脊髓刺激法的聚對二甲苯基微電極陣列植入的制作方法
【專利摘要】一種可植入電極陣列組件，其被構(gòu)造來施加電刺激于脊髓。裝置的基本上不導(dǎo)電的層具有可沿著所述脊髓定位的第一部分，所述第一部分包括多個第一開口。所述層具有包括多個第二開口的第二部分。電極和跡線被定位在所述裝置的主體部分的周邊部分內(nèi)部且沿著所述層定位。所述第一開口中的至少一個與所述電極中的每個相鄰來提供一條路徑，所述電極穿過所述路徑可對所述脊髓提供電刺激。所述第二開口中的至少一個與所述跡線中的每條相鄰來提供一條路徑，所述跡線穿過所述路徑可接收電刺激。至少一條跡線連接到每個電極且被構(gòu)造來傳導(dǎo)所述跡線所接收的電刺激到所述電極。
【專利說明】脊髓刺激法的聚對二甲苯基微電極陣列植入
[0001]相關(guān)申請的交叉參考
[0002]本申請要求2011年I月21日提交的第61/435，188號美國臨時申請的權(quán)益，其全文以引用的方式并入本文中。
[0003]關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究或發(fā)展的聲明
[0004]本發(fā)明是在政府支持下根據(jù)由美國陸軍醫(yī)學(xué)研究與物資司令部授予的授予第W81XWH-09-2-0024號；和由國家衛(wèi)生研究院授予的授予第EB007615號創(chuàng)造。政府對本發(fā)明具有特定權(quán)利。
[0005]發(fā)明背景
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0006]本發(fā)明大致涉及可植入電極陣列，且更特定來說涉及用來將電刺激傳遞到脊髓的可植入電極陣列。
【背景技術(shù)】
[0007]估計僅在美國就有130萬人深受脊髓損傷之苦，且估計有500萬人受到麻痹癥的影響。參見 Christopher 和 Dana Reeve Foundation (2009)的 “One Degree ofSeparation:Paralysis and Spinal Cord Injury in the United States，，。麻痹癥的虛弱本質(zhì)對生活品質(zhì)產(chǎn)生巨大影響，使甚至部分有效治療成為科學(xué)界非常合意的目標(biāo)。
[0008]幸運的是，對動物的實驗研究已表明某種程度的運動恢復(fù)是可能的。特定來說，硬膜脊髓刺激已經(jīng)表明引起大 鼠行走。參見R.M.1chiyama、G.Courtine、Y.P.Gerasimenko、G.J.Yang、R.Brand、1.Lavrov>H.Zhong、R.Roy>V.R.Edgerton,“Step Training ReinforcesSpecific Spinal Locomotor Circuitry in Adult Spinal Rats，，，J.Neuroscience,第29 卷，第 7370 - 7375 頁(2008);和 R.M.1chiyama、Y.P.Gerasimenko、H.Zhong、R.R.Roy、V.R.Edgerton, “Hindiimb stepping movements in complete spinal rats induced byepidural spinal cord stimulation,，，Neuroscience Letters,第 383 卷，第 3 期，第339-344頁(2005)。在這些研究中，大鼠被植入有多至八個導(dǎo)線電極。所植入的導(dǎo)線電極各從塞頭延伸從頸部向下且到大鼠的脊髓。在測試期間，每只大鼠被懸掛在護(hù)套中使得其后肢被定位在跑步機上。在脊髓損傷后的大約兩周，當(dāng)脊髓被刺激時，清楚的步行圖案是顯然的。這表明電刺激啟動了脊髓中的中央圖案生成器。
