專利名稱：藥品封裝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品封裝，更詳細(xì)而言，涉及在袋狀的包裝體中封入含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的藥品封裝。
背景技術(shù)：
含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物易吸濕，吸濕則引起異味、結(jié)塊、顏色變化以及效價降低，并使顆粒狀組合物的品質(zhì)降低，因此包裝體需要為使內(nèi)部保持干燥狀態(tài)的構(gòu)成。因此，以往利用 含鋁箔等阻隔材料的包裝材料制作包裝體，并在該包裝體內(nèi)以其它個體的形式封入硅膠等干燥劑。另一方面，由于含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物具有在一定以下的濕度下保存(過分干燥)后該顆粒狀組合物的水分減少，并引起崩解、性能降低(純度、效價的降低)的性質(zhì)，因此含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的包裝體還要求具有保持適度的濕度的性能。專利文獻(xiàn)I中公開了由在熱塑性樹脂中配合特定的硫酸鎂而成的調(diào)濕性組合物形成的容器。然而，對與專利文獻(xiàn)I同樣的構(gòu)成進(jìn)行評價試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于使用硫酸鎂作為干燥劑，因此作為含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的包裝體，吸濕性能不充分，特別是純度降低，變得不足標(biāo)準(zhǔn)值。另外，專利文獻(xiàn)2中作為不耐濕的食品等的包裝袋，公開了一種濕度調(diào)節(jié)層疊袋，其具有用熱封性薄膜層夾持由聚烯烴和吸濕劑的共混物形成的吸濕層而成的三明治狀的內(nèi)面材層。然而,實施例中僅記載了，在LDPE中配合I重量％的粒徑為10 μ m或50 μ m的沸石的吸濕層，最內(nèi)層的熱封性薄膜層的厚度僅為ΙΟμπι。因此，未考慮在包裝含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物時所要求的用于保持適度的濕度的構(gòu)成?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本特開平5-39379號公報專利文獻(xiàn)2 日本特開平8-26348號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種藥品封裝，其能夠適度地控制包裝內(nèi)的濕度而防止含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的吸濕或過分干燥，適于含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的保存。用于解決問題的方案SP，本發(fā)明涉及(I) 一種藥品封裝，其為在袋狀的包裝體中封入含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物作為有效成分的藥品封裝，前述包裝體由包裝體薄膜形成，所述包裝體薄膜依次層疊有由熱塑性樹脂形成的I層以上的基材層、鋁箔、吸附層，前述吸附層配置在收容有顆粒狀組合物的一側(cè)，且從前述鋁箔側(cè)開始以外皮層、中間層、內(nèi)皮層的順序?qū)盈B而成，該中間層由LDPE樹脂形成，含有O. 2 O. 4mg/cm2的孔徑為Inm以上的沸石，前述內(nèi)皮層由LLDPE樹脂形成，層厚為20 30μπι;(2)根據(jù)(I)所述的藥品封裝，其中，青霉烯類抗生素為法羅培南或其藥學(xué)上所允許的鹽或水合物；(3)根據(jù)(I)所述的藥品封裝，其中，青霉烯類抗生素為法羅培南鈉水合物；(4)根據(jù)⑴、⑵或(3)所述的藥品封裝，其中，顆粒狀組合物為顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑或干糖漿。發(fā)明的效果 根據(jù)本發(fā)明，能夠使包裝體內(nèi)不達(dá)到過分干燥狀態(tài)而維持適度的濕度，因此能夠保護(hù)內(nèi)包的含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物而不降低其性能。
