Alk抑制劑的使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了使用式(I)化合物的方法，這些化合物用于治療EML4-ALK+介導(dǎo)的疾病，例如EML4-ALK+非小細(xì)胞肺癌，并任選對(duì)克里唑替尼有耐藥性的。在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如說明書所定義。
【專利說明】ALK抑制劑的使用方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002]本申請(qǐng)要求提交于2011年2月2日的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)61/438，878的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及ALK抑制劑作為藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0004]在西方國(guó)家，肺癌是癌癥死亡的主要原因(Jemal等，CA CancerJ.Clin.56，106 — 130(2006))。約占肺癌病例80%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者通常在該疾病的晚期才被診斷出來。鑒于常規(guī)化療方案僅能稍微改善此類個(gè)體的治療結(jié)果，其平均生存期在診斷后少于一年(Schiller等，N.Engl.J.Med.346,92 — 98(2002))。因此，仍然需要新的對(duì)于肺癌患者的治療方案。臨床研究證明，c-MET/ALK激酶抑制劑克里唑替尼(crizotinib)在EML4-ALK患者中具有顯著活性。然而有報(bào)道稱存在復(fù)發(fā)(或者獲得性耐藥)。因此，仍然未能滿足攜有EML4-ALK融合基因的患者的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供了用于治療EML4-ALK+介導(dǎo)的疾病的化合物和藥用組合物，例如EML4-ALK+非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
[0006]一方面，本發(fā)明提供了治療EML4-ALK+介導(dǎo)的疾病的方法，例如EML4-ALK+非小細(xì)胞肺癌，任選對(duì)克里唑替尼有 耐藥性的，該方法包括給予細(xì)胞或患者式(I)化合物或其可藥用鹽:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽的用途:
2.權(quán)利要求1的用途，其中式(I)中的R1為氯。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中式(I)中的R4為異丙氧基。
4.權(quán)利要求1一 3中任一項(xiàng)的用途，其中式(I)中R5和R6與它們連接的碳原子一起形成-CH2-NR8-C (O) _，其中R8為氫或任選被CV6烷基取代的哌啶基。
5.權(quán)利要求1一 4中任一項(xiàng)的用途，其中所述式(I)化合物選自下列化合物或其可藥用鹽: 5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4- [2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺； 5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶_2，4- 二胺； (S) -5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4- 二胺； (R) -5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4- 二胺； 5-氯代-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-3-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4- 二胺；和 6-{5-氯代-4- [2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基} -5-異丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述化合物為5-氯代-N2-(2-異丙氧基-5-甲基_4_(哌啶-4-基)苯基)-N4- [2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4- 二胺。
7.權(quán)利要求5的用途，其中所述化合物為6-{5_氯代_4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5_異丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮。
8.式(I)化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)藥物中用途:

9.藥用組合物，該藥用組合物含有式(I)化合物或其可藥用鹽:
10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述式(I)化合物選自下列化合物或者其可藥用鹽: 5-氯代-Ν2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)_N4-[2_(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺； 5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶_2，4- 二胺； (S)-5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4- 二胺； (R) -5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4- 二胺； 5-氯代-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-3-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4- 二胺；和 6-{5-氯代-4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-異丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮。
11.治療EML4-ALK+介導(dǎo)的疾病非小細(xì)胞肺癌并任選對(duì)克里唑替尼有耐藥性疾病的方法，該方法包括給予細(xì)胞或患者式(I)化合物或其可藥用鹽:
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述EML4-ALK+介導(dǎo)的疾病為EML4-ALK+非小細(xì)胞肺癌。
13.權(quán)利要求11或12的方法，其中式⑴中R1為氯。
14.權(quán)利要求11- 13中任一項(xiàng)的方法，其中式(I)中R4為異丙氧基。
15.權(quán)利要求11- 14中任一項(xiàng)的方法，其中R5和R6與它們連接的碳原子一起形成-CH2-NR8-C(O) _，其中R8為氫或任選被CV6烷基取代的哌啶基。
16.權(quán)利要求11- 15中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物選自下列化合物或其可藥用鹽: 5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4- [2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4- 二胺； (S) -5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4- 二胺； (R) -5-氯代-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4- 二胺； 5-氯代-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-3-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4- 二胺；和 6-{5-氯代-4- [2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基} -5-異丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物為5-氯代-N2-(2-異丙氧基_5_甲基_4_ (哌啶-4-基)苯基)-N4- [2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4- 二胺。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物為6-{5-氯代-4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基} -5-異丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮。
19.權(quán)利要求11— 18中任一項(xiàng)的方法,其中所述患者為人類或動(dòng)物患者。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK103458881SQ201280007465
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年2月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月2日
【發(fā)明者】N·李, J·L·哈里斯, P·麥克納馬拉, F·孫 申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司