[0009]下列公開提供有關(guān)用于施加電刺激到脊髓的電極陣列的工作實例:D.C.Rodger> W.L1、A.J.Fong、H.Ameri> E.Meng、J.ff.Burdick、R.R.Roy> V.ReggieEdgerton、J.D.Weiland、M.S.Humayun> Y.C.Tai,“Flexible microfabricatedparylene multielectrode arrays for retinal stimulation and spinalcord field modulation, ^Proc.4th International IEEE-EMBS Special TopicConference on Microtechnologies in Medicine and Biology,沖繩島，日本，第 31-34 頁(2006) ; K.ff.Meacham、R.J.Giuly> L.Guo> S.Hochman> S.P.Deffeerth,“A lithographically-patterned, elastic mult1-electrode array for surfacestimulation of the spinal cord”， Biomedical Microdevices,第 10 卷，第 2 期，第259-269 頁(2008);和 D.C.Rodger、Wen L1、H.Amer1、A.Ray、J.D.Weiland、Μ.S.Humayun、Y.C.Tai, “Flexible Parylene-based Microelectrode Technology for IntraocularRetinal Prostheses, ”Proc.1EEE-NEMS2006，第 743-746 頁(2006)。
[0010]上文引用的公開和其它工作已經(jīng)造成高密度電極陣列的各種設(shè)計以進(jìn)行進(jìn)一步研究，但是不幸的是這些設(shè)計中沒有一種設(shè)計被長期地成功植入。由于許多應(yīng)用(諸如傳導(dǎo)研究，其幫助患者移動(例如，行走、站立、抓握等等)，改進(jìn)自行功能的控制(例如，避免膀胱)，改進(jìn)自動過程的功能(例如，溫度控制)等等)必需長期植入，所以需要一種長期植入。還需一種電極陣列組件，其被構(gòu)造來沿著脊髓更精確地傳遞電信號到所選位置。本申請?zhí)峁南铝性敿?xì)說明和附圖中明白的這些優(yōu)點和其它優(yōu)點。
發(fā)明概要
[0011]本發(fā)明的實施方案包括被構(gòu)造來施加電刺激到受試者(例如，人類或其它哺乳動物，諸如大鼠)的脊髓的可植入裝置。所述裝置包括主體部分和第一層。所述主體部分具有周邊部分。任選地，所述周邊部分包括定位為與第一層相鄰的框架。所述框架可由一層或多層基本上不導(dǎo)電的材料(例如，聚對二甲苯-A、聚對二甲苯-C、聚對二甲苯-AM、聚對二甲苯-F、聚對二甲苯-N和聚對二甲苯-D等等)構(gòu)造。第一層由基本上不導(dǎo)電的材料構(gòu)造。在一些實施方案中，第一層由聚對二甲苯-A、聚對二甲苯-C、聚對二甲苯-AM、聚對二甲苯-F、聚對二甲苯-N和聚對二甲苯-D中的至少一個構(gòu)造。第一層具有第一部分和第二部分。第一部分可沿著脊髓定位且包括第一多個開口。例如，第一層的第一部分可抵著脊髓的硬膜定位且所述裝置被構(gòu)造來對硬膜提供電刺激。第二部分包括第二多個開口。
[0012]多個電極被定位在周邊部分內(nèi)部且沿著第一層的第一部分定位。第一多個開口中的至少一個與每個電極相鄰以提供一條路徑，當(dāng)?shù)谝徊糠盅刂顾瓒ㄎ粫r，電極穿過所述路徑可提供電刺激到脊髓。在一些實施方案中，所述第一多個開口中的一個以上與所述多個電極中的每個相鄰。在第一層的第一部分將抵著脊髓的硬膜而定位的實施方案中，所述多個電極被構(gòu)造來對硬膜提供電刺激。
[0013]多條跡線被定位在周邊部分內(nèi)部且沿著第一層定位，其中第二多個開口中的至少一個與每條跡線相鄰以提供一條路徑，跡線穿過所述路徑可接收電刺激。一條或多條跡線被連接到每個電極且被構(gòu)造來傳導(dǎo)一條或多條跡線所接收的電刺激到電極。在一些實施方案中，兩條跡線被連接到每個電極。在特定實施方案中，多條跡線被構(gòu)造來傳導(dǎo)不同的電刺激到所述多個電極中的不同電極。此外，所述多條跡線可被構(gòu)造來傳導(dǎo)電刺激到少于所述多個電極的全部。
