -propyl) amino-2, 3,4, 5-tetrahydro-2-oxo-lH-l- (3S) -benzazepine)-1-acetic acid, ethyl ester)。氨氯地平7個雜質分別為雜質A: 3_乙基_5_甲基-(4RS) ~4~ (2~氯苯基)-2-[[2-(I，3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙氧甲基]-I，4-二氫-6-甲基_3，5-吡啶二羧酸酯；雜質B :3_乙基-5-甲基-(4RS) -4- (2-氯苯基)-6-甲基-2- [ [2-(甲胺羰酰)苯甲?；鵠氨基]乙氧甲基]_1，4-二氫-3, 5-卩比唳二羧酸酯；雜質H :2-[[2-[[(4RS)-4_(2-氯苯基)-3-(乙氧氨基甲?；?-5-(甲氧氨基甲酰基)6-甲基-I，4-二氫吡啶-2-基]氨基甲酰]苯甲酸；雜質D :3_乙基-5-甲基-2-[2-氨乙氧甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-3，5-批啶二羧酸酯；雜質E :二乙基-(4RS)-2-[(2-氨乙氧基]甲基-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4- 二氫_3，5-吡啶二羧酸酯；雜質F :二甲基-(4RS) -2- [ (2-氨乙氧基]甲基-4- (2-氯苯基)-6-甲基-1，4- 二氫-3，5-吡啶二羧酸酯；雜質G :二甲基-4- (2-氯苯基)-2，6- 二甲基_1，4- 二氫-3, 5-卩比唳二羧酸酯。貝那普利和氨氯地平光照條件下和高溫條件下，貝那普利和氨氯地平活性成分之間，以及上述雜質之間，會產(chǎn)生新的雜質，造成貝那普利和氨氯地平復方制劑穩(wěn)定性差，有效期較短，安全性風險大增。當然，活性成分如果互相接觸，還存在以下的缺點1、由于多成分混合均勻度程度影響，各成分難于準確定量；2、產(chǎn)品檢測時，由于相互干擾不易測定各成分含量，影響定性定量分析結果；3、長期保存時，由于各成分間可能發(fā)生化學配伍變化，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，降低效果或增加副作用，產(chǎn)品穩(wěn)定性不夠理想
實用新型內容
本實用新型提供一種裝有貝那普利片和氨氯地平片的片劑膠囊，膠囊內的各種活性成分之間互不接觸，從而得到穩(wěn)定性更好、加工方便的片劑膠囊。本實用新型的片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，其中膠囊內至少充填一個活性成分為貝那普利的片劑，和至少充填一個活性成分為氨氯地平的片劑。較好的本實用新型的片劑膠囊的形式是將片劑進行包衣，包衣液的選擇為藥劑學上可以接受的任何選擇。本實用新型的片劑也可以為了適應不同的藥劑需求，將片劑制成形狀不同的異形片。為了適合機械化生產(chǎn)的和便于被識別，膠囊內的各種片劑形狀相同但是顏色不同。特別是為了適應已經(jīng)上市應用的膠囊填充機，所述的各種片劑的形狀被制成圓柱型的。比如韓國INNOTECH SYSTEMS LTD.公司的自動膠囊填充機(KF-S50)。本實用新型的片劑膠囊，其中膠囊為0號或I號膠囊，并且膠囊的上囊體和下囊體均為無色或半透明的。同時也為了適應不同含量活性成分的片子，也可以選擇其他型號的月父囊。上述技術方案的運用，本實用新型與現(xiàn)有技術相比具有如下優(yōu)點I.由于膠囊內的活性成分是彼此不相接觸的，因此各成分間不會發(fā)生化學伍變和產(chǎn)生副產(chǎn)物，使產(chǎn)品的穩(wěn)定性提高，尤其是減少了貝那普利和氨氯地平接觸后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，使得本實用新型的產(chǎn)品的有關物質，仍然控制在由貝那普利(7個)和氨氯地平(7個)單獨帶來的數(shù)量之內；2.由于采用了圓柱型片子和不同顏色的設計，以及透明囊殼的應用，使得本實用新型的產(chǎn)品非常適合工業(yè)化生產(chǎn)，增強了患者的依從性；3.由于本實用新型采用的是活性成分分別制片，在藥品的檢驗和質量控制上更加容易。

附圖I為本實用新型的實施例I的組合膠囊的立體圖。其中，I、下膠囊體；2、上膠囊體；3、貝那普利片；4、氨氯地平片。附圖2為實施例I的組合膠囊的分解立體圖。I、下膠囊體；2、上膠囊體；3、貝那普利片；4、氨氯地平片。附圖3為實施例I的組合膠囊的A-A剖視圖。其中，I、下膠囊體；2、上膠囊體；3、貝那普利片；4、氨氯地平片。
