專利名稱：醫(yī)用球囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實(shí)用新型涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。更具體而言，本實(shí)用新型提供一種醫(yī)用球囊。
背景技術(shù)：
血管內(nèi)成形術(shù)已被廣泛應(yīng)用于治療心血管以及外周血管的管腔狹窄疾病，它是通過經(jīng)皮穿刺介入手術(shù)將一種球囊導(dǎo)管送入血管的狹窄部位，利用球囊的擴(kuò)張達(dá)到恢復(fù)狹窄血管官腔直徑，增加血流量的目的，但是球囊擴(kuò)張手術(shù)3-6個(gè)月后的血管再狹窄率仍高達(dá)30%-50%。為彌補(bǔ)單純球囊擴(kuò)張手術(shù)的不足，各種血管支架相繼問世，尤其是藥物涂層血管支架的使用顯著降低了血管再狹窄率。但是隨著臨床應(yīng)用的推廣，藥物涂層支架所引發(fā)的支架內(nèi)血栓形成和晚期血管內(nèi)再狹窄等問題也越來越困擾著患者和臨床醫(yī)生。近年來，使用表面含有藥物涂層的球囊進(jìn)行血管成形術(shù)引起了研究者的關(guān)注，藥物球囊在接觸血管壁后短時(shí)間內(nèi)能釋放藥物并讓血管吸收，從而防止血管再狹窄和避免血栓形成。該技術(shù)通常是采用藥物浸潤或者噴涂的方式使得球囊表面包覆一層藥物，如各種抗腫瘤藥物、抗炎癥藥物、抗血栓藥物、細(xì)胞遷移抑制劑以及它們的混合物等。但是目前常用的球囊主體表面光滑，與涂層藥物之間的粘附力小、藥物承載率低且在遞送過程中藥物易脫落，從而無法在將球囊擴(kuò)張之后釋放足量的藥物至血管壁，從而限制了藥物洗脫球囊的療效。美敦力公司公布了其開發(fā)的藥物洗脫球囊(IN.PACT drug-eluting balloon)的研究進(jìn)展(參見 http://www.ptca.0rg/news/2010/0928_MEDTR0NIC.html)。該藥物洗脫球囊具有一種親水性涂層FreePac，其釋放和分離紫杉醇分子，從而促進(jìn)紫杉醇分子被血管壁吸收以緩解動(dòng)脈壁隨時(shí)間推移發(fā)生的再狹窄問題。雖然美敦力公司提到了親水性涂層，但并沒有提及球囊表面對(duì)于藥物的承載率和粘附力的問題。本領(lǐng)域技術(shù)人員即便意識(shí)到了球囊主體的外表面對(duì)于藥物的承載率和粘附力的問題，卻主要采取對(duì)球囊主體的外表面進(jìn)行機(jī)械加工的方式來增加外表面對(duì)藥物的承載率和粘附力。例如，在公開號(hào)為CN101785900A、標(biāo)題為“藥物球囊導(dǎo)管及其制備方法”的中國發(fā)明申請(qǐng)中公開了采用紫外激光磨削加工醫(yī)用球囊主體的外表面，使球囊主體的外表面具有凹凸的非平面結(jié)構(gòu)，可增加表面藥物的承載率和粘附力。鑒于需要在球囊主體的外表面上加工出尺寸精細(xì)微小的非平面結(jié)構(gòu)，這些機(jī)械加工方法通常需要昂貴的精密加工設(shè)備諸如紫外激光設(shè)備等，并且對(duì)于加工人員的熟練度和專業(yè)水平也有較高要求。還有技術(shù)人員通過在球囊主體的表面上形成褶皺、隆起和溝壑等宏觀凹凸圖案來提高對(duì)于藥物的承載率(參見公開號(hào)為CN201524344U且標(biāo)題為“新型攜帶藥物微囊的球囊導(dǎo)管”的中國實(shí)用新型申請(qǐng)，以及公開號(hào)為CN101987222A且標(biāo)題為“一種表面條狀球囊導(dǎo)管”的中國發(fā)明申請(qǐng))，但是此類宏觀凹凸圖案即便在涂敷時(shí)承載充足的藥物，依然容易在遞送期間和洗脫期間發(fā)生藥物的脫落。