治療癌癥的組合物和方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明描述了用作疫苗的藥物組合物，其包含與癌癥類(lèi)型定性或定量相關(guān)的純化表面或分泌蛋白、至少一種白介素（IL）和至少一種集落刺激因子（CSF），其中所述純化表面或分泌蛋白的提供量足以在施用了所述組合物的個(gè)體中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。所述組合物可用在用于治療患有癌癥的個(gè)體以及用于在所述個(gè)體中誘導(dǎo)免疫治療性反應(yīng)的方法中。
【專(zhuān)利說(shuō)明】治療癌癥的組合物和方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及用于治療癌癥的方法和包含純化表面或分泌蛋白的組合物。
[0002]發(fā)明背景
[0003]國(guó)家癌癥研究所估計(jì)超過(guò)一千萬(wàn)美國(guó)人有癌癥病史。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)預(yù)計(jì)今年，將會(huì)診斷出超過(guò)一百四十萬(wàn)癌癥病例并且一百中超過(guò)五十萬(wàn)美國(guó)人將死于癌癥。在美國(guó)，癌癥為第二大最常見(jiàn)的死因，僅次于心臟病。
[0004]鑒于有各種形式的癌癥在美國(guó)流行，因此大量研究集中于開(kāi)發(fā)診斷和治療的新方法。根據(jù)癌癥類(lèi)型和其階段，目前的治療形式一般可包括手術(shù)、輻射、化療和/或激素治療。
[0005]近年來(lái)，研究也致力于開(kāi)發(fā)癌癥疫苗。這些疫苗用于治療現(xiàn)有癌癥(即，治療性疫苗)或用于防止癌癥發(fā)生(即，預(yù)防性疫苗)。將治療性疫苗設(shè)計(jì)成通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)以識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞而不損害非癌細(xì)胞來(lái)治療癌癥。將預(yù)防性疫苗施用給健康人來(lái)刺激其免疫系統(tǒng)以攻擊致癌劑(例如，致癌病毒)。
[0006]目前，兩種疫苗已獲得美國(guó)食品藥品管理局許可來(lái)預(yù)防可導(dǎo)致癌癥的病毒感染。一種是預(yù)防乙型肝炎病毒感染的疫苗，乙型肝炎病毒與一些形式的肝癌相關(guān)；而另一種是預(yù)防兩種人類(lèi)乳頭瘤病毒感染的疫苗，這兩種病毒總共引起70%子宮頸癌病例。
[0007]開(kāi)發(fā)治療性癌癥疫苗的步伐進(jìn)行得十分緩慢。已努力給具有腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)抗原的癌癥患者接種疫苗。其中一些努力已獲得了有限成功。一類(lèi)疫苗的一個(gè)實(shí) 例在美國(guó)專(zhuān)利N0.5，478，556中有報(bào)道，其描述了給乳腺癌患者接種組合物，所述組合物包含獲自癌細(xì)胞的提取的自體或異體乳腺腫瘤相關(guān)抗原(TAA)、白介素-2(IL-2)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的組合。
[0008]發(fā)明概述
[0009]在一個(gè)方面，提供了組合物，其包含(i)與癌癥類(lèi)型定性或定量相關(guān)的純化表面或分泌蛋白；(ii)至少一種白介素(IL);和(iii)至少一種集落刺激因子(CSF)，其中所述蛋白的提供量足以在施用了該組合物的個(gè)體中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
[0010]在另一個(gè)方面，提供了治療個(gè)體的方法，其包括將治療有效量的前述方面的組合物施用給患有一種癌癥的個(gè)體。
[0011]在另一個(gè)方面，提供了在個(gè)體中誘導(dǎo)免疫治療性反應(yīng)的方法，其包括將治療有效量的前述方面(上述)的組合物施用給診斷患有一種癌癥的個(gè)體，其中所述組合物包含量足以在個(gè)體中誘導(dǎo)免疫治療性反應(yīng)的純化表面或分泌蛋白。
[0012]附圖簡(jiǎn)述
[0013]圖1是針對(duì)參考實(shí)施例1的經(jīng)查死于其它原因的患者的卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)整體存活曲線。
[0014]發(fā)明詳述
[0015]本發(fā)明提供了用于治療癌癥的方法和組合物。因此，根據(jù)本發(fā)明，將治療有效量的組合物施用給患有一種癌癥的患者，該組合物包含與癌癥類(lèi)型定性或定量相關(guān)的純化表面或分泌蛋白與包含白介素(IL)和集落刺激因子(CSF)的佐劑的組合。[0016]本發(fā)明還涉及癌癥疫苗組合物，其包含與特定類(lèi)型的癌癥定性或定量相關(guān)的純化表面或分泌蛋白與包含白介素和集落刺激因子的生物佐劑的組合。
