專利名稱：Cddo乙基酯的多晶型物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及二職系 化合物，乙基2_氰基_3，12-二氧代齊墩果燒-1,9(11)雙烯-28-酯(CDD0乙基酯)的多晶型形態(tài)，及利用它們的至少一種多晶型形態(tài)治療各種疾病狀態(tài)，一般是與炎癥有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
三萜系化合物是通過植物 里角鯊烯的環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行生物合成。雖然三萜系化合物是候選的藥物化合物，但是這些天然生成的分子表現(xiàn)出相對較弱的生物活性。因此，化學(xué)家們已嘗試合成效力提高的類似化合物(Honda等人，1997和1998)。據(jù)報(bào)道，一些合成的類似化合物抑制了由IFN-Y或LPS刺激的巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧酶-2 (C0X-2)的重新形成(Suh等人，1998 ；Honda等人，2002)。其中，2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1,9 (11)雙烯-28-酯(CDDO)顯示出抗炎性和抗增殖的活性(Honda等人，1998和2000)。如所述的，三萜系化合物作為iNOS活性的抑制物，特別是對NO的產(chǎn)生的抑制作用的研究，顯示了 CDDO和CDDO甲基酯的高效力(IC5(l〈lnM水平)。參見Honda等人(2000)。無論怎樣，相信它們的治療潛能還沒有完全被利用，迄今為止⑶DO乙基酯則更少。為了認(rèn)識(shí)如式I所示的CDDO乙基酯的治療潛能，本發(fā)明人研究了該化合物的多晶型形態(tài)。因此，發(fā)明人揭示了 CDDO乙基酯的三種晶型形態(tài)，這三種晶型形態(tài)具有一些有利的性質(zhì)(例如，較好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能和較高的系統(tǒng)暴露)，這使它們成為理想的候選新藥。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供式I所示的化合物的多晶型物，和/或它的水合物或溶劑化物。
權(quán)利要求
1.一種式I所示的化合物的多晶型物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是玻璃態(tài)固體形態(tài)，它的Tg是大約52° C±10° C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶體形態(tài)I，它的X-射線粉末衍射圖在衍射角2 Θ為大約10.3°，14.1°和14.6°處具有特征峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶體形態(tài)I，它的X-射線粉末衍射圖具有特征峰，表示晶面間距為8.6A，6.3A和6.1A。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶體形態(tài)I，它的X-射線粉末衍射圖在衍射角2 Θ為大約10.3°，14.1° ,14.6° ,15.8° ,16.6°和19.6°處具有特征峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶體形態(tài)I，它的X-射線粉末衍射圖具有特征峰，表示晶面間距為8.6A，6.3A，6.1Α 5.6A,5.3A和4.5 A。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶體形態(tài)I，它的X-射線粉末衍射圖在衍射角2 Θ為大約10.3°，14.1° ,14.6° ,15.7°，和16.6°處具有特征峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的X-射線粉末衍射圖中，在衍射角2 Θ為 大約9.3°和19.6°處具有額外的特征峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-8之一所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的熔點(diǎn)是174-177。 Co
10.根據(jù)權(quán)利要求2-8之一所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的純度>85%。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的純度>95%。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的純度>99%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶體形態(tài)II，它的X-射線粉末衍射圖在衍射角2 Θ為大約10.4° ,12.1°和13.4°處具有特征峰。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的多晶型物，其特征在于，所述晶體形態(tài)II的X-射線粉末衍射圖在衍射角2 Θ為大約15.4°，17.8。和18.8。處具有額外的特征峰。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的多晶型物，其特征在于，所述晶體形態(tài)II的X-射線粉末衍射圖具有特征峰，表示晶面間距為8.5A，7.3A和6.6A。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的多晶型物，其特征在于，所述晶體形態(tài)II的X-射線粉末衍射圖具有額外的特征峰，表示晶面間距為5.7人，5.0A和4.7A。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16之一所述的多晶型物，其特征在于，所述晶體形態(tài)II的熔點(diǎn)是209-212。 Co
18.根據(jù)權(quán)利要求13-17之一所述的多晶型物，其特征在于，所述晶體形態(tài)II的純度彡 85%。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的多晶型物，其特征在于，所述晶體形態(tài)II的純度>95%。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的多晶型物，其特征在于，所述晶體形態(tài)II的純度>99%。
