煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑用于治療、預(yù)防選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的用途。
【專利說明】煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑的用途
[0001]本發(fā)明涉及煙堿乙酰膽堿受體α 7 ( a 7-nAChR)激活劑即a 7-nAChR激動(dòng)劑或陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的藥物用途。
[0002]運(yùn)動(dòng)障礙是影響運(yùn)動(dòng)速度、流暢性、質(zhì)量和便利性的神經(jīng)性病癥。運(yùn)動(dòng)的流暢性或速度異常(運(yùn)動(dòng)障礙)可以包括過度或不自主運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)過度)或緩慢或不存在隨意的運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)減少)。治療運(yùn)動(dòng)障礙代表了高度的臨床需求。
[0003]被描述為a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的化合物在例如 W02001/85727、W02004/022556, W02005/118535、W02005/123732, W02006/005608,W02007/045478、W02007/068476, W02007/068475 和 Haydar 等人(Current Topics inMedicinal Chemistry, 2010,10,144-152)中已有描述。
[0004]已發(fā)現(xiàn)a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用于治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或者延遲其發(fā)展。
[0005]因此，本發(fā)明的第一方面涉及a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療(治療性或預(yù)防性)、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的用途。
[0006]所述第一方面的一個(gè)實(shí)施方案涉及a 7-nAChR激動(dòng)劑用于治療(治療性或預(yù)防性)、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的用途。 [0007]所述第一方面的另一個(gè)實(shí)施方案涉及α 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療(治療性或預(yù)防性)、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的用途。
[0008]本發(fā)明另一方面涉及在需要這類治療的個(gè)體中治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
[0009]所述另一方面的一個(gè)實(shí)施方案涉及在需要這類治療的個(gè)體中治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的a 7-nAChR激動(dòng)劑。
[0010]所述另一方面的另一個(gè)實(shí)施方案涉及在需要這類治療的個(gè)體中治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
[0011]本發(fā)明另一方面涉及在需要這類治療的個(gè)體中治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的方法，包括α)診斷所述個(gè)體中的所述運(yùn)動(dòng)障礙；和(ii)向所述個(gè)體施用治療有效量的a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
[0012]所述另一方面的一個(gè)實(shí)施方案涉及在需要這類治療的個(gè)體中治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的方法，包括(i)診斷所述個(gè)體中的所述運(yùn)動(dòng)障礙；(ii)向所述個(gè)體施用治療有效量的a 7-nAChR激動(dòng)劑。
[0013]所述另一方面的一個(gè)實(shí)施方案涉及在需要這類治療的個(gè)體中治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的方法，包括(i)診斷所述個(gè)體中的所述運(yùn)動(dòng)障礙；(?)向所述個(gè)體施用治療有效量的a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
[0014]本發(fā)明另一方面涉及藥物組合物，包含a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，用于治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展。
