用于局部給藥的包含b220的藥用制劑的制作方法
【專利摘要】一種用于局部給藥的藥用組合物，其在藥學(xué)上可接受的載體中包含2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并-(2,3-b)喹喔啉(B-220)或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述組合物可用于治療哺乳動(dòng)物受試者的皮膚或黏膜的皰疹病毒感染。
【專利說(shuō)明】用于局部給藥的包含B220的藥用制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于局部給藥的適合預(yù)防和治療皰疹病毒感染的藥用組合物。所述藥用組合物包含化合物2，3- 二甲基-6-(N，N- 二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并-(2，3_b)喹喔啉(下文也稱為B-220)或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選聯(lián)合至少一種適合局部給藥的另外的治療活性成分，如選自抗病毒劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、消炎劑和抗炎劑。
【背景技術(shù)】
[0002]人的皰疹病毒感染可由不同的人和動(dòng)物皰疹病毒引起，最常見(jiàn)的是單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒。
[0003]在被單純皰疹或水痘-帶狀皰疹病毒初次感染后，病毒在患者壽命的其余時(shí)間內(nèi)潛伏在感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞中，隨后可發(fā)生反復(fù)的病毒再活化。在神經(jīng)細(xì)胞中再活化后，病毒通過(guò)神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)至皮膚，然后將出現(xiàn)損傷。病毒復(fù)制爆發(fā)后將緊隨炎癥。炎癥導(dǎo)致皰疹病毒復(fù)發(fā)伴隨的癥狀，包括發(fā)紅、腫脹、瘙癢和疼痛以及損傷。
[0004]單純皰疹病毒可分為兩種血清型，I型(HSV-1)和2型(HSV-2) HSV，其臨床表現(xiàn)的范圍從良性自限性口面和生殖器感染至有可能威脅生命的病況例如腦炎和全身性新生兒感染?？诿鍴SV感染主要由HSV-1引起，它在初次如在兒童期感染后變?yōu)闈摲?。在再活化后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性口面HSV感染，更通常稱為唇皰疹。約半數(shù)患者經(jīng)歷早期癥狀，如在后續(xù)損傷部位的疼痛、燒灼或瘙癢感。病況一般很快自限，典型發(fā)作的愈合時(shí)間為初期癥狀后約10天。早期開(kāi)始在嘴唇的病毒復(fù)制，在再活化啟動(dòng)后24小時(shí)達(dá)到最大病毒負(fù)載。然后病毒濃度急劇下降，在啟動(dòng)后70-80小時(shí)通常不可分離病毒。
[0005]生殖器HSV感染的臨床表現(xiàn)類似于口面感染，有一些重要的區(qū)別。生殖器HSV感染最通常由HSV-2引起，在初.次感染后病毒將潛伏地感染感覺(jué)或自主神經(jīng)節(jié)。再活化將在生殖器上或附近產(chǎn)生局部的復(fù)發(fā)損傷，這是皰疹感染的特征。
[0006]水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的初次感染引起水痘。與HSV相似，VZV在初次感染后變?yōu)闈摲稍谝院蟮膲勖陂g活化成為帶狀皰疹。帶狀皰疹通常導(dǎo)致皮疹和強(qiáng)烈的急性疼痛。在30%患者中，疼痛可能延長(zhǎng)，在皮疹已消除后持續(xù)幾周或幾個(gè)月，或者可能甚至持續(xù)終身。
[0007]除了黏液或表皮表現(xiàn)以外，HSV和VZV還可引起眼的角膜炎。這種病況也是復(fù)發(fā)的，且可致盲。
[0008]有許多有效對(duì)抗人皰疹病毒的抗病毒劑。但是，迄今為止臨床成功治療復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染只是有限的，且仍然無(wú)法治愈皰疹。
[0009]使用各種抗病毒劑獲得了不同的成功,如:阿昔洛韋(acyclovir或aciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、泛昔洛韋和噴昔洛韋。例如，用于局部施用的阿昔洛韋霜?jiǎng)┯蒖anbaxy以通用名Zovirax銷售。
[0010]W096/024355記載了包含局部可接受的抗病毒劑如阿昔洛韋和抗炎糖皮質(zhì)激素如氫化可的松的局部給藥的組合制劑。在所述專利申請(qǐng)范圍內(nèi)可用于局部治療復(fù)發(fā)性唇皰疹(herpes labialis 或 cold sores)的組合物可以 Xerclear TM (在美國(guó)是 Xerese TM)市售獲得。所述組合物在霜狀制劑中含有5%阿昔洛韋和1%氫化可的松。
[0011]但是仍然需要治療原發(fā)性以及復(fù)發(fā)性皰疹感染的有效藥物和方法。
[0012]在公布為W087/04436的PCT申請(qǐng)中首次公開(kāi)了 B-220，其顯示多種吲哚并喹喔啉對(duì)抗I型和2型兩種單純皰疹病毒的抗病毒作用。所述抗病毒作用通過(guò)在也接受大腦內(nèi)注射病毒的小鼠中注射試驗(yàn)物得以顯示。
[0013]在公布為W007/084073的PCT申請(qǐng)中也已提到B-220對(duì)抗人巨細(xì)胞病毒的抗病毒活性，其中B-220在修飾的噬菌斑測(cè)定中用作參考化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)通過(guò)局部給予B-220可以令人驚訝地有效治療原發(fā)和復(fù)發(fā)性皰疹病
毒感染。