[0017]不受任何一種作用機(jī)理限制，據(jù)信所述組合物是通過(guò)引起腫瘤細(xì)胞死亡、抑制腫瘤生長(zhǎng)或復(fù)發(fā)、促進(jìn)腫瘤消退和/或抑制轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致無(wú)病存活率和/或整體存活率提高；或其任意組合來(lái)發(fā)揮作用。
[0018]在某些實(shí)施方案中，白介素是白介素_2(IL-2)且集落刺激因子是粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞 CSF(GM-CSF)。
[0019]在第一次接種疫苗前，可對(duì)接種疫苗的患者的免疫反應(yīng)進(jìn)行測(cè)量，然后在第一次接種疫苗后以及如需要，在隨后的任一次接種疫苗后，再次測(cè)量，以確定免疫反應(yīng)的程度。免疫反應(yīng)水平可利用淋巴細(xì)胞母細(xì)胞化試驗(yàn)(LBA)量化(參見(jiàn)Elliott，R.等，BreastCancer Research and Treatment30:299-304(1994);以引用的方式并入本文中)。在此試驗(yàn)中，以組織培養(yǎng)的方式使單核細(xì)胞生長(zhǎng)七天。使單核細(xì)胞與不同濃度的腫瘤抗原共培養(yǎng)。將3H-胸苷加入培養(yǎng)物中， 然后立刻終止。然后，通過(guò)將并入培養(yǎng)物中腫瘤抗原刺激的單核細(xì)胞的3H-胸苷攝入量除以并入對(duì)照單核細(xì)胞(不與腫瘤抗原共培養(yǎng))的3H-胸苷攝入量計(jì)算出增殖指數(shù)。
[0020]如本文中所用，短語(yǔ)“治療有效量”指在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人類(lèi)中引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生尋求的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的參照化合物或組合物的量，所述生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)包括以下一種或多種:
[0021](I)預(yù)防疾?。焕?，對(duì)易患疾病、病癥或失調(diào)但尚未罹患或表現(xiàn)出疾病的病理或癥狀的個(gè)體進(jìn)行該疾病、病癥或失調(diào)的預(yù)防；
[0022](2)抑制疾病；例如，在正罹患或表現(xiàn)出疾病、病癥或失調(diào)的病理或癥狀的個(gè)體中抑制該疾病、病癥或失調(diào)；以及
[0023](3)改善疾??；例如，在正罹患或表現(xiàn)出疾病、病癥或失調(diào)的病理或癥狀的個(gè)體中改善該疾病、病癥或失調(diào)(即，逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)，例如降低疾病的嚴(yán)重程度。
[0024]例如，可將治療有效量的化合物或組合物測(cè)定為增加對(duì)腫瘤抗原的免疫反應(yīng)至少50% ;或穩(wěn)定或減少循環(huán)腫瘤標(biāo)記蛋白以抑制癌癥進(jìn)展的量。
[0025]如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“治療”意指(i)改善、抑制、或預(yù)防所提及的病情，如上所述；或(ii)引起所提及的生物效應(yīng)(例如，免疫治療性反應(yīng)可緩解或控制所關(guān)注患者所患有的疾病)。更具體地講，治療可包括抑制腫瘤生長(zhǎng)或復(fù)發(fā)，使腫瘤消退和/或抑制轉(zhuǎn)移形成。
[0026]如本文中所用，關(guān)于“一”或“一種”或“所述”蛋白或抗原或佐劑的提及可指一種或一種以上的蛋白或抗原或佐劑。
[0027]如本文中所用，與癌癥類(lèi)型“定性或定量相關(guān)”的表面或分泌蛋白意指僅常見(jiàn)于一種或多種特定類(lèi)型的癌癥的表面上或其所分泌或見(jiàn)于比正?；蚍前┘?xì)胞更多的癌細(xì)胞的表面上或其所分泌的蛋白。也將此蛋白稱(chēng)為腫瘤標(biāo)記蛋白或腫瘤相關(guān)抗原，這些術(shù)語(yǔ)在本申請(qǐng)中可互換使用。這些蛋白可自腫瘤細(xì)胞制劑純化或可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成。另外，可將這些蛋白制成與其它非腫瘤相關(guān)蛋白的混合物，或可制成此在其中其為唯一蛋白組分的制劑。
[0028]此類(lèi)蛋白或抗原的實(shí)例以及其相關(guān)癌癥包括下表I中所列出的那些:
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含(i)與癌癥類(lèi)型定性或定量相關(guān)的純化表面或分泌蛋白；(ii)至少一種白介素(IL);和(iii)至少一種集落刺激因子(CSF)，其中所述蛋白的提供量足以在施用了所述組合物的個(gè)體中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面或分泌蛋白包括前列腺特異性抗原(PSA)0