[0015]所述另一方面的一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，包含a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，用于治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展。
[0016]所述另一方 面的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，包含a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，用于治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展。
[0017]本發(fā)明另一方面涉及a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在制備用于治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的藥物中的用途。
[0018]所述另一方面的一個(gè)實(shí)施方案涉及a 7-nAChR激動(dòng)劑在制備用于治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的藥物中的用途。
[0019]所述另一方面的另一個(gè)實(shí)施方案涉及α 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在制備用于治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的藥物中的用途。
[0020]運(yùn)動(dòng)障礙:
[0021]除非本文另有定義，否則術(shù)語“即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙”是指選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙。[0022]“張力失?！笔侵干窠?jīng)性運(yùn)動(dòng)障礙，其特征在于頻繁導(dǎo)致扭動(dòng)或反復(fù)性運(yùn)動(dòng)和異常、有時(shí)是疼痛的人體姿勢(shì)或體位的持續(xù)肌肉收縮。它可以影響身體的任意部分并且可以涉及體內(nèi)的任意隨意肌。
[0023]“運(yùn)動(dòng)障礙”是指運(yùn)動(dòng)障礙，其特征在于完成隨意運(yùn)動(dòng)困難或扭曲并且存在不隨意運(yùn)動(dòng)，與抽搐或舞蹈病類似。運(yùn)動(dòng)障礙可以是從手部輕度顫動(dòng)到最常見的不能控制的上體運(yùn)動(dòng)的任意情況，而且可以在下肢障觀察到。運(yùn)動(dòng)障礙還可以被分類為幾種醫(yī)學(xué)障礙的癥狀并且通過下面的原因區(qū)別。
[0024]“舞蹈病”是指運(yùn)動(dòng)障礙，其特征在于短暫的半有目的性的無規(guī)律性收縮，其為非重復(fù)性的或有節(jié)律的，但顯然從一種肌肉流動(dòng)至下一種肌肉。這些，舞蹈樣運(yùn)動(dòng)通常與手足徐動(dòng)癥一起發(fā)生，從而添加了扭曲和扭體運(yùn)動(dòng)。舞蹈病可以在各種病癥和障礙中發(fā)生，例如亨廷頓舞蹈病、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)管擴(kuò)張或威爾遜病等。
[0025]“不寧腿綜合征”(或“Wittmaack-Ekbom綜合征”)是指對(duì)睡眠具有顯著影響的感覺和運(yùn)動(dòng)障礙，其特征在于運(yùn)動(dòng)身體以停止不舒服的感覺的不可抗拒的欲望。緩解受侵害的肢體運(yùn)動(dòng)-典型地是腿且并非罕見的是臂-為區(qū)別特征之一。
[0026]“抽搐”是指通常突然發(fā)作的、短暫的、重復(fù)性的、刻板的、但實(shí)際上無節(jié)律的、通常模擬正常行為的不隨意運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲，其通常因缺乏正?；顒?dòng)背景而發(fā)生。抽搐可以被分類為運(yùn)動(dòng)的或聲音的且還可以被分類為單純的或復(fù)雜的。抽搐可以被分類為暫時(shí)性抽搐(例如在4周-12個(gè)月之間多發(fā)性運(yùn)動(dòng)和/或發(fā)音痙攣)、慢性抽搐(例如多發(fā)性運(yùn)動(dòng)或發(fā)音痙攣存在I年以上)和圖雷特綜合征。
[0027]“顫動(dòng)”是指不隨意的半節(jié)律性肌肉收縮和松弛，其涉及一個(gè)或多個(gè)身體部分的往復(fù)運(yùn)動(dòng)(振動(dòng)或顫搐)。它在所有不隨意運(yùn)動(dòng)中最常見的且可以影響手、臂、眼、面、頭、聲帶、軀干和腿。大部分顫動(dòng)發(fā)生在手。在一些人中，顫動(dòng)為另一種神經(jīng)障礙的癥狀，包括多發(fā)性硬化、中風(fēng)、外傷性腦損傷、慢性腎病和許多損害或破壞腦干或小腦部分的神經(jīng)變性疾病。