具體實施例方式本發(fā)明的藥品封裝為在袋狀的包裝體中封入含有青霉烯類抗生素作為有效成分的顆粒狀組合物的藥品封裝。這里，青霉烯類抗生素是指具有青霉素和頭孢菌素的混合骨架的抗生素，屬于β_內(nèi)酰胺系抗生素，例如可列舉出法羅培南或其藥學(xué)上所允許的鹽或水合物。作為現(xiàn)在市售的青霉烯類抗生素，已知(+)-(5R，6S)-6-〔(R)-I-羥乙基〕-7-氧代-3-〔(R)-2-四氫呋喃基〕-4-硫雜-I-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸鈉的2. 5水合物(法羅培南鈉水合物)。另外，顆粒狀組合物是指通過將有效成分和添加劑混和、造粒等制成粒狀的組合物，以顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、干糖漿等的形式銷售。本發(fā)明的藥品封裝所使用的包裝體由包裝體薄膜形成，所述包裝體薄膜依次層疊有由熱塑性樹脂形成的I層以上的基材層、鋁箔、吸附層?；膶佑衫鏟ET(聚對苯二甲酸乙二醇酯)等熱塑性樹脂形成，可以為單層，也可以為多層。對基材層的厚度沒有特別限定，從包裝體的強度、對包裝體表面的印刷適應(yīng)性、手撕性等觀點出發(fā)，優(yōu)選為6 25 μ m，更優(yōu)選為10 25 μ m。鋁箔可以為純鋁也可以為合金鋁，只要能夠作為氧氣、濕氣(水蒸氣)的阻隔層而起作用，則對其厚度沒有特別限定，優(yōu)選為6 12 μ m，更優(yōu)選為9 12 μ m。吸附層從鋁箔側(cè)開始以外皮層、中間層、內(nèi)皮層的順序?qū)盈B而成，用于吸附濕氣(水蒸氣)等。中間層由LDPE (低密度聚乙烯)樹脂形成,含有O. 2 O. 4mg/cm2的孔徑為Inm以上的沸石。這里，沸石的含量為每單位面積與中間層的厚度方向垂直的面上，中間層的厚度方向整體所含有的沸石的重量。作為沸石，例如可列舉出市售的分子篩等。分子篩是根據(jù)分子的大小不同而用于分離物質(zhì)的多孔質(zhì)的粒狀物質(zhì)，為具有均勻細(xì)孔的結(jié)構(gòu)，吸收進(jìn)入細(xì)孔空洞的小分子而發(fā)揮一種篩作用的代表性的合成沸石。沸石的吸附性與孔徑有關(guān)，孔徑不足Inm時，濕氣的吸附性非常強，包裝體內(nèi)成為過分干燥狀態(tài)?？讖娇梢岳肵射線衍射法、X射線小角散射法、基于氣體吸附法的結(jié)構(gòu)解析等來確認(rèn)。另外，沸石的含量不足O. 2mg/cm2時，濕氣的吸附性不充分，而超過0.4mg/cm2時，成為過分干燥狀態(tài)。對中間層的厚度沒有特別限定，從包裝體的強度、手撕性等觀點出發(fā)，優(yōu)選為20 40 μ m。內(nèi)皮層為了使包裝體內(nèi)的濕氣透過而容易被中間層的沸石吸附，由LLDPE(線性低密度聚乙烯)樹脂形成。內(nèi)皮層的層厚從濕氣的透過性、包裝體的強度、手撕性等觀點出發(fā)，為20 30 μ m。內(nèi)皮層的層厚不足20 μ m時，包裝體體內(nèi)的濕氣過分透過而成為過分干燥狀態(tài)，而超過30 μ m時,手撕性變差。外皮層由LLDPE等熱塑性樹脂形成，對厚度沒有特別限定，為了使吸附層難以發(fā)生翹曲、收縮等，優(yōu)選制成與內(nèi)皮層相同程度的厚度。吸附層可利用吹脹法、T型模具法等將外皮層用的樹脂、共混了中間層用的沸石的LDPE樹脂、內(nèi)皮層用的LLDPE樹脂共擠出成型而得到?；呐c鋁箔、鋁箔與吸附層的層疊可以通過干式層壓、使用了 PE(聚乙烯)的夾心層壓等進(jìn)行層疊。