因此，需要提供一種醫(yī)用球囊，該醫(yī)用球囊的多孔結(jié)構(gòu)具有較大比表面積和粗糙度，能夠確保藥物牢固地粘附和負(fù)載在其主體的外層上，增加初始藥物負(fù)載量并減少球囊遞送過程中的藥物流失，進(jìn)而在到達(dá)病變部位后確保將充足藥物量釋放到血管壁以緩解再狹窄問題，并且，該醫(yī)用球囊制備方法簡單可靠、成本較低且有利于大批量生產(chǎn)。

實(shí)用新型內(nèi)容本實(shí)用新型提供了一種醫(yī)用球囊，所述醫(yī)用球囊由主體和在所述主體上的用于治療血管狹窄的藥物的涂層構(gòu)成，其特征在于:所述主體由非水溶性高分子材料制成的內(nèi)層和由非水溶性高分子材料制成的具有多孔結(jié)構(gòu)的外層組成，其孔隙大小為亞微米或微米級(jí)，所述藥物涂層涂布在所述外層的外表面及其多孔結(jié)構(gòu)的孔隙中，且所述多孔結(jié)構(gòu)為海綿狀。海綿狀的多孔結(jié)構(gòu)是通過對(duì)非水溶性高分子材料和水溶性高分子材料的共混物執(zhí)行微相分離法而形成的，這種海綿狀的結(jié)構(gòu)提高了對(duì)于藥物的粘附力和承載率。優(yōu)選地，所述多孔結(jié)構(gòu)中的孔隙大小為0.1-1Oum0優(yōu)選地，所述外層的剖面面積為主體的總剖面面積的10%-50%，更優(yōu)選所述外層的剖面面積為主體的總剖面面積的20%-40%。優(yōu)選地，所述多孔結(jié)構(gòu)中的孔隙率在30%至70%之間。優(yōu)選地，藥物涂布通過藥物溶液浸泡或噴涂藥物溶液來執(zhí)行。優(yōu)選地，涂層的所述藥物選自紫杉醇、依維莫司、他克莫斯、磷酸膽堿、CD34抗體及其衍生物等中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述非水溶性高分子材料選自聚氨酯彈性體、尼龍、商品名為Pebax的嵌段聚醚酰胺樹脂、聚烯烴中的一種或多種。優(yōu)選地，所述水溶性高分子材料選自聚氧化乙烯(ΡΕ0)、聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一種或多種。優(yōu)選地，所述共混物中水溶性高分子材料與非水溶性高分子材料的體積比例在30:70 至 70:30 之間。本實(shí)用新型提出一種包括由致密的內(nèi)層和含有亞微米或微米級(jí)多孔結(jié)構(gòu)的外層構(gòu)成的主體和藥物涂層的醫(yī)用球囊，通過球囊主體的外層的多孔結(jié)構(gòu)顯著提高涂層藥物的粘附力和藥物承載率，并且其制備簡單可靠、成本較低且有利于大批量生產(chǎn)。

為了更清楚地描述本實(shí)用新型的技術(shù)方案，下面將結(jié)合附圖作簡要介紹。顯而易見，這些附圖僅是本申請(qǐng)記載的一些具體實(shí)施方式
。本實(shí)用新型的具體實(shí)施方式
包括但不限于以下這些附圖。圖1示出根據(jù)本實(shí)用新型一個(gè)實(shí)施例的醫(yī)用球囊的主體的雙層結(jié)構(gòu)的縱向剖視圖；圖2示出制備根據(jù)本實(shí)用新型一個(gè)實(shí)施例的醫(yī)用球囊的方法中通過雙層共同擠出所制備的雙層的管狀型胚的截面圖；圖3示出制備根據(jù)本實(shí)用新型一個(gè)實(shí)施例的醫(yī)用球囊的方法中用于進(jìn)行雙層共同擠出的步驟中使用的共混物的分相結(jié)構(gòu)。
