含有加蘭他敏或其鹽的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其包含作為活性成份的加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽，以及含藥物的基質(zhì)層，此層包含作為黏著劑的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物。
【專利說明】含有加蘭他敏或其鹽的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是關(guān)于一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其包含加蘭他敏(GALANTAMINE)或其鹽作為活性成份，更明確的是有關(guān)一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其包含有含藥物的基質(zhì)層，其基質(zhì)是以苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物作為黏著劑形成。
【背景技術(shù)】
[0002]愛滋海默癥(Alzheimer’s disease)是最常見的一種癡呆形式。此癥是一種以喪失心智能力為特征的神經(jīng)性疾病，嚴(yán)重性足以妨礙日常生活的正?；顒?dòng)。愛滋海默癥通常發(fā)生在老年，特點(diǎn)是諸如記憶、推理及規(guī)畫等認(rèn)知功能的減退?；颊咦园Y狀開始出現(xiàn)起的中位數(shù)存活時(shí)間約為 8 年(Coyle, J., Kershaw, P., 2001.Galantamine, a cholinesteraseinhibitor that allostericalIy modulates nicotinic receptors:effects onthe course of Alzheimers disease.Biol.Psychiatry.49, 289-299) 0 加蘭他敏是一種第三生物堿且為可逆、競(jìng)爭(zhēng)型乙酰膽堿酯酶抑制劑(ZaiOtSky，V.，Sramek，J.J., Cutler, N.R., 2001.Galantamine hydrobromide: an agent for Alzheimer’s disease.Am.J.Health-Syst.Phaim 60，446-452)。加蘭他敏對(duì)于愛滋海默癥的癥狀治療有效且耐受性佳；且改善患者的認(rèn)知、全腦功能及日常生活活動(dòng)(Scott, L.J.，Goa, K.L.，2000.Galantamine: a review of its use in Alzheimer’s disease.Drugs.60, 1095-1122;Corey-Bloom, J., 2003.Galantamine: a review of its use in Alzheimer’s disease andvascular dementia.1nt.J.Clin.Pract.57，219-223)。
[0003]目前，市面上可取得的加蘭他敏為錠劑及/或口服溶液。加蘭他敏經(jīng)口投藥后有如腹痛、惡心及腹瀉的副作用。因此，加蘭他敏的另一種投藥方式可能有助于治療的成功。
[0004]經(jīng)皮藥物輸送系統(tǒng)(TDDS)的優(yōu)勢(shì)是使腸胃副作用減至最少，最常見的副作用諸如惡心及嘔吐，甚至?xí)?dǎo)致治療中斷。TDDS提供的優(yōu)點(diǎn)有諸如產(chǎn)生持續(xù)且受控制的血中藥物濃度，增進(jìn)生物可利用性且繞過首程代謝。盡管TDDS具有此等優(yōu)點(diǎn)，其用途仍因皮膚最外層-角質(zhì)層-而 受限。雖然此層僅有20至25微米厚，但其提供針對(duì)許多化合物的滲透障壁且具有針對(duì)治療性TDDS的主要問題(Thomas, B.J., Finnin, F.C., 2004.The transdermal revolution.Drug Discov.Today.9, 697-703.Walters, K.A., Walker, M., Olejnik, 0., 1987.Non-1onic surfactant effects on hairless mouseskin permeability characteristics, j.Pharm.Pharmacol.40, 525-529)。
[0005]可采用各種方法來克服皮膚的不滲透性。在此等方法中，最常在TDDS中采用化學(xué)促進(jìn)劑，以幫助所投予的藥物的通透性(Williams, A.C., Barry, B.ff., 2004.Permeationenhancers.Adv.Drug Deliver.Rev.56, 603-618)。眾所周知化學(xué)促進(jìn)劑的促進(jìn)性質(zhì)視藥物及其他調(diào)配組份的物化性質(zhì)而定。在以基質(zhì)為主的TDDS中，尤其是黏著劑包藥物(DIA)型，感壓性黏著劑(PSA，以下稱為“黏著劑”)兼具有對(duì)皮膚黏著性及作為調(diào)合物基底的兩項(xiàng)功能。在選擇適當(dāng)?shù)酿ぶ鴦┲氨匦杩紤]藥物、黏著劑及促進(jìn)劑之間的兼容性以及黏著劑性質(zhì)。