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其包含每100μ L組合物約50 μ g PSA、約2 μ g CEA,約 1000IU CA125、約 20，000 單位 IL-2 和約 16.7 μ g GM-CSF0
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面或分泌蛋白包括CA125或CA15-3、或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面或分泌蛋白選自前列腺酸性磷酸酶(PAP)、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、癌胚抗原(CEA)、CA27.29、甲胎蛋白(AFP)、雌激素受體(ER)、黃體素受體(PgR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2/neU)、血漿中脂質(zhì)相關(guān)唾液酸(LASA-P)、CA72-4、膀胱腫瘤抗原(BTA)、組織多肽抗原(TPA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、嗜鉻粒蛋白A、CA19-9、CA50、降鈣素、甲狀腺球蛋白、S-100、腫瘤相關(guān)抗原90 (TA-90)、β -2微球蛋白、核基質(zhì)蛋白22 (ΝΜΡ22)、β -人絨毛膜促性腺激素(β _hCG)和嗜鉻粒蛋白A (CgA)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述IL選自IL-UIL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-13、IL-14 和 IL-15。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述CSF選自GM-CSF、G-CSF和M-CSF。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其包含IL-2和GM-CSF。`
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包含至少一種與癌癥類(lèi)型相關(guān)的其它純化蛋白。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其包含每100μ L所述組合物約Iyg至約1000 μ g所述蛋白。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其包含每100μ L所述組合物約I μ g至約250 μ g所述蛋白。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其包含每100μ L所述組合物約I μ g至約1000 μ g每種蛋白。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其包含每100μ L所述組合物約I μ g至約250 μ g所述蛋白。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物,其包含每100μ L組合物約0.3 μ g至約3 μ g白介素和約10至約100 μ g CSF。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其包含每100μ L組合物約0.3 μ g至約3 μ g白介素和約15至約20 μ g CSF。
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其包含每100μ L組合物約0.6 μ g至約1.8 μ g白介素和約10至約100 μ g CSF。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其包含每100μ L組合物約0.6 μ g至約1.8 μ g白介素和約15 μ g至約20 μ g CSF。
18.一種治療個(gè)體的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物施用給患有一種癌癥的個(gè)體。
19.一種在個(gè)體中誘導(dǎo)免疫治療性反應(yīng)的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物施用給診斷患有一種癌癥的個(gè)體，其中組合物包含量足以在所述個(gè)體中誘導(dǎo)免疫治療性反 應(yīng)的所述純化表面或分泌蛋白。
【文檔編號(hào)】A61K38/17GK103458917SQ201280005114
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月13日
【發(fā)明者】喬納森·F·海德, 羅伯特·L·埃利奧特 申請(qǐng)人:昂克拜慕恩有限責(zé)任公司