專利名稱：1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮作為parp抑制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明特別涉及1-(芳基甲基)喹唑啉-2，4 (1H，3H)-二酮，及其作為治療上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，和抗癌藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
多聚(ADP-核糖)聚 合酶(poly(ADP-ribose)polymerase, PARP)催化由 NAD+ 向目標(biāo)蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖)，是修復(fù)DNA過程的重要組成部分。這個過程對保持DNA及染色體的完整和穩(wěn)定至關(guān)重要，是保證哺乳類細(xì)胞存活的重要保障。細(xì)胞內(nèi)的絕大多數(shù)ADP-核糖聚合活力是由PARP-1催化而成，雖然PARP-2和其他亞型也有這種功能。敲除PARP-1 的小鼠不具備單鏈 DNA 損傷修復(fù)功能(Krishnakumar and Kraus, 2010, MolecularCell 39:8)。同時，具有DNA修復(fù)缺失功能的癌細(xì)胞，例如BRCAl (乳腺癌I)或BRCA2 (乳腺癌2)缺失型癌細(xì)胞，對導(dǎo)致DNA損傷的抗癌化療藥物，包括含鉬類化療藥物，DNA甲基化類抗癌化療藥物和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類等，或放射治療格外敏感。臨床二期試驗數(shù)據(jù)顯示PARP-1抑制劑奧拉帕尼(olaparib，AZD2281)用于治療晚期乳腺癌是有效的(AndrewTutt et al., 2009, J.Clin.0ncol 27:18s;Andrew Tutt et al., 2010 Lancet 376:235;RADent et al., 2010 J.Clin.0ncol.28:15s)。這一系列科學(xué)和臨床試驗結(jié)果顯示PARP-1抑制劑能用作抗癌藥物有效地治療多種癌癥。用PARP-1抑制劑來治療癌癥主要基于兩種機(jī)制。其一，由于快速增長，癌癥細(xì)胞DNA復(fù)制遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞。因此能導(dǎo)致DNA損傷的藥物會有選擇地造成癌細(xì)胞的死亡。但由于DNA修復(fù)酶如PARP-1的存在，這類藥物的藥性不能充分發(fā)揮。因此PARP-1抑制劑與常用的DNA損傷類化療抗癌藥物結(jié)合使用，由于其對DNA修復(fù)的抑制,極大地放大了 DNA損傷類抗癌藥物，比如替莫唑胺(temozolamide)的藥性，從而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。其二，對有DNA修復(fù)缺陷的癌細(xì)胞，比如BRCAl或BRCA2缺失的三重陰性乳腺癌等癌細(xì)胞，PARP-1抑制劑能獨(dú)立地作為抗癌藥物，直接殺死這些細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計大約10-15%的乳腺癌都有家族史遺傳的因素，其中由于BRCAl或BRCA2基因突變而引起的乳腺癌又占所有遺傳性乳腺癌的15-20%。因為PARP-1參與DNA修復(fù)，應(yīng)用PARP-1抑制劑抑制DNA的修復(fù)可用于有選擇地有效地治療有遺傳性DNA修復(fù)缺陷的癌癥，包括三重陰性乳腺癌。另外PARP-1抑制劑也可用于治療因細(xì)胞過度死亡引起的疾病，包括中風(fēng)和神經(jīng)退行性疾病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(Akinori Iwashita et al., 2004, J.Pharmacol.Exp.Thera.310:425)。PARP-1抑制劑的活性可用PARP-1酶直接測定。同時，因為PARP-1抑制劑能增加DNA損傷類化療抗癌藥物例如甲磺酸甲酯(MMS)對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，PARP-1抑制劑的活性也可用DNA損傷類抗癌藥，例如MMS，在PARP-1抑制劑的存在下，對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性實驗MTT法測定。此外，PARP-1抑制劑單獨(dú)使用可以殺死有DNA修復(fù)缺陷，如BRCAl或BRCA2基因缺失，三陰性乳腺癌的腫瘤細(xì)胞。因此，PARP-1抑制劑的抗癌活性，可以通過這些化合物對BRCA-2缺失的CAPAN-1人胰腺癌細(xì)胞生長的抑制效果來測定。已知許多抗癌藥物可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡機(jī)制包括一系列凋亡蛋白酶(caspases)的激活。凋亡蛋白酶是一組需要底物的P1位置為天門冬氨酸殘基才能有效水解的半胱氨酸蛋白酶家族。其中凋亡蛋白酶-3，-6和-7是關(guān)鍵的凋亡蛋白酶，它們能切割多種細(xì)胞中的蛋白質(zhì)底物，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞內(nèi)的凋亡蛋白酶活性可采用熒光標(biāo)記的底物來測量，用于檢測細(xì)胞凋亡。PARP-1抑制劑能增加DNA損傷類化療抗癌藥物例如麗S的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。因此PARP-1抑制劑的活性也可用DNA損傷類化療抗癌藥物與PARP-1抑制劑共用在癌細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)的凋亡蛋白酶活力實驗來測定。JP2007137818公開了制備8_羥基喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮衍生物作為PARP抑制劑。其中X=(CH2)n ；n=l-4 ;Y=H、NR1R2、1，2，3，4-四氫異喹啉基、八氫異喹啉基、1，3-二氧_1，3- 二氫-2H-異Π引哚基、3-氧-3，4- 二氫苯并[1，4]惡嗪基、卩比卩定基、節(jié)基、可被取代的可任意融合的5-員N雜環(huán)和可被取代的芳氧基等。
權(quán)利要求
1.I的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
2.利要求1的化合物，其中R5和R6是氫，Ar為間位有取代羰基的苯基、吡啶基或呋喃基。
3.利要求1的化合物，其中為式II的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
4.利要求1的化合物，其中為式III的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
5.利要求4的化合物，其中R1或R2是氫、氟、氯、溴或甲基；R4是氫、氟、甲基、甲氧基或羥基；R7，R8, R9或Rltl是氫或氟。
6.利要求4的化合物，其中R12是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基燒基、碳環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、燒基擬基、環(huán)燒基擬基、芳基擬基、雜芳基擬基或雜環(huán)基擬基。
7.利要求1的化 合物，其中所述化合物選自: 1-(3-甲氧基羰基芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-羧基芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)_ 二酮； 1-(3-(4-([I, 2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)哌嗪_1_羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1- (3- (4-乙基哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4- (4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4- (4-氯苯甲酰)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4- (4-溴苯甲酰)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-(4-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二 酮；1- (3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-乙基磺?；?哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-乙酰基哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-苯基哌啶-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-苯基哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3-甲氧基羰基芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-羰基-4-氟芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3- (4-環(huán)戊基羰基哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1- (3- (4-(哌啶-1- 基)哌啶-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3- (4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(吡啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-苯氧基哌啶-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3- (4-(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3- (4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；1-(6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氟-3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氟-3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (6-氯-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮 1-(6-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氯-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1- (6-氯-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (2-氯-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(2-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (2-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (2-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(5-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氯-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-((2-(4-(環(huán)戊基羰基)哌 嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-((2-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-((2-(4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-((2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-((2- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-(環(huán)己基甲基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-(4-(環(huán)戊基甲基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-(4-(環(huán)己基磺?；?哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 7-氟-1- (3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 7-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 7-甲基-1-(3-(4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 7-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 6-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 6-甲基-1-(3-(4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二 酮；6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 6-溴-1-(3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 6-溴-1- (3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-溴-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-硝基-1- (3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-硝基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-硝基-1-(3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氯-1- (3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氯-1-(3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氯-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二 酮； 5-氯-1- (4-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 5-氯-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮； 5-氯-1- (6-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氯-1-(6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1-(3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1- (3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1-(3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 6-氯-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1- (3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1- (4-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二 酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 6-氯-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 6-氯-1- (4-氟-3- (4-(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1- (6-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮； 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻 吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮； 5-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1- (3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1-(3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1- (4-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1-(4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 8-氟-1-(3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 6-氟-1-(3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1-(3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 6-氟-1- (3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；6-氟-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮；6-氟-1- (4-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；6-氟-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；6-氟-1- (6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮； 6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；5-氟-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；5-氟-1- (6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環(huán)己基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮；5-氟-1- (6-氟-3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；5-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；5-甲基-1-(3-(4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；7-氯-1-(3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；7-氯-1- (3- (4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；5-氟-1-(4-氟-3- (4-(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；6-氯-1-(4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；5-氟-1- (3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；5-氟-1- (4-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二 酮；6-氯-1- (6-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氯-1-(4-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1-(4-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氯-1- (6-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1-(6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氯-1- (5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1-(5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (3- (4-環(huán)戊基哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1-(4-氟-3- (4-(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1- (3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1- (4-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1- (4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1-(6-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1-(6-氟-3- (4-(環(huán)丁基羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； 6-氟-1- (5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 6-氟-1- (6-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；6-氟-1- (4-氟-3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二 酮； 5-氟-1- (4-氟-3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-(環(huán)己基氨基甲?