[0006]美國(guó)專利編號(hào)5，700，480已揭示一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其包含一儲(chǔ)存層，此層含有加蘭他敏、塑化劑及作為黏著劑的聚丙烯酸酯(例如，丙烯酸酯共聚物/甲基丙烯酸酯共聚物)。美國(guó)專利編號(hào)5，700, 480的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)顯示極低的通透性，即，約2.7μ g/cm2/hr。為解決該項(xiàng)問題并提高載藥量，美國(guó)專利公告編號(hào)2007/0104771A1已揭示一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其包含藥物儲(chǔ)存器，此儲(chǔ)存器含有具有極性官能單體組份的丙烯酸酯、大于10重量％的加蘭他敏及用以在大于4.5 μ g/cm2/hr的通量下輸送加蘭他敏的滲透促進(jìn)劑。然而，美國(guó)專利公告編號(hào)2007/0104771A1的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)具有其通量仍低的缺點(diǎn)，即，最高
11.35 μ g/cm2/hr (表 2)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供一種經(jīng)皮藥物輸送系統(tǒng)，其包含作為活性成份的加蘭他敏或其鹽，其可抑制加蘭他敏或其鹽的結(jié)晶，借此不僅保持治療有效血中濃度歷經(jīng)至少24小時(shí)，亦提供高度皮膚通透率。
[0008]S卩，本發(fā)明提供一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其含有加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其連續(xù)顯現(xiàn)多于24小時(shí)的皮膚通透率。
[0009]根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其包含含藥物的基質(zhì)層，此層包含加作為活性成份的蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽；及作為黏著劑的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物。
[0010]本發(fā)明具體實(shí)施例中，經(jīng)皮輸送系統(tǒng)可由背襯層、含藥物的基質(zhì)層及脫離層組成。
[0011]在本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)中，加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽可存在量的范圍以含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為0.5至20重量％，較佳為10至20重量％。而且，黏著劑可存在量的范圍以含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為70至95重量％。
[0012]本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng) 可進(jìn)一步包含一或多種通透促進(jìn)劑，選自由以下組成的群:丙二醇月桂酸酯、月桂醇、三乙酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯、桉油酚、聚環(huán)氧乙烷月桂醚、聚乙二醇油酰甘油酯及辛酸根基己?；垡叶几视王?。較佳，該通透促進(jìn)劑可為聚環(huán)氧乙烷月桂醚。該通透促進(jìn)劑可存在量的范圍以該含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為0.5至10重量％，較佳為約5重量％的量。
[0013]在本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)中，含藥物的基質(zhì)層可具有50 μ m至100 μ m—較佳50 μ m至80 μ m范圍內(nèi)的厚度。
[0014]本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)包含通過使用苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物作為黏著劑所制得的基質(zhì)，其抑制基質(zhì)中加蘭他敏或其鹽的結(jié)晶，因而可使血液濃度穩(wěn)定的保持治療有效濃度至少24小時(shí)。尤其，本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)可提供高皮膚通透率，例如最大值38 μ g/cm2/hr。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1顯示通過評(píng)估黏著劑類型對(duì)在15%w/w載藥量下的加蘭他敏滲透跨經(jīng)無毛小鼠皮膚的影響所得結(jié)果。數(shù)值表示成平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差。(n=3)