[0014]在一些實施方案中，第一層包括多個格柵結(jié)構(gòu)，其中所述格柵結(jié)構(gòu)中的不同格柵結(jié)構(gòu)與所述多個電極中的每個相鄰。每個格柵結(jié)構(gòu)界定多個單元。對于所述多個電極中的每個，與電極相鄰的第一多個開口中的至少一者的每個被定位在與電極相鄰的格柵結(jié)構(gòu)的一個不同單兀內(nèi)。
[0015]在一些實施方案中，主體部分包括第二層。在這類實施方案中，所述多個電極和所述多條跡線可被定位在第一層和第二層之間。第一層和第二層可各由聚對二甲苯-A、聚對二甲苯-C、聚對二甲苯-AM、聚對二甲苯-F、聚對二甲苯-N和聚對二甲苯-D中的至少一者構(gòu)成。任選地，柔韌外涂層可至少涂覆介于第一層的第一部分和第一層的第二部分之間的主體部分的第二層的至少一部分和第一層的一部分。外涂層可包括生物醫(yī)學(xué)級環(huán)氧樹脂和硅酮彈性體中的至少一個。
[0016]實施方案還包括一種構(gòu)造被構(gòu)造來施加電刺激到受試者(例如，人類或其它哺乳動物，諸如大鼠)的脊髓的可植入電極陣列組件的方法。所述方法包括形成界定多個電極和多條跡線的導(dǎo)電材料的圖案化層，至少一條跡線被連接到所述多個電極中的每個。所述方法還包括鄰近于圖案化層形成基本上不導(dǎo)電的材料的第一層。所述方法還包括在第一層中形成(例如，蝕刻)多個第一開口和多個第二開口。第一開口穿過第一層提供到多個電極的接達(dá)。界定第一開口的部分的不同格柵與所述電極中的每個相鄰。每個格柵界定部分暴露所述格柵界定部分所相鄰的電極的多個接觸件。多個第二開口穿過第一層提供到多條跡線的接達(dá)。
[0017]在特定實施方案中，所述方法還包括在基板(例如，硅晶片)上定位犧牲層(例如，光阻材料層)，在犧牲層上形成基本上不導(dǎo)電材料的第二層，和移除犧牲層因此從基板釋放第二層。在這類實施方案中，圖案化層被定位在第二層上。圖案化層可使用金屬沉積技術(shù)(例如，電子束蒸鍍法)形成在第二層上。任選地，所述方法可包括在基板上形成框架層。在這類實施方案中，框架層在第二層下方且圍繞圖案化層至少部分界定框架。第一層和第二層可各由聚對二甲苯-A、聚對二甲苯-C、聚對二甲苯-AM、聚對二甲苯-F、聚對二甲苯-N和聚對二甲苯-D中的至少一者構(gòu)成。第一層和第二層可由相同材料形成。任選地，所述方法可包括將涂層施加到第二層的至少一部分和第一層的至少一部分。
[0018]另一實施方案包括一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括刺激生成器、可植入電極陣列組件、底板和多條導(dǎo)線。刺激生成器被構(gòu)造來生成電刺激?？芍踩腚姌O陣列組件具有可連接到至少一根脊椎的近端部分和可沿著脊髓定位的遠(yuǎn)端部分。近端部分具有到定位在遠(yuǎn)端部分上的多個電極的多個電連接件。底板被構(gòu)造來連接到至少一根脊椎且將組件連接到至少一根脊椎。多條導(dǎo)線連接到底板和刺激生成器。多條導(dǎo)線被構(gòu)造來傳導(dǎo)由刺激生成器生成的電刺激到底板。底板被構(gòu)造來傳導(dǎo)`電刺激到組件的近端部分的多個電連接件。任選地，所述系統(tǒng)可包括連接到底板的懸伸部分且被定位為懸伸組件的近端部分的至少一部分以有助于保護(hù)組件使其不在外部移動組織。
[0019]附圖簡述
[0020]圖1是可植入電極陣列組件的底面視圖。
[0021]圖2是圖1的組件的一部分的放大圖。
[0022]圖3是并有植入在大鼠內(nèi)的圖1的組件的電纜系統(tǒng)的橫截面視圖。
[0023]圖4A是構(gòu)造圖1的組件的方法的第一部分的圖示。
[0024]圖4B是構(gòu)造圖1的組件的方法的第二部分的圖示。
[0025]圖4C是構(gòu)造圖1的組件的方法的第三部分的圖示。
[0026]圖4D是構(gòu)造圖1的組件的方法的第四部分的圖示。
[0027]圖5A是植入有圖1的組件懸掛在跑步機上的脊髓大鼠和用于記錄大鼠在跑步機上的行走運動的運動捕捉系統(tǒng)的一部分的圖示。
[0028]圖5B是示出當(dāng)沒有通過圖1的組件施加刺激到大鼠脊髓時大鼠在跑步機上的后肢的拖拽運動的符號圖。
[0029]圖6A是示出當(dāng)通過圖1的組件的第一對電極施加雙極刺激到大鼠脊髓時的后肢運動的符號圖。