具體實(shí)施方式
為了進(jìn)一步理解本實(shí)用新型，下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本實(shí)用新型的優(yōu)選方案進(jìn)行描述。這些描述只是舉例說明本實(shí)用新型的特征和優(yōu)點(diǎn)，而非限制本實(shí)用新型的保護(hù)范圍。圖1示出了根據(jù)本實(shí)用新型一個(gè)實(shí)施例的醫(yī)用球囊的主體的雙層結(jié)構(gòu)的縱向剖視圖。如圖1所示，該醫(yī)用球囊的主體具有由非水溶性高分子材料制成的內(nèi)層I和由非水溶性高分子材料制成的具有多孔結(jié)構(gòu)的外層2?？梢圆扇「鞣N方式來形成所述多孔結(jié)構(gòu)，使之具有亞微米或微米級(jí)的孔隙大小。舉例來說，可以通過對(duì)非水溶性高分子材料與水溶性高分子材料的共混物進(jìn)行擠出成型然后溶去水溶性高分子材料來制成所述具有多孔結(jié)構(gòu)的外層。對(duì)于所述多孔結(jié)構(gòu)來說，由于用于其的兩種材料的相容性較差而在共混物中形成微觀分相結(jié)構(gòu)(如圖3所示)，其中富含水溶性高分子所在的分相區(qū)6的尺寸在亞微米和微米級(jí)之間，由此，溶去水溶性高分子材料所得到的多孔結(jié)構(gòu)具有亞微米或微米級(jí)的孔隙大小。通過在所述外層2的外表面及其多孔結(jié)構(gòu)的孔隙中涂布用于治療血管狹窄的藥物涂層，從而得到完整的醫(yī)用球囊。由非水溶性高分子材料制成的內(nèi)層I結(jié)構(gòu)致密，使得球囊可以被流體擴(kuò)張而不會(huì)出現(xiàn)泄漏，也不會(huì)被流體所侵蝕或損害。外層的具有亞微米或微米級(jí)的孔隙大小的多孔結(jié)構(gòu)，大大增加了球囊的比表面積，提高了表面涂層藥物的承載率，增加了球囊和藥物之間的粘附力。具有豐富微觀孔隙的多孔結(jié)構(gòu)為海綿狀。海綿狀的多孔結(jié)構(gòu)是通過對(duì)非水溶性高分子材料和水溶性高分子材料的共混物執(zhí)行微相分離法而形成的，這種海綿狀的結(jié)構(gòu)提高了對(duì)于藥物的粘附力和承載率，避免了如在宏觀凹凸結(jié)構(gòu)中容易發(fā)生的藥物脫落現(xiàn)象，也無需對(duì)待進(jìn)行攜載的藥物進(jìn)行諸如微囊化的特殊處理，只需要將該多孔結(jié)構(gòu)浸泡在藥物溶液中或者噴涂藥物溶液隨后干燥即可施加牢固的藥物涂層。優(yōu)選地，所述多孔結(jié)構(gòu)中的孔隙大小為0.1-1Oym0優(yōu)選地，所述多孔結(jié)構(gòu)中的孔隙率在30%至70%之間。優(yōu)選地，所述外層的剖面面積為主體的總剖面面積的10%-50%，更優(yōu)選所述外層的剖面面積為主體的總剖面面積的20%-40%，該外層剖面面積比例能夠以30%至70%之間的孔隙率確保粘附攜載通常情況下所需的藥物量，通常情況下將外層的剖面面積設(shè)置得超出藥物攜載需求是不利的，會(huì)增加對(duì)于所植入血管的異物效應(yīng)從而導(dǎo)致血管壁組織的增生。圖1中的球囊主體通過藥物溶液浸泡或噴涂等工藝施加藥物涂層后可用于治療心血管以及外周血管的管腔狹窄疾病，涂層藥物可選用但不限于紫杉醇、依維莫司、他克莫斯、磷酸膽堿、CD34抗體及其衍生物等中的一種或幾種。