[0016]圖2顯示通過評(píng)估丙烯酸黏著劑中官能基對(duì)于在15%w/w載藥量下的加蘭他敏滲透性的影響所得結(jié)果。數(shù)值表示成平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差。(n=3)[0017]圖3顯示使用具有羥基官能基的丙烯酸系黏著劑在15%w/w的載藥量下制備的新鮮及結(jié)晶貼片之間進(jìn)行比較所得結(jié)果(Duro-Tak? 87-2510)。數(shù)值表示成平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差。(n=3)
[0018]圖4顯示通過在80 μ m干燥基質(zhì)厚度下評(píng)估在SBS基質(zhì)中的載藥量對(duì)于加蘭他敏滲透跨經(jīng)無毛小鼠皮膚的效果所得到的結(jié)果。數(shù)值表示成平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差。(n=3)
[0019]圖5顯示通過評(píng)估在促進(jìn)劑存在下載藥量對(duì)于加蘭他敏于SBS基質(zhì)中滲透的影響所得到的結(jié)果。數(shù)值表示成平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差。(n=3)
[0020]圖6顯示通過評(píng)估SBS基質(zhì)干燥厚度在15%載藥量下歷經(jīng)48小時(shí)對(duì)于加蘭他敏滲透的影響而得到的結(jié)果。數(shù)值表示成平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差。(n=3)
【具體實(shí)施方式】
[0021]本發(fā)明提供一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其包含含藥物的基質(zhì)層，此層包含作為活性成份的加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽；及作為黏著劑的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物。
[0022]為了解決現(xiàn)有使用丙烯酸系黏著劑的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)對(duì)皮膚通透性低的問題，本
【發(fā)明者】針對(duì)黏著劑特征、藥物濃度、基質(zhì)厚度、滲透促進(jìn)劑等進(jìn)行各種研究。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)低通透率是因?yàn)榧犹m他敏中的第三胺基與黏著劑中羧基官能基之間相互作用；及因?yàn)槠渲惺褂帽┧狃ぶ鴦┑幕|(zhì)中的加蘭他敏結(jié)晶。而且，本
【發(fā)明者】發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用特定黏著劑(即，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物)設(shè)計(jì)含藥物的基質(zhì)層時(shí)，加蘭他敏與黏著劑之間的相互作用連同加蘭他敏的結(jié)晶受到有效的抑制，因而可達(dá)成高的皮膚通透性。
[0023]黏著劑，目卩， 苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物，不僅執(zhí)行黏著功能，而亦形成藥物基底或底質(zhì)。黏著劑可存在量的范圍為70至95重量％，較佳為80至90重量％的范圍，但不受限于此。
[0024]在本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)中，加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽(例如，HBr鹽)可使用足以得到治療有效血液濃度的量，例如用量范圍以該含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為0.5至20重量％，較佳為10至20重量％，更佳為10至15重量％，特佳為約15重量％。若加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽的量低于0.5重量％，則用以得到所需藥物療效的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)的尺寸(即，面積)可能變成超大，因而降低患者的服藥順從性。同樣，若加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽的量大于20重量％，含藥物的基質(zhì)層中可能形成藥物結(jié)晶，導(dǎo)致黏著力降低或藥物通透率降低。