[0028]“肌陣攣”是指突然的、短暫的、休克樣運(yùn)動(dòng)，其可以是陽性的或陰性的。陽性肌陣攣導(dǎo)致肌肉或多種肌肉收縮。撲翼樣震顫或陰性肌陣攣與收縮肌緊張短暫缺失和的拮抗肌收縮一起發(fā)生，導(dǎo)致拍打運(yùn)動(dòng)。這些不被抑制的運(yùn)動(dòng)通常具有特征性鋸齒圖形且通常在睡眠過程中消失。
[0029]“驚恐”是指對(duì)突然和出人意料的刺激的刻板樣響應(yīng)。在大部分情況中，所述刺激為聽覺的，但其他方式例如觸覺、視覺或前庭也是有效的刺激?？鋸埖捏@恐為各種神經(jīng)和精神病癥的特征。過度驚駭為不常見的臨床綜合征，其特征在于劇烈性和泛發(fā)性驚恐作為對(duì)輕微(最常見的是聽覺或觸覺)刺激的響應(yīng)。
[0030]“僵人綜合征”(例如Moersch-Woltman病癥)是指未知病因的神經(jīng)障礙,其特征在于不隨意的痛性痙攣和肌肉僵硬，通常涉及腰部和腿。進(jìn)一步的變化形式包括僵嬰綜合征和僵肢綜合征。預(yù)后可變且無可靠的疾病發(fā)作速度和嚴(yán)重性預(yù)測(cè)物。肌肉抽搐可以導(dǎo)致肌斷裂和骨破碎或在嚴(yán)重病例中導(dǎo)致吞咽和呼吸問題。
[0031]“步態(tài)障礙”是指步行方式或形態(tài)異常，通常因神經(jīng)肌肉、關(guān)節(jié)或其他身體改變導(dǎo)致。可以根據(jù)負(fù)責(zé)異常運(yùn)動(dòng)的系統(tǒng)、根據(jù)與異常步態(tài)相關(guān)的潛在疾病或其現(xiàn)象學(xué)分類步態(tài)障礙。帕金森步態(tài)紊亂也可以進(jìn)一步被分類為連續(xù)的(無論患者如何步行都出現(xiàn))和發(fā)作性的(持續(xù)數(shù)秒)。
[0032]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征和步態(tài)障礙的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0033]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為張力失常。
[0034]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為運(yùn)動(dòng)障礙。
[0035]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為舞蹈病。
[0036]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為除亨廷頓舞蹈病之外的舞蹈病。
[0037]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為不寧腿綜合征。
[0038]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為抽搐。
[0039]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為單純抽搐。
[0040]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為復(fù)雜性抽搐。
[0041]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為除圖雷特綜合征之外的復(fù)雜性抽搐。
[0042]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為暫時(shí)性抽搐。
[0043]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為慢性抽搐。
[0044]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為顫動(dòng)。
[0045]在一個(gè)實(shí)施方案中，即`時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為肌痙攣。
[0046]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為驚恐。
[0047]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為僵人綜合征。
[0048]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為步態(tài)障礙。
[0049]“帕金森病”是指原發(fā)性帕金森病(歸因于神經(jīng)變性過程、無任何繼發(fā)性全身原因的分離型帕金森綜合征)。在臨床上，其特征在于運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫和肌僵硬以及許多其他運(yùn)動(dòng)和無運(yùn)動(dòng)征候。典型地在六十或七十歲過程中發(fā)作，具有緩慢的進(jìn)行性過程。在病理學(xué)上，運(yùn)動(dòng)征候歸因于主要在黑質(zhì)中的多巴胺能細(xì)胞逐步缺失，而遍在腦中的多巴胺能和非多巴胺能神經(jīng)元受損。