[0015]本發(fā)明因此涉及在藥學(xué)上可接受的載體中包含2，3- 二甲基-6- (N, N- 二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并-(2，3-b)喹喔啉(B-220)或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于局部給藥的藥用組合物。
[0016]本發(fā)明的組合物可用于局部給予患有原發(fā)或復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染(特別是口面型)的哺乳動(dòng)物受試者。
[0017]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物另外包含至少一種適合局部給藥的另外的治療活性成分。
[0018]根據(jù)一方面，本發(fā)明涉及B-220或其藥學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)將其治療有效劑量局部給予哺乳動(dòng)物受試者的皮膚和/或黏膜，用于治療哺乳動(dòng)物受試者的皮膚或黏膜的皰疫病毒感染。
[0019]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將B-220或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種適合局部給藥的另外的藥用活性成分聯(lián)合使用。
[0020]根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物受試者中預(yù)防性和/或治愈性治療皮膚或黏膜的皰疹病毒感染的方法，包含局部給予治療有效劑量的B-220或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0021]在一個(gè)實(shí)施方案中，本方法還包含聯(lián)合或按順序局部給予至少一種適合局部給藥的如選自抗病毒劑、抗生素、麻醉劑、止痛劑、消炎劑和抗炎劑的另外的藥用活性成分。
【具體實(shí)施方式】
[0022]B-220，即2，3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并-(2，3-13)喹喔啉，具有結(jié)構(gòu)式
【權(quán)利要求】
1.一種用于局部給藥的藥用組合物，其在藥學(xué)上可接受的載體中包含2，3-二甲基-6-(隊(duì)-二甲基氨基乙基)-6!1-吲哚并-(2，3-13)喹喔啉(B-220)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其包含0.1-10% (w/w)的B-220。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其包含0.5-5% (w/w)的B-220。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥用組合物，其包含至少一種另外的治療活性成分。
5.權(quán)利要求4的藥用組合物，其中另外的治療活性成分選自抗病毒劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、消炎劑和抗炎劑。
6.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中另外的治療活性成分是消炎劑。
7.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中另外的治療活性成分是抗炎劑。
8.權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中另外的治療活性劑的量為0.005-5% (w/w)。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥用組合物，其用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物受試者的皰疫病毒感染。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥用組合物，其用于皮膚或黏膜的治療。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥用組合物，其是霜?jiǎng)?、液體、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫或軟膏劑的形式。
12.—種含有權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)藥用組合物的貼劑、棒、噴霧分配器、管或筆。
13.化合物2，3-·二甲基-6-(隊(duì)-二甲基氨基乙基)-6!1-吲哚并-(2，3-13)喹喔啉(B-220)或藥學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)將其治療有效劑量局部給予哺乳動(dòng)物受試者的皮膚或黏膜用于治療哺乳動(dòng)物受試者皮膚或黏膜的皰疹病毒感染。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中按順序或聯(lián)合局部給予另外的藥用活性成分與B-220或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中另外的藥用活性成分選自抗病毒劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、消炎劑和抗炎劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/4985GK103442713SQ201280009184
【公開(kāi)日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2012年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月18日
【發(fā)明者】M.霍姆曼, J.伯格曼 申請(qǐng)人:維洛諾瓦公司