根據(jù)本實(shí)用新型的上述實(shí)施例的醫(yī)用球囊可以利用下述方法來制備，該方法包括將非水溶性的高分子材料和其與水溶性高分子材料的共混物進(jìn)行內(nèi)外層的雙層共擠出，以制備雙層的管狀型胚，如圖2所示，該管狀型胚具有非水溶性高分子材料構(gòu)成的內(nèi)層3 (在圖2中用白色示出)和該材料與水溶性高分子材料構(gòu)成的外層4(在圖2中用黑色示出)。優(yōu)選地，用于制造內(nèi)層的非水溶性高分子材料與用于制造外層的非水溶性高分子材料可為相同的高分子材料。更優(yōu)選地，在保證內(nèi)外層材料相容性的同時(shí)，可以是具有不同強(qiáng)度和致密度的不同材料，例如是重復(fù)單元分別相同而分子量或聚合比例不同的相同類型的高分子材料。其中用于制造內(nèi)層的非水溶性高分子材料的強(qiáng)度和致密度大于用于制造外層的非水溶性高分子材料，從而使得內(nèi)層具有足夠強(qiáng)度可以承受流體擴(kuò)張避免流體侵蝕，外層具備較低的強(qiáng)度和致密度，更便利對(duì)于藥物的粘附和提高藥物承載率。注意，在本文中，術(shù)語“相同的高分子材料”的含義為重復(fù)單元分別相同、聚合結(jié)構(gòu)相同且分子量在誤差容許范圍內(nèi)相同的高分子材料，在工業(yè)上通常相同的高分子材料具有完全相同的名稱，比如尼龍12和尼龍12是相同的高分子材料，Pebax6333和Pebax6333是相同的高分子材料,而Pebax6333和Pebax7233就不是相同的高分子材料。術(shù)語“相同類型的高分子材料”的含義為重復(fù)單元分別相同但是聚合結(jié)構(gòu)(例如嵌段共聚物中的嵌段比例)或分子量可以不同的高分子材料，例如Pebax6333和Pebax7233都是由尼龍12和聚醚部分組成的嵌段共聚物，重復(fù)單元分別相同但是兩者的嵌段比例不同，屬于相同類型的高分子材料，但不是相同的高分子材料。然后，可以根據(jù)臨床所需要的不同規(guī)格，對(duì)該管狀型胚進(jìn)行各種加工成型。例如，可以在球囊成型機(jī)中對(duì)管狀型胚進(jìn)行橫向拉伸和徑向擴(kuò)張，以及還可以施加熱成型工藝，來制備所需不同規(guī)格的醫(yī)用球囊。然后，例如可以通過用去離子水浸泡或在去離子水中進(jìn)行超聲振蕩，溶去外層中的水溶性高分子材料，就得到具有致密的內(nèi)層和粗糙且含有亞微米或微米級(jí)孔隙結(jié)構(gòu)外層的醫(yī)用球囊主體。最后，在該雙層主體的外層的外表面及其孔隙中涂布治療血管狹窄的上述各類藥物。用于內(nèi)層的非水溶性高分子材料可以是但不限于聚氨酯彈性體、尼龍、商品名為Pebax的嵌段聚醚酰胺樹脂、聚烯烴等中的一種或多種，采用的水溶性高分子材料可以是但不限于聚氧化乙烯(ΡΕ0)、聚醋酸乙烯酯(PVA)等材料中的一種或多種。優(yōu)選地，所制備的共混物中水溶性高分子材料與非水溶性球囊材料的體積比例在30:70至70:30之間，從而得到多孔結(jié)構(gòu)中30%至70%之間的空隙率。由于兩種材料的相容性較差而在共混物中形成微觀分相結(jié)構(gòu)(見圖3)，其中富含水溶性高分子所在的分相區(qū)的尺寸在亞微米和微米級(jí)之間，從而去除富含水溶性高分子的分相區(qū)后可在球囊外層留下孔隙大小為亞微米或微米級(jí)的多孔結(jié)構(gòu)。通過改變共混物中兩種材料的體積比可將多孔結(jié)構(gòu)中的孔隙大小調(diào)節(jié)在