21.一種制備式I所示化合物的多晶型物的方法，該方法包括下述步驟:將過量化合物加到溶劑中漿化，所述溶劑是CH2Cl2,乙酸乙酯，乙腈，乙醇，甲醇，庚烷或其混合物，至少經(jīng)過24小時(shí)，回收生成的晶體多晶型或玻璃態(tài)固體形態(tài)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物的多晶型物是晶體形態(tài)I或形態(tài)II。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物于室溫或50°C的條件下，在混合溶劑中漿化。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物在溶劑中漿化至少48小時(shí)。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述溶劑是CH2Cl2,乙酸乙酯，乙腈，乙醇，甲醇，庚烷，乙醇/庚烷混合物，乙酸乙酯/庚烷混合物，或其混合物。
26.根據(jù) 權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述乙醇/庚烷混合物含有乙醇和庚燒，乙醇和庚烷的比例是1:10 (重量比或體積比)。
27.一種制備式I所示化合物的多晶型物的方法，該方法包括下述步驟:將所述化合物在室溫條件下溶于乙醇和庚烷的混合溶劑，化合物自然沉淀形成晶體多晶型，回收生成的晶體多晶型。
28.一種制備式I所示化合物的玻璃態(tài)固體形態(tài)的方法，該方法包括下述步驟:將所述化合物在室溫或50° C條件下溶于溶劑二氯甲烷，之后通過蒸發(fā)溶劑來獲得玻璃態(tài)固體形態(tài)。
29.—種藥物組合物，其特征在于，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1-20之一所述的多晶型物，和藥物可接受的賦形劑，輔料或載體。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物進(jìn)一步包括附加的活性成份。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其特征在于，所述多晶型物是式I所示化合物的晶體形態(tài)I或形態(tài)II。
32.根據(jù)權(quán)利要求29-31之一所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物通過口服方式給藥。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物以藥片或膠囊形式使用。
34.根據(jù)權(quán)利要求29-33之一所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括1-99重量％的多晶型物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括1-70重量％的多晶型物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括10-30重量％的多晶型物。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-20之一所述多晶型物的用途，用于制備用來抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)由IFN- Y誘導(dǎo)的NO的生成的藥物。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-20之一所述的多晶型物的用途，用于制備用來治療癌癥，或者伴有炎癥的病情的藥物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述伴有炎癥的病情是狼瘡，或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病或潰瘍性的大腸炎，心血管疾病，糖尿病，或糖尿病的并發(fā)癥。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述糖尿病的并發(fā)癥是肥胖，高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化，冠心病，中風(fēng)，外周血管疾病，腎病，神經(jīng)病，肌壞死，視網(wǎng)膜病，代謝綜合癥(X染色體脆性綜合癥)，或上述癥狀的組合。
41.一種調(diào)節(jié)個(gè)體內(nèi)巨噬細(xì)胞內(nèi)一氧化氮的產(chǎn)生的方法，包括向需要的個(gè)體施用權(quán)利要求1-20之一所述的多晶型物。
42.一種治療個(gè)體的癌癥，或者伴有炎癥的病情的方法，包括向需要的個(gè)體施用權(quán)利要求1-20之一所述的多晶型物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述伴有炎癥的病情是狼瘡，或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病或潰瘍性的大腸炎，心血管疾病，糖尿病，或糖尿病的并發(fā)癥。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述糖尿病的并發(fā)癥是肥胖，高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化，冠心病，中風(fēng)，外周血管疾病，腎病，神經(jīng)病，肌壞死，視網(wǎng)膜病，代謝綜合癥(X染色體脆性綜合癥)，或上述癥狀的組合。
45.一種制備式I所示化合`物的方法，包括如下圖所示的步驟:
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示的化合物(即，乙基2-氰基-3,12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)雙烯-28-酯(CDDO乙基酯))的多晶型形態(tài)，和使用它們治療各種疾病如癌癥和伴有炎癥的病情的方法。式I
文檔編號(hào)A61P3/00GK103108882SQ201280001986
公開日2013年5月15日 申請日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者張曉紅, 律嵩, 孫文東, 劉锎揚(yáng), 韓春磊 申請人:北京志健金瑞生物醫(yī)藥科技有限公司, 王志健, 張曉紅