本發(fā)明的包裝體為袋狀的包裝體，按照吸附層成為內(nèi)側(cè)(收容了顆粒狀組合物的一側(cè))的方式配置上述包裝體薄膜，通過熱封而得到。實施例<實施例I 3 >使用酯系粘接劑(主劑Takelac A525，固化劑Takenate A50三井化學(xué)(株)制)在厚度12 μ m的PET薄膜(基材，“ESTER FILME5100”東洋紡織(株)制)上干式層壓厚度9 μ m的鋁箔(“BESPA”住輕鋁箔(株)制)(粘接劑厚3 μ m)，獲得基材薄膜。另一方面，將作為中間層用樹脂的含有10wt%沸石(“Molecular Sieves13X，，UNI0N SHOffA K. K.制，孔徑lnm)的 LDPE( “Petrothene 202”東曹(株)制)、作為外皮層、內(nèi)皮層用樹脂的LLDPE( "Evolue SP2520，，prime polymer(株)制)共擠出，通過吹脹法得到由外皮層10 μ m、中間層20 μ m (實施例I)、30 μ m (實施例2)、40 μ m (實施例3)、內(nèi)皮層20 μ m形成的吸附層。中間層的沸石含量利用灰化試驗法(JIS_K7250A(IS03451A))進(jìn)行測定，結(jié)果實施例I為O. 2mg/cm2、實施例2為O. 3mg/cm2、實施例3為O. 4mg/cm2。接著，按照基材薄膜的鋁箔與吸附層的外皮層相對的方式使用酯系粘接劑將兩者干式層壓(粘接劑厚3 μ m)，獲得厚度77 μ m(實施例I)、87 μ m(實施例2)、97 μ m(實施例3)的包裝體薄膜。另外，包裝體薄膜的層結(jié)構(gòu)如下所示。基材(12 Um)/酷系粘接劑(3 μ m) /招猜(9 μ m) /酷系粘接劑(3 μ m) /吸附層(實施例I :50 μ m，實施例2 :60 μ m,實施例3 :70 μ m)。對于各個實施例，將所得到的包裝體薄膜切割成長方形(長60mmX寬45mm)，將2張切割后的包裝體薄膜按照吸附層側(cè)相對的方式重合。接著，以長邊的密封寬度為5mm、短邊的密封寬度為6_的方式將三邊熱封，獲得短邊側(cè)開口的包裝體。在該包裝體內(nèi)收容含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物即含有法羅培南鈉水合物的干糖漿，以密封寬度為6_的方式將開口部熱封并密封，然后在40°C、75%RH環(huán)境下保存6個月。根據(jù)日本藥局方《糖漿用法羅培南鈉》所記載的方法測定水分、效價、純度，按照以下的標(biāo)準(zhǔn)評價保存后的藥劑的狀態(tài)。將結(jié)果示于表2。[水分]通過電量滴定法求出80mg顆粒狀組合物的水分量。
若水分量為I. 5 2. 1%則評價為〇，否則評價為X。[效價]根據(jù)下述定量法，將包含與所標(biāo)示的效價的93.0 106.0%對應(yīng)的法羅培南(C12H15NO5S 285. 32)的情況評價為O，否則評價為X。〔定量法〕依照標(biāo)示量，稱取與法羅培南(C12H15NO5S)約25mg (效價)對應(yīng)的量，添加內(nèi)標(biāo)溶液IOmL后，添加水充分振蕩混合，加水使成50mL，進(jìn)行過濾。除去初濾液10mL，將續(xù)濾液作為試樣溶液。另行稱取與法羅培南鈉標(biāo)準(zhǔn)品約25mg(效價)對應(yīng)的量，添加內(nèi) 標(biāo)溶液IOmL后，加水溶解使成50mL，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。對于試樣溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液20μ L，在以下的條件下利用液相色譜法進(jìn)行試驗，求出法羅培南的峰面積相對于內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的峰面積的比Qt和Qs。法羅培南的量[mg(效價)]=WsXQT/QSWs 法羅培南鈉標(biāo)準(zhǔn)品的稱取量[mg (效價)]將內(nèi)標(biāo)溶液間羥基苯乙酮O. 5g溶解于乙腈20mL中，加水使成200mL。試驗條件檢測器紫外分光光度計(測定波長305nm)柱在內(nèi)徑4. 6mm、長度25cm的不銹鋼管中填充有5 μ m的液相色譜用十八烷基硅烷鍵合硅膠的柱。柱溫40°C流動相將磷酸二氫鉀4. Sg、磷酸二氫鈉十二水合物5. 4g及四正丁基溴化銨I. Og溶于水中，使成lOOOmL。