[0025]而且，本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)可包含滲透促進(jìn)劑。該滲透促進(jìn)劑可存在量的范圍以該含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為0.5至10重量％，較佳為約5重量％，唯其量是隨著滲透促進(jìn)劑的種類而改變。若滲透促進(jìn)劑的量低于0.5重量％，可能難以得到充分的通透性增進(jìn)效果。此外，若滲透促進(jìn)劑的量大于10重量％，則通透性增進(jìn)效果無法明顯增加。使用過量的滲透促進(jìn)劑可能造成對(duì)皮膚的黏著力降低；或因內(nèi)聚力減弱而造成冷流。
[0026]該滲透促進(jìn)劑可為選自由以下組成的群的一種或多種:丙二醇月桂酸酯[例如Lauroglycol? FCC]、月桂醇、三乙酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯、桉油酚、聚環(huán)氧乙烷月桂醚[例如，Bri jTM30，Bri jTM52等)、聚乙二醇油酰甘油酯(或聚乙二醇_8甘油亞油酸酯)[例如，Labrafil? 2609等]及辛酸根基己?；垡叶几视王?或聚乙二醇_8甘油辛酸酯/癸酸酯)[例如，Labrasol?等]。其中，可優(yōu)選的使用聚環(huán)氧乙烷月桂醚。
[0027]在本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)中，含藥物的基質(zhì)層可具有50 μ m至100 μ m—較佳50 μ m至80 μ m范圍內(nèi)的厚度。
[0028]本發(fā)明具體實(shí)施例中，提供一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其包含厚度約80 μ m的含藥物基質(zhì)層，該含藥物基質(zhì)系由約15重量％的加蘭他敏、約5重量％的聚環(huán)氧乙烷月桂醚及其余量的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物所組成。
[0029]本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)可由背襯層、含藥物的基質(zhì)層及脫離層所組成。由背襯層、含藥物的基質(zhì)層及脫離層所組成的本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)可通過在脫離層上形成含藥物的基質(zhì)層且隨的在該層上形成背襯層而制備。就脫離層而言，可使用經(jīng)皮輸送系統(tǒng)領(lǐng)域中所使用的脫離襯墊或其層積物。例如，可使用由聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等制得而涂覆有聚硅氧樹脂或氯化物樹脂的薄膜、紙或其層積物。而且，可使用經(jīng)皮藥物輸送系統(tǒng)領(lǐng)域所常用的不吸收藥物且可彎曲的材料作為背襯層(亦稱為“背襯膜”)。例如，可使用聚烯烴、聚醚、多層乙烯乙酸乙烯酯薄膜、聚酯、聚胺基甲酸乙酯等。本發(fā)明經(jīng)皮輸送系統(tǒng)可例如通過將加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽溶于適當(dāng)?shù)娜軇?例如氯仿等)中；與苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物(及若需要?jiǎng)t使用的滲透促進(jìn)齊IJ)混合；將形成的混合物鑄造于涂覆有例如聚硅氧的脫離襯墊上，之后將混合物干燥 '及隨之于其上層積背襯層。
[0030]現(xiàn)在，參考以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅供說明，而不限制本發(fā)明范圍。
[0031]1.材料及方法
[0032](I)材料.
[0033]Lauroglycol? FCC、月桂醇、三乙酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯、桉油酚、聚環(huán)氧乙烷月桂醚(例如Bri jTM30，Bri jTM52等)、聚乙二醇油酰甘油酯(例如Labrafil? 2609CS等]及辛酸根基己?；垡叶几视王?例如Labrasol?等)。
[0034]加蘭他敏購(gòu)自Ivax Pharmaceuticals (Opava-Komarot, Czech Republic)。聚乙二醇-8 甘油辛酸酯 / 癸酸酯(Labrasol?)得自 Gattefosse (GenneviIlers, France)。聚乙
二醇-8甘油亞油酸酯(Labrafil? 2609)購(gòu)自Masung C0.(Seoul, Korea)。油酸、丙二醇及山梨醇酐單油酸酯(Spm? 80)購(gòu)自Junsei Chemical (Tokyo, Japan)。肉豆蘧酸異丙酯(IPM)及 PEG-20 杏仁甘油酉旨(Cro V O I? A40)得自 Croda (Par sippany, NJ, USA)。桉油酌.、月桂醇及Brij? 30 購(gòu)自 Sigma Chemical (St.Louis, MO, USA) ? 丙烯酸、聚異丁烯(PIB)及苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)黏著劑在有機(jī)溶劑中的溶液得自National Starchand Chemical Company (Bridgewater, NJ, USA)。聚娃氧黏著劑溶液(BioPSA? 7-4302)得自Dow Corning (Midland, MI, USA)。所有其他化學(xué)品皆為試劑級(jí)或以上，都在不進(jìn)一步純化下使用。