[0030]圖6B是示出當(dāng)通過圖1的組件的第二不同對電極施加雙極刺激到大鼠脊髓時的后肢運動的符號圖。
[0031]圖7A是當(dāng)通過圖1的組件的第一對電極施加雙極刺激到大鼠脊髓時所記錄的肌電圖(“EMG”)記錄的圖示。
[0032]圖7B是當(dāng)通過圖1的組件的第二不同對電極施加雙極刺激到大鼠脊髓時所記錄的EMG記錄的圖示。
【具體實施方式】
[0033]圖1示出可植入電極陣列組件100。雖然所示的組件100的實施方案被構(gòu)造用于植入在大鼠500 (參見圖5A)中，但是實施方案可被構(gòu)造用來在其它受試者中使用，諸如其它哺乳動物，包括人類，且這類實施方案是在本教示的范疇內(nèi)。組件100是用于與具有脊髓330 (參見圖3)的受試者一起使用，在受試者身體的一部分中具有至少一個選定的脊髓回路(未展示)和神經(jīng)獲得麻痹癥。例舉非限制性實例，組件100可沿著脊髓330在硬膜上植入。組件100可定位在脊髓330的腰骶區(qū)域、頸部區(qū)域和胸部區(qū)域的一個或多個區(qū)域上。
[0034]例舉非限制性實例，當(dāng)被啟動時，選定的脊髓回路可(a)實現(xiàn)參與站立、行走、伸手、抓握的肌肉自行移動；一條或兩條腿自行改變位置；避免受試者的膀胱；避免受試者的內(nèi)臟、姿勢活動和運動活動；(b)實現(xiàn)或改進(jìn)心血管功能、體溫和新陳代謝過程中的至少一個的自動控制；和/或(c)幫助促進(jìn)自發(fā)功能、性功能、血管收縮功能和認(rèn)知功能中的至少一種的恢復(fù)。在不受理論限 制的情況下，認(rèn)為選定的脊髓回路具有表示啟動選定的脊髓回路所需的最小量刺激的第一刺激閾值；和表示高出選定的脊髓回路被完全啟動時的刺激量的第二刺激閾值，且增加所引起的神經(jīng)信號對所述至少一個選定脊髓回路不會產(chǎn)生另外的影響。
[0035]麻痹癥可為運動神經(jīng)完整的麻痹癥或運動神經(jīng)不完整的麻痹癥。麻痹癥可由被分類為運動神經(jīng)完整或運動神經(jīng)不完整的脊髓損傷引起。麻痹癥可由缺血性或創(chuàng)傷性腦損傷引起。麻痹癥可由因中風(fēng)或嚴(yán)重創(chuàng)傷所致的缺血性腦損傷引起。例舉另一實例，麻痹癥可由神經(jīng)組織退化性腦損傷引起。神經(jīng)組織退化性腦損傷可與帕金森疾病、亨廷頓疾病、老年癡呆癥、缺血癥、中風(fēng)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、原發(fā)性側(cè)索硬化癥(PLS)和大腦性癱瘓中的至少一種相關(guān)。
[0036]如果麻痹癥是由沿著脊髓330在第一部位處的脊髓損傷引起，那么組件100可沿著脊髓相對于受試者大腦(未展不)在低于第一部位的第二部位處植入(例如，硬膜外)。
[0037]組件100被構(gòu)造來施加電刺激到受試者的脊髓330的一部分。電刺激可包括強直刺激和間歇性刺激中的至少一種。所施加的刺激可是脈沖的。電刺激可包括對脊髓的不同區(qū)域的同時或依序刺激。由組件100施加的電刺激可低于第二刺激閾值使得所述至少一個選定脊髓回路通過增加受試者所生成的信號而至少部分可啟動。例舉非限制性實例，這類受試者生成的信號可通過使受試者進(jìn)行物理活動或訓(xùn)練(諸如在跑步機上行走)而引起。這些信號可在受試者的麻痹部分中被引起。例舉另一非限制性實例，受試者生成的信號可包括脊椎信號。
[0038]如上文所提及，圖1到圖3所示的組件100的實施方案被構(gòu)造用于在大鼠500(參見圖5A)中植入。因此，所示的組件100的實施方案被制定大小(例如，約59mmX約3mm)且被定形用于植入到大鼠500中。然而，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員對本教示的應(yīng)用，實施方案可被構(gòu)造用于與其它受試者(諸如其它哺乳動物，包括人類)一起使用。
[0039]圖2示出圖1所描繪的組件100的放大部分200。組件100的特性可在于作為微機電系統(tǒng)(“MEMS”)裝置。如上所提及，組件100被構(gòu)造用于沿著脊髓330植入(參見圖3)且對脊髓提供電刺激。例如，組件100可對脊髓330提供硬膜外刺激。組件100與現(xiàn)有技術(shù)的基于導(dǎo)線的植入相比允許在選擇刺激部位時具有高度自由性和特異性，且觸發(fā)不同的生物反應(yīng)，所述生物反應(yīng)可引起對脊髓330的了解增加且恢復(fù)脊髓損傷的受傷者的運動。