在該溶液870mL中添加乙腈130mL。流量按照法羅培南的保留時間達(dá)到11分鐘的方式進(jìn)行調(diào)整。系統(tǒng)適應(yīng)性系統(tǒng)性能對于標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μ L，在上述條件下進(jìn)行操作時，以內(nèi)標(biāo)物質(zhì)、法羅培南的順序溶出，其分離度為I. 5以上。系統(tǒng)重現(xiàn)性對于標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μ L，在上述條件下重復(fù)6次試驗時，法羅培南的峰面積相對于內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的峰面積的比的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.0%以下。[純度]通過下述純度試驗，若作為特定類緣物質(zhì)的裂解體為I. 5%以下、類緣物質(zhì)總量為2. 0%以下則評價為〇，否則評價為X?！布兌仍囼灐骋勒諛?biāo)示量，稱取與“法羅培南鈉水合物”約25mg (效價)對應(yīng)的量，添加水約IOmL充分振蕩混合后，加水使成50mL，進(jìn)行過濾。除去初濾液10mL，將續(xù)濾液作為試樣溶液。量取該溶液2mL，加水使成200mL，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別取試樣溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μ L，在以下的條件下利用液相色譜法進(jìn)行試驗。利用自動積分法測定各溶液的各峰面積時，相對于試樣溶液法羅培南的相對保留時間為約O. 71的裂解體的峰面積不大于標(biāo)準(zhǔn)溶液法羅培南的峰面積的I. 5倍。另外，除試樣溶液法羅培南以外的峰總面積不大于標(biāo)準(zhǔn)溶液法羅培南的峰面積的2倍。其中，相對于法羅培南的相對保留時間為約O. 71的裂解體的峰面積為由自動積分法求得的面積乘以靈敏度系數(shù)O. 37而得到的值。試驗條件
檢測器紫外分光光度計(測定波長240nm)柱在內(nèi)徑4mm、長度25cm的不銹鋼管中填充有5 μ m的液相色譜用十八烷基硅烷鍵合硅膠的柱。柱溫40°C流動相A :稱取磷酸二氫鉀6. 12g、磷酸二氫鈉十二水合物I. 79g及四正丁基溴化銨1.61g，溶于水中，使成lOOOmL。流動相B :流動相A/乙腈混合液(1:1)流動相的輸送按照表I那樣改變流動相A和流動相B的混合比，控制濃度梯度。[表I]
注入后的時間流動相A流動相B(分鐘)(vol%)(vol%)
OM84—3016^70流量每分鐘I. 5mL面積測定范圍從溶劑的峰后至法羅培南的保留時間的2. 5倍的范圍系統(tǒng)適應(yīng)性檢出確認(rèn)量取標(biāo)準(zhǔn)溶液2mL，加水使成20mL。確認(rèn)由該溶液20 μ L所得的法羅培南的峰面積為標(biāo)準(zhǔn)溶液法羅培南的峰面積的7 13%。系統(tǒng)性能對于定量法的標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μ L，在上述條件下進(jìn)行操作時，以間羥基苯乙酮、法羅培南的順序溶出，其分離度為11以上。系統(tǒng)重現(xiàn)性對于標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μ L，在上述條件下重復(fù)6次試驗時，法羅培南的峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為3. 0%以下。<比較例I >除了使用不含有沸石的LDPE單層薄膜(厚度60 μ m)來代替吸附層以外，與實施例2同樣地獲得包裝體。將藥劑性能評價結(jié)果示于表2?！幢容^例2>除了使中間層用樹脂中的沸石含量為5wt%以外，與實施例2同樣地獲得包裝體。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結(jié)果示于表2。