0.1-10 μ m之間，此孔隙大小具有對(duì)涂層藥物的良好粘附和承載能力。下面說明用于制備所述醫(yī)用球囊的方法的示例。示例 I先將Pebax6333材料與PEO材料以30:70的體積比例通過雙螺桿擠出機(jī)在230°C下熔融共混制備Pebax/PEO共混材料。將純Pebax7233材料和Pebax/PEO共混材料通過共擠出工藝制備雙層管，制備管材的外徑為0.040英寸，內(nèi)徑為0.022英寸。管材的內(nèi)層為Pebax7233材料，外層為Pebax/PEO共混材料，其中外層具有15%的剖面面積。將上述管材以4.0的拉伸比例，在60°C條件下進(jìn)行拉伸。將拉伸后的管材插入球囊成型機(jī)的球囊模中，在90°C、490psi的成型壓力下形成外徑為3.0mm的球囊主體，并立即在105°C條件下熱固定30s后水冷。將制備好的球囊主體在去離子水中超聲振蕩2h溶去外層的水溶性高分子材料后，再干燥處理最終得到外層具有多孔結(jié)構(gòu)的醫(yī)用球囊主體。將紫杉醇的氯仿溶液用噴涂法涂覆在主體的表面以及多孔結(jié)構(gòu)的孔隙內(nèi)，每次噴涂密度為0.3μ g/mm2，噴涂15次，球囊上最終藥物承載密度為4.2 μ g/mm2，干燥球囊使氯仿溶劑揮發(fā)，折疊球囊并對(duì)最終產(chǎn)品包裝消毒處理。示例 2先將尼龍12材料與PVA材料以70:30的體積比例通過雙螺桿擠出機(jī)在250°C下熔融共混制備尼龍12/PVA共混材料。將尼龍12材料和尼龍12/PVA共混材料通過共擠出工藝制備雙層管，制備管材的外徑為0.028英寸，內(nèi)徑為0.015英寸。管材的內(nèi)層為尼龍12材料，外層為尼龍12/PVA共混材料，其中外層具有30%的剖面面積。將上述管材以3.5的拉伸比例，在60°C條件下進(jìn)行拉伸。將拉伸后的管材插入球囊成型機(jī)的球囊模中，在90°C、500psi的成型壓力下形成外徑為2.0mm的球囊主體,并立即在110°C條件下熱固定Imin后水冷。將制備好的球囊主體在去離水中超聲振蕩2h溶去外層的水溶性高分子材料后，再干燥處理最終得到外層具有多孔結(jié)構(gòu)的醫(yī)用球囊主體。將西羅莫司的丙酮溶液用噴涂法涂覆在主體的表面以及多孔結(jié)構(gòu)的孔隙內(nèi)，每次噴涂密度為I μ g/mm2,噴涂5次，球囊上最終藥物承載密度為4.6 μ g/mm2，干燥球囊使丙酮溶劑揮發(fā)，折疊球囊并對(duì)最終產(chǎn)品包裝消毒處理。通過將示例I和示例2所制得的醫(yī)用球囊在模擬離體血管環(huán)境中進(jìn)行測試后顯示:兩種醫(yī)用球囊不僅增加了初始藥物負(fù)載量，在遞送至血管靶位的過程中沒有發(fā)生藥物脫落的現(xiàn)象，減少球囊遞送過程中的藥物流失，進(jìn)而在到達(dá)病變部位后確保將充足藥物量釋放到血管壁。由此可見，根據(jù)本實(shí)用新型的醫(yī)用球囊相較傳統(tǒng)藥物洗脫球囊能夠顯著提高涂層藥物的粘附力和藥物承載率，例如示例I和示例2的藥物承載密度為4.2μ g/mm2 和 4.6 μ g/mm2,相較傳統(tǒng)藥物洗脫球囊(例如如 http://onlinelibrary, wiley.com/doi/10.1111/j.1540-8183.2011.00667.x/abst ract 由 Vaquerizo B 等人用于病人的紫杉醇藥物洗脫球囊)的藥物承載密度提高了大約30%，并且在保持該高藥物承載密度的情況下，有效防止了藥物在遞送球囊期間的脫落，增加初始藥物負(fù)載量并減少球囊遞送過程中的藥物流失，進(jìn)而在到達(dá)病變部位后確保將充足藥物量釋放到血管壁，對(duì)血管再狹窄具有有效的治療效果。