[0040]參考圖1，組件100包括主體部分110、電極陣列120和多條導(dǎo)電跡線130。主體部分110包括遠(yuǎn)端部分112、近端部分114 (與遠(yuǎn)端部分相對)、框架140和針對電極陣列120的每個電極E11-E19、E21-E29和E31-E39的格柵結(jié)構(gòu)210 (參見圖2)。每個格柵結(jié)構(gòu)210界定多個單元212。例舉非限制性實例，格柵結(jié)構(gòu)210各可由聚對二甲苯(例如，聚對二甲苯-C)構(gòu)造。在所示實施方案中，格柵結(jié)構(gòu)210包括40個單元。
[0041]如上所提及，電極陣列120包括多個電極E11-E19、E21-E29和E31-E39 (例如，9X3 個電極)。電極E11-E19、E21-E29 和 E31-E39 以二維陣列布置。電極E11_E19、E21_E29和E31-E39中的每個包括多個導(dǎo)電接觸件220。接觸件220是電極(例如，圖2所示的電極E37)將與脊髓(例如，硬膜)接觸的部位。接觸件220彼此電連通。所示的電極E37的實施方案包括40個接觸件220。然而，這個不是必要條件。如上文所提及，電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個對應(yīng)于格柵結(jié)構(gòu)210中的唯——個。在所示實施方案中，對于電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個，每個接觸件220被定位在對應(yīng)的格柵結(jié)構(gòu)210的不同一個單元212內(nèi)。格柵結(jié)構(gòu)210可幫助防止組件100 (參見圖1)的層的分層。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所明白且如下文將所說明，格柵結(jié)構(gòu)210和接觸件220可通過鄰近于導(dǎo)電材料(例如，金屬)墊選擇地蝕刻基本上不導(dǎo)電的材料(例如，聚對二甲苯)層來界定格柵結(jié)構(gòu)210并暴露格柵結(jié)構(gòu)的單元212內(nèi)的導(dǎo)電材料的部分來界定接觸件220而形成。
[0042]雖然所示的電極陣列120包括27個電極，但是在其它實施方案中，電極數(shù)目的范圍可從一個電極到約100，000個電極或更多。在特定實施方案中，電極陣列120包括至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少50個、至少100個、至少250個、至少500個或至少1000個電極。在各個實施方案中，電極陣列120中的相鄰電極的電極間間距從約100 μ m或約500 μ m,或約1000 μ m或約1500 μ m變化到約2000 μ m或約3000 μ m或約4000 μ m或約4500 μ m或約5000 μ m。在各個實施方案中，電極間間距的范圍為從約100 μ m、約150 μ m、約200 μ m 或約 250 μ m 直到約 I, 000 μ m、約 2000 μ m、約 3000 μ m 或約 4，000 μ m。在一些實施方案中，電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個的直徑(或?qū)挾?的范圍為從約50 μ m、100 μ m、150 μ m、200 μ m 或 250 μ m 直到約 500 μ m、約 1000 μ m、約 1500 μ m 或約 2000 μ m。