[0035](2)方法[0036]〈1>含加蘭他敏的黏著劑基質(zhì)的制備
[0037]藥物溶液是借著將加蘭他敏溶于氯仿而制備且與促進(jìn)劑及黏著劑混合。形成的混合物鑄于脫離襯墊上。于室溫固化10分鐘，之后于80°C干燥20分鐘，以移除殘留的有機(jī)溶齊U。移除溶劑后，干燥薄膜與聚酯背襯膜(ScotchPak? 9728，3M，USA)層積。
[0038]<2>皮膚膜制備
[0039]自6至8周大的無毛小鼠身上切下全厚皮膚。小鼠在以二乙醚麻醉的情況下人道處死。以剪刀及手術(shù)刀謹(jǐn)慎的取出皮下脂肪、組織及血管。僅使用無孔洞或任何其他缺陷的皮膚。為進(jìn)行體外皮膚滲透研究。將皮膚切成約6cm2的小片。
[0040]<3>體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)
[0041]使用修正版Franz擴(kuò)散池研究加蘭他敏自該經(jīng)皮輸送系統(tǒng)跨經(jīng)無毛小鼠皮膚的體外經(jīng)皮滲透特性。使用流通式擴(kuò)散池系統(tǒng)且溫度保持在37°C。接收池開口的表面積為2cm2,而其體積為5.5mL。接收池裝滿磷酸鹽緩沖劑溶液(pH6.0)，培養(yǎng)基藉涂覆鐵弗龍的磁性攪拌棒于500rpm攪拌。切下的皮膚裝置于各接收池上。將O形環(huán)及接收池蓋放置于各片皮膚頂部。此等組份隨后夾住。每4小時(shí)收集試樣歷經(jīng)24小時(shí)，且通過高效液相色譜層析檢測(cè)(HPLC)。
[0042]<4>分析方法
[0043]加蘭他敏使用先前記錄的方法進(jìn)行分析(Ang, C.，F(xiàn)en, H.E.，Sub, H.E.，2006.Pharmacokinetics of galantamine Hbr in plasma and brain of mice.Chin.J.Pharm.37，55-61),只有輕度修正。使用由以下組成的HPLC系統(tǒng)(Shimadzu ScientificInstruments, MD):UV 偵測(cè)器(SPD-10A)、C18 管柱(4.6 X IOOmm, 5 μ m, Gemini)、泵(LC-10AD)及自動(dòng)注射器(SIL-10A)。UV偵測(cè)器的波長(zhǎng)為230nm ;管柱溫度保持于30°C;流速為lmL/min ;且注射體積為30 μ L。移動(dòng)相是由含有0.2%三乙基胺的甲醇/水組成，用磷酸(35/65, ν/ν)調(diào)至 ρΗ6.4。
[0044]<5>數(shù)據(jù)演算
[0045]滲透數(shù)據(jù)是通過針對(duì)流通式擴(kuò)散池系統(tǒng)(Choi，H_K.，Angello，J.，1994.TheMathematical analysis and optimization of a flow through diffusion cell system.Pharm.Res.11, 595-599)發(fā)展的方法分析。
[0046]2.結(jié)果與討論:
[0047](I)黏著劑效應(yīng)
[0048]設(shè)計(jì)TDDS時(shí)，選擇適當(dāng)?shù)酿ぶ鴦┗|(zhì)相當(dāng)重要。眾所周知黏著劑的物化性質(zhì)可明顯影響跨經(jīng)皮膚的藥物通量(Subedi，R.K.，Jang, J.H.，Kim, Jae-1I, Park, Y.J., Choi,H.-K., 2010.Formulation and evaluation of transdermal patch containingsibutramine.J.Kor.Pharm.Sc1.40, 33-38)。黏著劑基質(zhì)對(duì)加蘭他敏的滲透的影響是使用丙烯酸、丙烯酸橡膠混雜物、SBS、溶劑及PIB基質(zhì)進(jìn)行研究。所篩選的物化性質(zhì)列于表I。
[0049]〈表1>研究中所使用的物化性質(zhì)
[0050]商標(biāo)__化學(xué)組成__官能基_
Durotak? 87-2510丙烯酸酯OH
Durotak? 87-504 A丙烯酸酯橡肢;混雜物OH
Durotak? 87-2979__丙晞酸酯乙酸乙烯酉旨__0H/C00H
Durotak? 87-9301 丙烯酸酯共聚物非官能性 SBS 6174 熱塑性橡肢嵌段共聚物非官能性 BIO-PSA? 7-4302__石圭氧煉__非官能性
PIB 10711-62__聚異丁燁__非官能性
[0051]含有丙烯酸、丙烯酸橡膠混雜物、SBS、聚硅氧及PIB基質(zhì)的貼片在15%w/w載藥量下篩選。加蘭他敏由丙烯酸黏著劑滲透的速率最高，接著為SBS、丙烯酸橡膠混雜物、聚硅氧及PIB(參見圖1)。丙烯酸黏著劑中不同官能基對(duì)于加蘭他敏的滲透性的影響亦進(jìn)行研究(參見圖2)。由含有具羥基官能基的丙烯酸黏著劑的基質(zhì)觀察到加蘭他敏的最高滲透(Duro-Tak? 87-2510)。由含有具羧基官能基的丙烯酸黏著劑觀察到加蘭他敏
的最低滲透(Duro-TakR S/-2979)。此可能因?yàn)榧犹m他敏中的第三胺基與Duro-Tak?