[0050]“癥狀性帕金森綜合征”是指這樣的病癥，其特征在于臨床表現(xiàn)類似于原發(fā)性帕金森病。癥狀性帕金森綜合征包括、但不限于腦炎后帕金森病(例如因引起黑質(zhì)中神經(jīng)細(xì)胞變性的病毒性疾病導(dǎo)致)、動(dòng)脈硬化性帕金森綜合征(因歸因于多次小中風(fēng)的腦血管損害導(dǎo)致)、藥物(例如抗精神病藥甲氧氯普胺)誘發(fā)帕金森綜合征、因彌撒性盧伊體障礙(障礙的特征在于神經(jīng)元中存在α-突觸核蛋白和遍在蛋白的盧伊體-團(tuán)塊)導(dǎo)致的帕金森綜合征、因多系統(tǒng)萎縮導(dǎo)致的帕金森綜合征(與腦特定區(qū)域中神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)變性障礙，例如因紋狀體黑質(zhì)變性導(dǎo)致的帕金森綜合征)和因皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性(涉及大腦皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病)導(dǎo)致的帕金森綜合征。
[0051]涉及煙堿和/或nAChR-調(diào)節(jié)劑在帕金森病和/或癥狀性帕金森綜合征患者/模型中的作用的研究描述在下列文獻(xiàn)中:Campos等人，Neurochemistry International, 56,2010,850-855 ；Kulak 等人，Brain Research, 999, 2004,193-202 ;Chen 等人，Neurology,74，2010，878-884 ；Quik 等人，Biochemical Pharmacology, 74，2007，1224-1234 ;和 Quik 等Α? Ann Neurol,62,2007,588-596。
[0052]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為帕金森病。
[0053]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為癥狀性帕金森綜合征。[0054]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為癥狀性帕金森綜合征，其選自腦炎后帕金森征、動(dòng)脈硬化性帕金森綜合征、藥物誘發(fā)帕金森綜合征、彌散性盧伊體障礙導(dǎo)致的帕金森綜合征、多系統(tǒng)萎縮導(dǎo)致的帕金森綜合征和皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致的帕金森綜合征。
[0055]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為腦炎后帕金森綜合征。
[0056]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為動(dòng)脈硬化性帕金森綜合征。
[0057]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為藥物誘發(fā)帕金森綜合征。
[0058]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為彌散性盧伊體障礙導(dǎo)致的帕金森綜合征。
[0059]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為多系統(tǒng)萎縮導(dǎo)致的帕金森綜合征。
[0060]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為紋狀體黑質(zhì)變性導(dǎo)致的帕金森綜合征。
[0061]在一個(gè)實(shí)施方案中，即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙為質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致的帕金森綜合征。_2] 運(yùn)動(dòng)障礙-運(yùn)動(dòng)障礙是與癥狀性帕金森綜合征中多巴胺激動(dòng)劑療法相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙:
[0063]最常用于治療帕金森病和/或癥狀性帕金森綜合征的方法為多巴胺激動(dòng)劑療法，例如通過施用L-dopa(左旋多巴)與脫羧酶抑制劑(例如卡比多巴)來進(jìn)行。然而，對(duì)許多患者而言，長(zhǎng)期多巴胺激動(dòng)劑療法 導(dǎo)致不隨意運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)失調(diào))作為顯著的副作用(就綜述而言:Fabbrini 等人，Movement Disorders, 2007, 22 (10), 1379-1389 ；Konitsiotis,Expert Opin Investig Drugs,2005,14(4),377-392 ；Brown 等人，IDrugs,2002,5(5),454-468)。因此，對(duì)抑制或治療運(yùn)動(dòng)障礙的有效方案存在需求，其可以在對(duì)抗帕金森病治療或抗癥狀性帕金森綜合征治療方法無不良影響的情況下進(jìn)行。