具體實施方式
[0021]
以下結合附圖及實施例對本實用新型作進一步描述實施例I :參見附圖1-3所示，一種囊內充填一個氨氯地平片；一個貝那普利片的片劑膠囊。膠囊規(guī)格為0號。膠囊殼體由下膠囊體I與上膠囊體2套裝構成，裝有上述2個不同顏色包衣的圓柱片，分別為貝那普利片(含貝那普利40mg)、氨氯地平片(含氨氯地平 5mg)。氨氯地平片為黃色胃溶型薄膜衣、貝那普利片為紅的薄膜衣。膠囊裝在透明的PP瓶包裝中。實施例2 :與實施例I所不同的是藥物劑量，其中氨氯地平/貝那普利分別為10/40mg 或 2. 5mg/10mg 或 5mg/10mg 或 5mg/20mg、10mg/20mgo 下面結合試驗例進行說明試驗例I將實施例1、2所制得的片劑膠囊分別進行高溫試驗(60°C )、高濕試驗(RH75% )、光照試驗(3000LX)進行10天試驗。表I高溫試驗(60°C )
實施例I
0天含量貝那普利99. 32
氣氣地平99. 23
0天有關物質貝那普利(少于3個)符合規(guī)定
氨氯地平(少于7個)符合規(guī)定 5天含量貝那普利9^44
氣氣地平99. 29
5天有關物質貝那普利(少于3個)符合規(guī)定
氨氯地平(少于7個)符合規(guī)定 10天含量貝那普利99.86
氣氣地平99. 17
10天有關物質貝那普利(少于3個)符合規(guī)定
氨氯地平(少于7個)符合規(guī)定注表中含量均為標示含量，有關物質以峰面積計算，有關物質的個數(shù)、種類、和百分峰面積均符合規(guī)定。表2高濕試驗(RH75% )實施例I
O天含量貝那普利99. 32
氣氣地平99. 23 O天有關物質貝那普利(少于3個)符合規(guī)定 氨氯地平(少于7個)符合規(guī)定
5天含量貝那普利99. 30
氣氣地平99. 03 5天有關物質貝那普利(少于3個)符合規(guī)定 氨氯地平(少于7個)符合規(guī)定 10天含量貝那普利99. 34
氣氣地平98. 73 10天有關物質貝那普利(少于3個)符合規(guī)定 氨氯地平(少于7個)符合規(guī)定注表中含量均為標示含量，有關物質以峰面積計算，有關物質的個數(shù)、種類、和百分峰面積均符合規(guī)定。表3光照試驗(3000LX)
實施例I
0天含量貝那普利99. 32
氣氣地平99. 23 0天有關物質貝那普利(少于3個)符合規(guī)定 氨氯地平(少于7個)符合規(guī)定
5天含量貝那普利99.27
氣氣地平99. 13 5天有關物質貝那普利(少于3個)符合規(guī)定
權利要求1.ー種新型氨氯地平和貝那普利膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，其特征在于，所述膠囊內至少充填ー個活性成分為貝那普利的片劑，和至少充填ー個活性成分為氨氯地平的片劑。
2.如權利要求I所述的膠囊，其特征在于，所述片劑是包衣的。
3.如權利要求2所述的膠囊，其特征在于，所述片劑的包衣為不同顔色的，所述片劑均為形狀相同的圓柱體。
4.如權利要求I所述的膠囊，其特征在于，所述膠囊為O號或I號膠囊，并且膠囊的上囊體和下囊體均為無色或半透明的。
專利摘要本實用新型涉及一種新型氨氯地平和貝那普利膠囊，本實用新型的膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內至少充填一個活性成分為貝那普利的片劑，和至少充填一個活性成分為氨氯地平的片劑。由于膠囊內的活性成分是彼此不相接觸的，因此各成分間不會發(fā)生化學伍變和產(chǎn)生副產(chǎn)物，使產(chǎn)品的穩(wěn)定性提高，尤其是減少了貝那普利和氨氯地平接觸后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，使得本實用新型的產(chǎn)品的有關物質，仍然控制在由貝那普利(7個)和氨氯地平(7個)單獨帶來的數(shù)量之內。
文檔編號A61K9/48GK202568933SQ201220123450
公開日2012年12月5日 申請日期2012年3月29日 優(yōu)先權日2012年3月29日
發(fā)明者吳光彥 申請人:黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司