87-2979中-C00H基團(tuán)相互作用。此類藥物聚合物相互作用的機(jī)率被廣泛的記錄(Kim，J.H., Cho Y.-J.,Choij H.-K.,2000.Effect of vehicles and pressure sensitiveadhesives on the permeation of tacrine across hairless mouse skin.1nt.J.Pharm.196，105-113;Morimotoj Y.，Kokuboj T.，Sugibayashi，K.，1992.Diffusion of drug inacrylic type pressure sensitive adhesive matrix.11.1nfluence of interaction.J.Control.Release.18，113-121; Subedi, R.K.，Jang，J .H.，Kimj Jae-1I, Park, Y.J., Choi,H.-K., 2010.Formulation and evaluation of transdermal patch containingsibutramine.J.Kor.Pharm.Sc1.40，33-38)。
[0052]出手意料的是當(dāng)貼片儲(chǔ)存室溫下時(shí)，發(fā)現(xiàn)所有基質(zhì)(SBS除外)皆在一周內(nèi)發(fā)展出結(jié)晶。雖然最高通量是得自在具有羥基官能基的丙烯酸基質(zhì)中制備的新鮮試樣，但貼片中藥物結(jié)晶確實(shí)造成藥物通量的明顯降低(參見圖3)?？紤]載藥能力、適當(dāng)?shù)臐B透率及良好黏著性，決定SBS基質(zhì)最優(yōu)異。
[0053](2)加蘭他敏濃度對(duì)皮膚滲透性的效應(yīng)
[0054]圖4顯示在SBS基質(zhì)中的載藥量對(duì)于加蘭他敏滲透跨經(jīng)無毛小鼠皮膚的效果。當(dāng)載藥量自2.5增至15%w/w聚合物重量時(shí)，滲透率亦成比例的增加。在加蘭他敏于貼片中的濃度與平均累積通量之間的相關(guān)系數(shù)R2=0.998。在載藥量為20%w/w時(shí)，在72小時(shí)內(nèi)觀察基質(zhì)中的結(jié)晶。加蘭他敏在SBS基質(zhì)中聞?dòng)?5%w/w濃度下可能超飽和,造成基質(zhì)中藥物的再結(jié)晶。載藥量的進(jìn)一步增加未能使?jié)B透明顯增加。為將載藥量?jī)?yōu)化，亦研究于促進(jìn)劑存在下載藥量對(duì)加蘭他敏通量的影響。圖5顯示12.5%w/w至20%w/w的載藥量于5%v/w Brij?30存在下的影響。加蘭他敏的滲透性大幅增高至15%w/w的載藥量。然而，超過15%w/w的載藥量，通量保持幾乎定值，在20%w/w的載藥量時(shí)甚至降低。此通量降低可能是因?yàn)榛|(zhì)中加蘭他敏結(jié)晶。因此，決定最優(yōu)異的載藥量為15%w/w。
[0055](3)基質(zhì)厚度的效應(yīng)
[0056]基質(zhì)層厚度是發(fā)展以基質(zhì)為主的TDDS中重要參數(shù)之一。較厚基質(zhì)可在相對(duì)長(zhǎng)的施用時(shí)間下將較高量藥物輸送到皮膚(Furuishi, T.，Ιο, T.，F(xiàn)ukami, T.，Suzuki, T.，Tomono, K., 2008.Formulation and in vitro evaluation of pentazocine transdermaldelivery system.Biol.Pharm.Bull.31, 1439-1443) ? 因?yàn)橛休^高量的藥物可自貼片滲透。然而，較厚基質(zhì)亦具有導(dǎo)致冷流的較高傾向(Wokovich, A.Μ., Prodduturi, S., Doub, ff.H., Hussain, A.S., Buhse, L.F., 2006.Transdermal delivery system(TDDS)adhesion as acritical safety, efficacy and quality attribute.Eur.J.Pharm.Biopharm.64，1-8)。因此，在負(fù)載加蘭他敏的貼片中研究厚度的影響，以評(píng)估滲透性以及黏著特征。在24小時(shí)研究期間，不可能與不同厚度基質(zhì)的滲透特征作出區(qū)隔。將該研究延長(zhǎng)到48小時(shí)，較厚黏著基質(zhì)顯示較佳且較固定的特性走勢(shì)(參見圖6)。尤其，較薄基質(zhì)(40 μ m)顯示下降的滲透特性走勢(shì)。所制備貼片的黏著劑也可藉圖釘測(cè)試(thumb tack test)手動(dòng)的評(píng)估。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)高于50 μ m的基質(zhì)厚度具有充足的黏著力?；|(zhì)厚度超過80 μ m時(shí)，通量無法明顯增加且所得到的特性走勢(shì)幾乎相同。如前文所述，可能不期望較厚的基質(zhì)，因可能在施加于皮膚上時(shí)造成冷流。因此，考慮黏著及潛在冷流的下，決定基質(zhì)厚度較佳為50 μ m至80 μ m,最佳是80 μ m。