此外，上述醫(yī)用球囊制備方法簡單易于操作，需要的設(shè)備和材料都較便宜，成本較低，適宜進(jìn)行大批量生產(chǎn)。以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本實(shí)用新型的核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本實(shí)用新型原理的前提下，還可以對(duì)本實(shí)用新型進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，但這些改進(jìn)和修飾也落入本實(shí)用新型權(quán)利要求請(qǐng)求保護(hù)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求1.一種醫(yī)用球囊，所述醫(yī)用球囊由主體和在所述主體上的用于治療血管狹窄的藥物的涂層構(gòu)成，其特征在于:所述主體由非水溶性高分子材料制成的內(nèi)層和由非水溶性高分子材料制成的具有多孔結(jié)構(gòu)的外層組成，其孔隙大小為亞微米或微米級(jí)，所述藥物涂層涂布在所述外層的外表面及其多孔結(jié)構(gòu)的孔隙中，且所述多孔結(jié)構(gòu)為海綿狀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用球囊，其特征在于，所述多孔結(jié)構(gòu)中的孔隙大小為0.1-10 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用球囊，其特征在于，所述多孔結(jié)構(gòu)中的孔隙率在30%至70%之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用球囊，其特征在于，所述外層的剖面面積為主體的總剖面面積的10%-50%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用球囊，其特征在于，所述外層的剖面面積為主體的總剖面面積的20%-40%。
專利摘要本實(shí)用新型涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，并提供一種醫(yī)用球囊。所述醫(yī)用球囊由主體和在所述主體上的用于治療血管狹窄的藥物的涂層構(gòu)成，其特征在于所述主體由非水溶性高分子材料制成的內(nèi)層和具有多孔結(jié)構(gòu)的外層組成，所述主體由非水溶性高分子材料制成的內(nèi)層和由非水溶性高分子材料制成的具有多孔結(jié)構(gòu)的外層組成，其孔隙大小為亞微米或微米級(jí)，所述藥物涂層涂布在所述外層的外表面及其多孔結(jié)構(gòu)的孔隙中。該醫(yī)用球囊能夠確保藥物牢固地粘附和負(fù)載在其主體的外層上，增加初始藥物負(fù)載量并減少球囊遞送過程中的藥物流失，進(jìn)而在到達(dá)病變部位后確保將充足藥物量釋放到血管壁，并且，該醫(yī)用球囊制備簡單可靠、成本較低且有利于大批量生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61M25/10GK203017550SQ20122058769
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月8日
發(fā)明者姜聞博, 李立夫, 陳樹國, 石秀鳳, 唐智榮, 羅七一 申請(qǐng)人:上海微創(chuàng)醫(yī)療器械(集團(tuán))有限公司