[0043]電極陣列120可形成為任何幾何形狀，諸如正方形、矩形或圓形。通常電極陣列120的尺寸將為約0.1mm到約2cm等級寬或直徑，這部分取決于電極陣列120中的電極數(shù)目。在各個實施方案中，電極陣列120的長度的范圍為從約0.01_、或0.1mm直到約IOcm或更大。[0044]一條或多條跡線130被連接到電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個。參考圖2，在所示實施方案中，兩條跡線“Tl”和“T2”被連接到電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個。在替代實施方案中，多于兩條跡線130可被連接到電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個。將多于一條跡線130連接到電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個有助于確保信號到達(dá)電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個。換句話說，冗長可用來改進(jìn)可靠性。對于電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個，跡線130連接到電極的每個接觸件220并載送信號到所述接觸件。在主體部分110中形成(例如蝕刻)的開口 132(參見圖3)暴露跡線130的部分。
[0045]跡線130可用來選擇性地傳遞電信號(例如，脈沖信號)到電極E11-E19、E21-E29和E31-E39。以此方式，僅選定的一個或多個電極E11-E19、E21-E29和E31-E39可傳遞刺激到脊髓330 (參見圖3)。電極E11-E19、E21-E29和E31-E39通過跡線130可操作地連結(jié)到控制電路(未展示)?？刂齐娐?未展示)被構(gòu)造來選擇一個或多個電極E11-E19、E21-E29和E31-E39來啟動/刺激和/或控制電刺激的參數(shù)(例如，頻率、脈沖寬度、振幅等等)。在各個實施方案中，電極選擇、頻率、振幅和脈沖寬度可獨立選擇。例如，在不同時間可選擇不同電極。在任何時間，不同電極可提供具有不同參數(shù)值(例如，頻率、振幅等等)的刺激。在各個實施方案中，電極的至少一部分可在單級模式和/或雙極模式下操作。在這類實施方案中，恒定電流或恒定電壓可用來傳遞刺激。
[0046]在一些實施方案中，跡線130可從可植入控制電路(未展示)和/或可植入電源(未展示)接收信號?？芍踩肟刂齐娐?未展示)可由外部裝置(例如，使用通過皮膚與控制電路通信的手持裝置)編程和/或重新編程。編程按需頻繁重復(fù)。
[0047]圖3示出并有組件100的電纜系統(tǒng)300。電纜系統(tǒng)300被示出為沿著大鼠500(參見圖5A)的脊椎320和脊髓330植入。由于難以防止在跨皮膚的連接器(未展示)處的感染，在長期實驗中，通常非常需 要將信號傳播通過定位在大鼠500頭部(未展示)的塞頭310，其中大的骨頭表面、肌肉組織的缺乏以及皮膚的細(xì)微移動有助于使感染風(fēng)險最小化。由于一些對活著的動物進(jìn)行的初級試驗已經(jīng)表明由動物移動所強加的機械應(yīng)力可能使被構(gòu)造來從塞頭310延伸到脊髓330的全部-MEMS裝置的一些實施方案不可靠，電纜系統(tǒng)300被設(shè)計為將強加在組件100上的應(yīng)力限于可接受的極限值。
[0048]圖3示出在植入后電纜系統(tǒng)300 (包括組件100)如何沿著受試者(例如，圖5A所示的大鼠500)的脊椎320定位。電纜系統(tǒng)300由脊椎底板340、導(dǎo)線束350和塞頭310組成。另一組導(dǎo)線(未展示)可被植入在受試者的腿520 (參見圖5A)中來記錄肌電圖(“EMG”)信號。底板340可由標(biāo)準(zhǔn)FR-4PCB基板構(gòu)造。底板340被附接(例如，通過縫線342)到選定的脊椎(例如，脊椎“L2”)。在所示實施方案中，底板340被附接到“L2”脊椎。組件100被附接(例如，通過縫線344)到脊髓300。在所示實施方案中，組件100的遠(yuǎn)端部分112于與脊椎“T13”相鄰的部位處被附接到脊髓300。組件100的近端部分114使用導(dǎo)電材料(例如，導(dǎo)電環(huán)氧樹脂)來橋接電連接件而被附接到底板340。例舉非限制性實例，組件100的近端部分114可使用Loctite M-121HP醫(yī)療裝置環(huán)氧樹脂固定到底板340。