[0064]a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以用于治療、防止與癥狀性帕金森綜合征中多巴胺激動(dòng)劑療法相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展。a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以用于治療、防止所述運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展，其中所述療法包含施用左旋多巴。
[0065]因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，運(yùn)動(dòng)障礙為與癥狀性帕金森綜合征中多巴胺激動(dòng)劑療法相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0066]除非另有指示，否則本文所用的術(shù)語“多巴胺激動(dòng)劑療法”是指增加多巴胺受體刺激的任意療法，包括、但不限于直接刺激多巴胺受體的療法(例如施用溴隱亭)和增加多巴胺水平的療法(例如施用左旋多巴或抑制多巴胺代謝的藥物)。
[0067]多巴胺激動(dòng)劑療法包括、但不限于包含施用一種或多種如下活性劑的療法:
[0068]左旋多巴(或L-dopa是多巴胺的前體)；
[0069]左旋多巴與左旋多巴脫羧酶抑制劑例如卡比多巴或芐絲肼；
[0070]左旋多巴與兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑例如托卡朋或恩他卡朋；
[0071]單胺氧化酶B-抑制劑，例如司立吉林或雷沙吉蘭；
[0072]多巴胺受體激動(dòng)劑，例如溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿撲嗎啡或利舒脲。
[0073]除非另有指示，否則本文所用的術(shù)語“多巴胺激動(dòng)劑”是指增加多巴胺受體刺激的任意活性劑。優(yōu)選的多巴胺激動(dòng)劑選自左旋多巴、左旋多巴與左旋多巴脫羧酶抑制劑、左旋多巴與兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、單胺氧化酶B-抑制劑和多巴胺受體激動(dòng)劑。
[0074]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述療法包含施用左旋多巴。由于相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙的流行，所以用于癥狀性帕金森綜合征的有效多巴胺激動(dòng)劑療法的左旋多巴的每日劑量需要對(duì)每位患者分別確定且范圍典型地在250-1500mg。所述總每日劑量分布在每天2_6次施用，例如3-6次施用，50-100mg/施用。通常，有效療法所需的左旋多巴的每日劑量在療法過程中增加。
[0075]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述療法包含施用左旋多巴與左旋多巴脫羧酶抑制劑例如卡比多巴或芐絲肼。
[0076]除非另有指示，否則本文所用的術(shù)語“與多巴胺激動(dòng)劑療法相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙”是指在多巴胺激動(dòng)劑療法過程中附帶或跟隨或因多巴胺激動(dòng)劑療法導(dǎo)致、與之相關(guān)或因其加劇的任意的運(yùn)動(dòng)障礙，其中運(yùn)動(dòng)障礙和多巴胺激動(dòng)劑療法如上述所定義。盡管沒有窮盡，但是這種運(yùn)動(dòng)障礙通常作為所述癥狀性帕金森綜合征的多巴胺激動(dòng)劑療法的副作用發(fā)生。
[0077]這種運(yùn)動(dòng)障礙的特征包括運(yùn)動(dòng)受損，例如緩慢和共濟(jì)失調(diào)的不隨意運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)、搖動(dòng)、僵硬和步行困難。
[0078]例如，使用左旋多巴治療的患者通常具有的癥狀性帕金森綜合征的癥狀減少，但他們經(jīng)歷保持站立乃至坐下的困難增加。在延長(zhǎng)使用左旋多巴后，大部分患者發(fā)生這樣的運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)動(dòng)障礙可以在使用左旋多巴治療周期的任意時(shí)間時(shí)發(fā)生。
[0079]在一個(gè)實(shí)施方案中，a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療運(yùn)動(dòng)障礙，其中該療法包含施用左旋多巴，且所述運(yùn)動(dòng)障礙在患者中左旋多巴峰值血漿濃度時(shí)發(fā)生。
[0080]在一個(gè)實(shí)施方案中，a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療運(yùn)動(dòng)障礙，其中該療法包含施用左旋多巴，且所述運(yùn)動(dòng)障礙在患者中左旋多巴血漿濃度升高或下降時(shí)發(fā)生(雙相性運(yùn)動(dòng)障礙)。