[0057](4)滲透促進(jìn)劑的效應(yīng)
[0058]滲透促進(jìn)劑可逆的降低角質(zhì)層的滲透障壁。滲透促進(jìn)劑亦可作為塑化劑，增加藥物在基質(zhì)中的移動(dòng)性。評(píng)估各種滲透促進(jìn)劑(5%v/w)在SBS基質(zhì)中而載藥量為15%w/w的效應(yīng)。其結(jié)果列示于表2。
[0059]〈表2> ·
【權(quán)利要求】
1.一種經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其包含含藥物的基質(zhì)層，此層包含作為活性成份的加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽；及作為黏著劑的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其中該經(jīng)皮輸送系統(tǒng)是由背襯層、含藥物的基質(zhì)層及脫離層所組成。
3.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其中加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽的存在量范圍以該含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為0.5至20重量％。
4.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其中加蘭他敏或其醫(yī)藥上可接受的鹽的存在量范圍以該含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為10至20重量％。
5.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其中該黏著劑的存在量范圍以該含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為70至95重量％。
6.如權(quán)利要求1至5中任一所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其進(jìn)一步包含一或多種滲透促進(jìn)劑，選自由以下組成的群:丙二醇月桂酸酯、月桂醇、三乙酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯、桉油酚、聚環(huán)氧乙烷月桂醚、聚乙二醇油酰甘油酯及辛酸根基己?；垡叶几视王ァ?br> 7.如權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其中該滲透促進(jìn)劑為聚環(huán)氧乙烷月桂醚。
8.如權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其中該滲透促進(jìn)劑的存在量范圍以該含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為0.5至10重量％。
9.如權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其中該滲透促進(jìn)劑的存在量以該含藥物的基質(zhì)層的總重計(jì)為5重量％。
10.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其中該含藥物的基質(zhì)層的厚度范圍為 50 μ m 至 100 μ m 。
11.如權(quán)利要求1至5中任一所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，其中該含藥物的基質(zhì)層的厚度范圍力 50 μ m M 80 μ m。
【文檔編號(hào)】A61K31/55GK103429233SQ201280009262
【公開日】2013年12月4日 申請(qǐng)日期:2012年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月18日
【發(fā)明者】崔厚均, 全名寬 申請(qǐng)人:朝鮮大學(xué)產(chǎn)學(xué)合作基金會(huì)