[0049]導(dǎo)線束350包括多條導(dǎo)線352。例舉非限制性實例，導(dǎo)線352可包括電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個的不同導(dǎo)線(例如，9 X 3的電極陣列總共具有27條導(dǎo)線)。每條導(dǎo)線352可由金構(gòu)造且包括鐵氟龍涂層。例如，可使用75 μ m金導(dǎo)線(例如，由AMSystems制造的涂覆鐵氟龍的金導(dǎo)線)。導(dǎo)線352可被焊接到底板340且通過高密度連接器360連接到塞頭310。跡線130經(jīng)由形成在組件100的主體部分110中的開口 132連接到底板340。例舉非限制性實例，銀環(huán)氧樹脂(未展示)可用來將跡線130連接到底板340。
[0050]整個電纜系統(tǒng)300 (除組件100的部分368以外)可被涂覆有涂層370，所述涂層被構(gòu)造來使電連接件絕緣且提供機械強度同時在任何必要的情況下保持柔韌性。例舉非限制性實例，涂層370可包括生物醫(yī)學(xué)級環(huán)氧樹脂和硅酮彈性體(例如，MDX4-4210生物醫(yī)學(xué)級硅酮)。
[0051]硅酮帽380 (或懸伸部分)形成在底板340的端部以保護(hù)組件100使其不在外部移動組織。帽380可由與涂層370相同的材料形成。沿著組件100的部分，涂層370可被實施為一層薄硅酮(例如，約IOOym厚)以減小在移動期間當(dāng)組件100隨著受試者的脊椎320而彎曲時的應(yīng)力集中。施加到組件100的一層較厚硅酮可能因由較剛硬組件施加到脊髓330的壓力增加而對脊髓的健康不利。換句話說，柔韌性可為成功的長期可植入電極陣列組件的重要特征。
[0052]制造
[0053]組件100 可使用一種稍微類似于 D.C.Rodger 等人在“Flexible microfabricatedparylene multielectrode arrays for retinal stimulation and spinal cord fieldmodulation, ^Proc.4th International IEEE-EMBS Special Topic Conference onMicrotechnologies in Medicine and Biology,沖繩島，日本,第 31-34 頁(2006)(其描述一種形成聚對二甲苯-金屬-聚對二甲苯的三明治狀結(jié)構(gòu)的方法)中所描述的方法。
[0054]參考圖4A到圖4D，組件100可使用方法400構(gòu)造。為便于闡釋，方法400將關(guān)于基本上不導(dǎo)電的聚對二 甲苯-C進(jìn)行描述。聚對二甲苯-C是美國藥典(“USP”)分類VI生物適應(yīng)的材料，且其機械性質(zhì)提供必要的柔韌性以使硬膜與脊髓330 (參見圖3)形成良好接觸。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員明白其它材料可代替使用或結(jié)合聚對二甲苯-C使用。其它材料的實例包括柔韌材料，諸如聚對二甲苯-A、聚對二甲苯-AM、聚對二甲苯-F、聚對二甲苯-N和聚對二甲苯-D等等。此外，電極陣列120將被描述為包括金屬，所述金屬可使用一種或多種生物適應(yīng)的金屬(例如，金、鉬、鉻、鈦、銥、鎢和/或其氧化物和/或合金)實施。為便于闡釋，方法400將關(guān)于使用鉬(和鈦)來構(gòu)造電極陣列120進(jìn)行描述。
[0055]方法400始于圖4A頂部。第一子組件“SA1”通過在基板412 (例如，硅晶片)上施加(例如，旋涂)任選的第一層犧牲光阻410構(gòu)造。
[0056]接著，第二子組件“SA2”通過在第一層光阻410上沉積(例如，使用常規(guī)蒸汽沉積)第一(框架)層聚對二甲苯-C416構(gòu)造。例舉非限制性實例，所述第一層(框架)聚對二甲苯-C416的厚度可為約10 μ m。
[0057]第三子組件“SA3”通過在第二子組件“SA2”上施加(例如，旋涂)第二層光阻422構(gòu)造。
[0058]接著，第四子組件“SA4”通過使用常規(guī)光阻技術(shù)暴露和顯影第二層光阻422以界定框架140 (參見圖1)構(gòu)造。