[0081]治療與癥狀性帕金森綜合征中多巴胺激動(dòng)劑療法相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙的一個(gè)方面在于所述治療應(yīng)對(duì)受多巴胺激動(dòng)劑療法影響的癥狀性帕金森綜合征自身的治療的副作用最小。例如:可以用于治療運(yùn)動(dòng)失調(diào)的精神安定藥對(duì)多巴胺激動(dòng)劑療法的效能具有不良影響，例如在與癥狀性帕金森綜合征患者的認(rèn)知、抑郁和睡眠行為相關(guān)的參數(shù)方面。高度相關(guān)的可以是抗運(yùn)動(dòng)障礙活性劑，其對(duì)癥狀性帕金森綜合征自身的治療具有積極影響，例如改善與認(rèn)知相關(guān)的參數(shù)。
[0082]運(yùn)動(dòng)障礙-使用多巴胺激動(dòng)劑和a 7-nAChR激動(dòng)劑和/或陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的組合治療癥狀性帕金森綜合征:
[0083]令人意外地發(fā)現(xiàn)，a 7-nAChR激動(dòng)劑和/或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠延長(zhǎng)多巴胺激動(dòng)劑例如左旋多巴在治療帕金森病和/或癥狀性帕金森綜合征中的作用。因此，與使用這種多巴胺激動(dòng)劑的療法相比，所述多巴胺激動(dòng)劑施用的時(shí)間間隔可以延長(zhǎng)，導(dǎo)致實(shí)現(xiàn)等同控制帕金森病和/或癥狀性帕金森綜合征所需的每日劑量降低。
[0084]本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在需要這類治療的個(gè)體中治療癥狀性帕金森綜合征或延遲其進(jìn)展的方法，包括對(duì)所述個(gè)體施用治療有效量的:(i)多巴胺激動(dòng)劑；和(ii)a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，
[0085]其中多巴胺激動(dòng)劑的每日劑量與在不施用a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的個(gè)體中實(shí)現(xiàn)等同控制癥狀性帕金森綜合征所需的所述多巴胺激動(dòng)劑每日劑量相比降低。[0086]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述多巴胺激動(dòng)劑包含左旋多巴。
[0087]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述每日劑量降低為劑量減少至少10%。
[0088]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述每日劑量降低為劑量減少至少20%。
[0089]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述每日劑量降低通過在較長(zhǎng)時(shí)間間隔中施用多巴案激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)。
[0090]治療運(yùn)動(dòng)障礙的一般方面:
[0091]治療可以包含與即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)的特征減少，包括，例如不隨意運(yùn)動(dòng)的等級(jí)下降、不隨意運(yùn)動(dòng)的次數(shù)減少、進(jìn)行正常工作的能力改善、行走能力改善、即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)作之間的時(shí)間期限增加，但不限于此。
[0092]就預(yù)防性治療而言，a 7-nAChR激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以用于延遲或防止即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)作。
[0093]本文所用的術(shù)語“個(gè)體”優(yōu)選是指人，尤其是指診斷為即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙的患者。
[0094]本文所用的術(shù)語“治療有效量”典型地指當(dāng)施用于個(gè)體時(shí)足以提供治療有益性的藥物用量，例如足以治療、防止或延遲即時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展(例如提高改善癥狀的用量，例如導(dǎo)致不隨意運(yùn)動(dòng)的等級(jí)下降)。
[0095]就上述舉出的適應(yīng)征(病癥和障礙)而言，適合的劑量將根據(jù)例如所用的化合物、宿主、施用方式和所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性的不同而改變。然而，一般而言，在如下每日劑量下得到顯示的在動(dòng)物中令人滿意的效果:約0.01-約100mg/kg體重，優(yōu)選約0.1-約10mg/kg體重，例如lmg/kg。在較大哺乳動(dòng)物中，例如人,所示的每日劑量約為0.1-約IOOOmg,優(yōu)選約1-約400mg，最優(yōu)選約3-約IOOmg的a 7-nACh激動(dòng)劑或a 7-nAChR陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，例如每日分成至 多4次劑量便利地施用。
[0096]煙堿乙酰膽堿受體α 7激動(dòng)劑:
[0097]此處所用的“ a 7-nAChR激動(dòng)劑”是在體內(nèi)外與包含a 7-nAChR亞基的受體結(jié)合并激活該受體發(fā)揮其生理功能的化合物。激活可通過W02001/85727所公開的方法測(cè)定，即用穩(wěn)定表達(dá)a7nAChR的大鼠垂體細(xì)胞系進(jìn)行同聚α 7煙堿乙酰膽堿受體(a 7nAChR)的功能性親和力測(cè)定。作為讀數(shù)，采用與地棘蛙素比較刺激受體時(shí)的鈣內(nèi)流。根據(jù)本發(fā)明，“ a 7-nAChR激動(dòng)劑”通常引起的鈣內(nèi)流至少是地棘蛙素弓丨起的最大內(nèi)流量的50 %，EC5q值至少為I μ M ;優(yōu)選的激動(dòng)劑弓I起的鈣內(nèi)流為地棘蛙素弓丨起的最大內(nèi)流量的至少75 %，EC50值至少為400ηΜ;更優(yōu)選的激動(dòng)劑引起的鈣內(nèi)流為地棘蛙素引起的最大內(nèi)流量的至少85%, EC50 值至少為 50ηΜ。
[0098]特別地，優(yōu)選的a 7-nAChR激動(dòng)劑應(yīng)在胃腸道吸收良好，應(yīng)充分穩(wěn)定代謝并具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
[0099]進(jìn)一步優(yōu)選的a 7-nAChR激動(dòng)劑在體內(nèi)與a 7-nAChR有效結(jié)合，同時(shí)對(duì)其他受體、尤其是其他nAChR、例如α 4 β 2nAChR、毒蕈堿乙酰膽堿受體例如Ml和/或5_HT3受體幾乎不表現(xiàn)親和力。
[0100]進(jìn)一步優(yōu)選的a 7-nAChR激動(dòng)劑有效穿過血腦屏障。
[0101]優(yōu)選的a 7-nAChR激動(dòng)劑應(yīng)無毒性并幾乎無副作用。
[0102]此外，優(yōu)選的a 7-nAChR激動(dòng)劑可以以一種穩(wěn)定、不吸潮且容易配制的物理形態(tài)存在。[0103]在一個(gè)實(shí)施方案中，a 7-nAChR激動(dòng)劑對(duì)包含a 7-nAChR亞基的受體具有選擇性，因此這樣的激動(dòng)劑將有望比非選擇性激動(dòng)劑而言對(duì)患者引起的副作用小。對(duì)包含a 7-nAChR亞基的受體具有選擇性的激動(dòng)劑對(duì)該受體的功能性親和力與對(duì)其他煙堿乙酰膽堿受體相比其程度高得多，如EC5tl值的至少10倍的親和力差異，優(yōu)選至少20倍，更優(yōu)選至少50倍。為評(píng)估本發(fā)明的a 7-nAChR激動(dòng)劑對(duì)其他煙堿乙酰膽堿受體的親和力，可采用W02001/85727所公開的方法，即為評(píng)估對(duì)人神經(jīng)元α 4 β 2nAChR的親和力，采用穩(wěn)定表達(dá)人α 4β 2亞型的人胚胎腎細(xì)胞系進(jìn)行類似的功能性分析；為評(píng)估本發(fā)明化合物對(duì)煙堿受體“神經(jīng)節(jié)亞型”和“肌肉亞型”的活性，采用穩(wěn)定表達(dá)人“神經(jīng)節(jié)亞型”的人胚胎腎細(xì)胞系或內(nèi)源性表達(dá)人煙堿受體“肌肉亞型”的細(xì)胞系進(jìn)行類似的功能性分析。
[0104]在過去15年中，大量嘗試聚焦于開發(fā)選擇性ci7nAChR激動(dòng)，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了許多表現(xiàn)出所述選擇性活性的不同化學(xué)型。這些嘗試在綜述Horenstein等人(Mol Pharmacol,2008，74，1496-1511)中概述，其描述了至少9種不同家族的a 7nAChR激動(dòng)劑，其中大多數(shù)選擇性激動(dòng)劑已經(jīng)發(fā)現(xiàn)。所述綜述圖1所示的所有化合物都再次引入本文作為參考。事實(shí)上。一些具有a7nAChR激動(dòng)劑作用方式的候選藥已經(jīng)進(jìn)入臨床前或甚至臨床試驗(yàn)階段(綜述:Broad 等人，Drugs of the Future, 2007, 32 (2), 161-170 ;Romanelli 等人，ExpertOpin Ther Patents，2007，17 (11)，1365-1377)。這些化合物的實(shí)例-同樣屬于多種化學(xué)型-有 MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC-5619、AZD-6319和SAR-130479。其他a 7nAChR激動(dòng)劑和它們作為藥物的用途例如由W02001/85727、W02004/022556, W02005/118535, W02005/123732, W02006/005608, W02007/045478,W02007/068476 和 W02007/068475 中已知。
[0105]在一個(gè)實(shí)施方案中，a 7-nAChR激動(dòng)劑為低分子量化合物。
[0106]在一個(gè)實(shí)施方案中，a 7-nAChR激動(dòng)劑具有1500道爾頓的最大分子量。
[0107]在一個(gè)實(shí)施方案中，a 7-nAChR激動(dòng)劑具有1000道爾頓的最大分子量。