〈比較例3、4>除了使中間層的厚度如表2所示的那樣以外，與實施例2同樣地獲得包裝體。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結(jié)果示于表2?！磳嵤├?>在PET薄膜上錨固涂布(anchor coat)酯系粘接劑(主劑Takelac A525,固化劑Takenate A50三井化學(xué)(株)制)，并用LDPE (Suntec L1850K旭化成(株)制)將鋁箔夾心層壓(LDPE厚15 μ m)，除此以外，與實施例2同樣地獲得包裝體。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結(jié)果示于表2。<實施例5、6，比較例5 >除了使內(nèi)皮層的厚度為表2所示的那樣以外，與實施例2同樣地獲得包裝體(其中，實施例5中，與實施例4同樣地將PET薄膜和鋁箔夾心層壓)。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結(jié)果示于表2。< 比較例 6、7>作為中間層的沸石，比較例6 使用“Molecular Sieves3A”(UNI0N SHOffA K. K.制，孔徑0. 3nm)、比較例 7 使用“Molecular Sieves 4A，，(UNION SHOffA K. K.制，孔徑0.4nm)，除此以外，與實施例2同樣地獲得包裝體。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結(jié)果示于表2。[表2]
權(quán)利要求
1.一種藥品封裝，其為在袋狀的包裝體中封入含有青霉烯類抗生素作為有效成分的顆粒狀組合物的藥品封裝， 前述包裝體由包裝體薄膜形成，所述包裝體薄膜依次層疊有由熱塑性樹脂形成的I層以上的基材層、鋁箔、吸附層， 前述吸附層配置在收容有顆粒狀組合物的一側(cè)，且從前述鋁箔側(cè)開始以外皮層、中間層、內(nèi)皮層的順序?qū)盈B而成， 該中間層由低密度聚乙烯樹脂形成，含有O. 2 O. 4mg/cm2的孔徑為Inm以上的沸石， 前述內(nèi)皮層由線性低密度聚乙烯樹脂形成，層厚為20 30μπι。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥品封裝，其中，青霉烯類抗生素為法羅培南或其藥學(xué)上所允許的鹽或水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥品封裝，其中，青霉烯類抗生素為法羅培南鈉水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的藥品封裝，其中，顆粒狀組合物為顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑或干糖漿。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥品封裝，其能夠適度地控制包裝內(nèi)的濕度而防止過分干燥，適于含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的包裝。其為將含有青霉烯類抗生素作為有效成分的顆粒狀組合物封入袋狀的包裝體內(nèi)的藥品封裝，該包裝體由包裝體薄膜形成，所述包裝體薄膜依次層疊了由熱塑性樹脂形成的1層以上的基材層、鋁箔、吸附層，前述吸附層配置于收容有前述顆粒狀組合物的一側(cè)，且從前述鋁箔側(cè)開始以外皮層、中間層、內(nèi)皮層的順序?qū)盈B而成，該中間層由LDPE樹脂形成，含有0.2～0.4mg/cm2的孔徑為1nm以上的沸石，前述內(nèi)皮層由LLDPE樹脂形成，層厚為20～30μm。
文檔編號A61J1/05GK102970959SQ201280001086
公開日2013年3月13日 申請日期2012年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月1日
發(fā)明者小泉真一, 小川達(dá)也, 藤崎美登里, 山田潤, 小林正人, 梅原雅俊, 森安貴子 申請人:共同印刷株式會社, 丸寶株式會社