；?哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮鹽酸鹽； 5-氟-1-(4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮鹽酸鹽； 1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮鹽酸鹽； 1-(3-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶 _6_ 羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮； 6-氟-1-((2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1-(4-氟-3-(4-甲氧基芐基氨基甲?；?芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1- (4-氟-3- (3-氯芐基氨基甲?；?芐基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1-(4-氟-3-(芐基氨基 甲酰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 6-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1-(4-氟-3-(5-溴嘧啶-2-氨基甲酰氨基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 7-三氟甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； .6，7-亞乙基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1-(6-甲氧基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 7-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1-(4-硝基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮； 5-氟-1-(4-氟-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-氟-1- (4-氟-3- (4-苯基哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1- (4-氟-3- (4-苯基哌啶-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1-(4-溴-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二 酮；· 6，7-亞甲基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； · 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環(huán)己基甲基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮； ·8-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； ·6-氨基-1-(3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； · 8-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； ·8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； ·8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； ·8-羥基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)芐基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 或其可藥用鹽或前藥。
8.種治療或預(yù)防患病哺乳動物的病癥的方法，所述哺乳動物所患病癥為對抑制PARP活性有效果的病癥，所述方法包括給需要這種治療的病人施用有效量的權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物。
9.利要求8的方法，其中所述疾病是癌癥。
10.利要求9的方法，其中所述癌癥是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、原發(fā)性巨球蛋白血癥、膀耽癌、慢性粒細(xì)胞白血病、原發(fā)性腦癌、惡性黑素瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌性癌癥、惡性黑素瘤、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫、頭或頸癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血癥、子宮頸增生癥、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、腎上腺皮質(zhì)癌、皮膚癌或前列腺癌。
11.利要求10的方法，其中所述方法還包括給予至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
12.利要求10的方法，其中所述化合物與至少一種選自下組的化合物一同給予:白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、苯達(dá)莫司汀、順鉬、絲裂霉素C、博萊霉素、卡鉬、喜樹堿、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羥基玫瑰樹堿、銘托泊普、5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2'-去氧尿苷、氟達(dá)拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、硫鳥嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲、硫代鳥嘌呤、秋水仙堿、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽、多西他賽、單抗(campath)、帕尼單抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀、美羅華、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼、帕唑帕尼、特癌適、依維莫司、伏立諾他、羅咪酯肽、他莫昔芬、來曲唑、氟維司群、米托胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來那度胺。
13.利要求10的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物實施放射治療。
14.種藥用組合物，包括權(quán)利要求1 7中任一項所述的化合物與可藥用載體。
15.利要求14的藥用組 合物，其中所述組合物還含有至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
16.利要求14的藥用組合物，其中，所述組合物還含有至少一種選自下組的抗癌藥物:白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、苯達(dá)莫司汀、順鉬、絲裂霉素C、博萊霉素、卡鉬、喜樹堿、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羥基玫瑰樹堿、銘托泊普、5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2’-去氧尿苷、氟達(dá)拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、硫鳥嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲、硫代鳥嘌呤、秋水仙堿、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽、多西他賽、單抗(campath)、帕尼單抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀、美羅華、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼、帕唑帕尼、特癌適、依維莫司、伏立諾他、羅咪酯肽、他莫昔芬、來曲唑、氟維司群、米托胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來那度胺。
17.利要求1 7中任一項所述的化合物在制備治療或預(yù)防患病哺乳動物的病癥中的用途，其中， 所述哺乳動物所患病癥為對抑制PARP活性有效果的病癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了新穎的1-(芳基甲基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮由式I所示:其中Ar，R1-R6為本文所定義。式I的化合物是PARP抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療由PARP活性異常而導(dǎo)致的疾病。
文檔編號A61P35/00GK103097361SQ201280001822
公開日2013年5月8日 申請日期2012年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月1日
發(fā)明者蔡遂雄, 田野, 董海軍, 許慶兵, 吳利珍, 劉麗軍, 江洋珍, 鮑慶立, 王國相, 殷峰, 顧誠云, 胡秀華, 王曉珠, 康思順, 陳圣志 申請人:南京英派藥業(yè)有限公司