`[0108]在一個(gè)實(shí)施方案中，a 7-n`AChR激動(dòng)劑具有800道爾頓的最大分子量。
[0109]在一個(gè)實(shí)施方案中，a 7-nAChR激動(dòng)劑具有500道爾頓的最大分子量。
[0110]在一個(gè)實(shí)施方案中，a 7-nAChR激動(dòng)劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化
合物:
[0111]
【權(quán)利要求】
1.選自煙堿乙酰膽堿受體α7激動(dòng)劑和煙堿乙酰膽堿受體α 7陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的煙堿乙酰膽堿受體α 7激活劑，用于治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙是與癥狀性帕金森綜合征中多巴胺激動(dòng)劑療法相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑，其中多巴胺激動(dòng)劑選自左旋多巴；左旋多巴與左旋多巴脫羧酶抑制劑的組合、左旋多巴與兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的組合；單胺氧化酶B抑制劑或多巴胺受體激動(dòng)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙為不寧腿綜合征。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙為癥狀性帕金森綜合征。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙為彌撒性盧伊體障礙導(dǎo)致的癥狀性帕金森綜合征。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任 一項(xiàng)的煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑，其中該煙堿乙酰膽堿受體α 7激活劑為煙堿乙酰膽堿受體α 7激動(dòng)劑。
8.在需要這類治療的個(gè)體中治療、防止選自張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、不寧腿綜合征、抽搐、顫動(dòng)、肌陣攣、驚恐、僵人綜合征、步態(tài)障礙、帕金森病和癥狀性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙或延遲其進(jìn)展的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體α 7激活劑，其選自煙堿乙酰膽堿受體α7激動(dòng)劑和煙堿乙酰膽堿受體α7陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙是與癥狀性帕金森綜合征中多巴胺激動(dòng)劑療法相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑選自左旋多巴；左旋多巴與左旋多巴脫羧酶抑制劑的組合、左旋多巴與兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的組合；單胺氧化酶B抑制劑或多巴胺受體激動(dòng)劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙為不寧腿綜合征。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙為癥狀性帕金森綜合征。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙為彌撒性盧伊體障礙導(dǎo)致的癥狀性帕金森綜合征。
14.根據(jù)權(quán)利要求8-13任一項(xiàng)的方法，其中所述煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑為煙堿乙酰膽堿受體α 7激動(dòng)劑。
15.在需要這類治療的個(gè)體中治療癥狀性帕金森綜合征或延遲其進(jìn)展的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的:(i)多巴胺激動(dòng)劑；和(ii)煙堿乙酰膽堿受體α 7激活劑，其選自煙堿乙酰膽堿受體α 7激動(dòng)劑和煙堿乙酰膽堿受體α 7陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑， 其中多巴胺激動(dòng)劑的每日劑量與在不共同施用煙堿乙酰膽堿受體α7激活劑的情況下的個(gè)體中等同控制癥狀性帕金森綜合征所需的所述多巴胺激動(dòng)劑的每日劑量相比得到降低。
【文檔編號(hào)】A61K31/00GK103442701SQ201280006299
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2012年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月27日
【發(fā)明者】D·費(fèi)爾巴哈, B·戈麥斯-曼西利亞, C·洛佩茲-洛佩茲, D·約翰斯, T·迪保羅 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司