[0059]參考圖4B，第五子組件“SA5”通過移除(例如，蝕刻)第一(框架)層聚對二甲苯-C416的至少一部分以界定環(huán)繞電極陣列120的框架140的至少一部分構(gòu)造。接著，移除第二層光阻422 (例如，使用丙酮溶解)。[0060]接著，第六子組件“SA6”通過在第五子組件“SA5”上沉積(例如，使用常規(guī)蒸汽沉積)第二 (基底)層聚對二甲苯-C420構(gòu)造。例舉另一非限制性實例，第二 (基底)層聚對二甲苯-C420的厚度可為約5μπι。第二 (基底)層聚對二甲苯-C420形成組件100(參見圖1)的主體部分110 (參見圖1)的底面。第二(基底)層聚對二甲苯-C420的特性還在于界定框架140的至少一部分，這是因為第一(框架)層聚對二甲苯-C416是在第二 (基底)層聚對二甲苯-C420下方且?guī)椭诙?(基底)層聚對二甲苯-C420成形。換句話說，框架140的特性可在于包括第一(框架)和第二 (基底)層416和420兩者。替代地，框架140的特征可在于整體由第一(框架)層416界定。
[0061]第七子組件“SA7”通過施加(例如，旋涂)第三層光阻424到第六子組件“SA6”上構(gòu)造。
[0062]第八子組件“SA8”通過使用常規(guī)光阻技術(shù)暴露并顯影第三層光阻424以界定圖案而構(gòu)造。圖案界定電極陣列120和跡線130。
[0063]參考圖4C，第九子組件“SA9”通過在第八子組件“SA8”上沉積(例如，使用電子束蒸鍍)導(dǎo)電層428構(gòu)造。導(dǎo)電層428可通過首先沉積第一材料(例如，100 A鈦)的粘附層且接著沉積適于傳導(dǎo)電刺激的第二不同導(dǎo)電材料(例如，2000A鉬)的電極層構(gòu)造。因此，導(dǎo)電層428可使用多于一層材料構(gòu)造。
[0064]第十子組件“SA10”通過移除(例如，溶解)第三層光阻424而構(gòu)造，其移除定位在其上的導(dǎo)電層428的部分以形成電極陣列120和跡線130。換句話說，常規(guī)剝離過程用來圖案化導(dǎo)電層428以形成電極陣列120和跡線130。
[0065]接下來，第十一子組件“SA11”通過在第十子組件“SA10”上沉積(例如，使用常規(guī)蒸汽沉積)第三(頂部)層聚對二甲苯-C430而構(gòu)造。例舉另一非限制性實例，第三(頂部)層聚對二甲苯-C430的厚 度可為約5 μ m。
[0066]參考圖4D，第十二子組件“SA12”通過施加(例如，旋涂)第四層光阻432到第十一子組件“SAlI”上而形成。
[0067]第十三子組件“SA13”通過使用常規(guī)光阻技術(shù)暴露和顯影第四層光阻432來界定圖案而構(gòu)造。圖案界定開口 132，所述開口形成在第三(頂部)層聚對二甲苯-C430中。
[0068]第十四子組件“SA14”通過在第三(頂部)層聚對二甲苯-C430中形成開口 132以暴露導(dǎo)電層428的部分而形成。開口 132可使用蝕刻(例如，氧等離子蝕刻)而形成。對于電極E11-E19、E21-E29和E31-E39中的每個，開口 132的至少一部分提供到接觸件220的接達(dá)且界定格柵結(jié)構(gòu)210。接觸件220穿過開口 132接觸脊髓330 (參見圖3)。開口 132的不同部分提供到跡線130的接達(dá)使得底板340可電連接到跡線。蝕刻還可用于界定組件100的形狀。接著，移除第四層光阻432 (例如，使用丙酮或水溶解)。
[0069]第十五子組件“SA15”通過移除(例如，溶解)第一層光阻410以從基板412釋放第一層光阻410上方的層而形成。例舉非限制性實例，第一層光阻410可使用丙酮或水溶解。
[0070]最后，組件100 (參見圖1)可通過在200° C下在真空爐中退火第十五子組件“SA15”達(dá)48小時而形成。
[0071]結(jié)果和討論
[0072]電纜系統(tǒng)300的實施方式(參見圖3)是植入在大鼠中且發(fā)揮作用久至8周。這個可靠性程度使電纜系統(tǒng)300 (和組件100)適于研究隨著時間的行走能力。電纜系統(tǒng)300(和組件100)還提供部位選擇性，由高密度微制造電極陣列120提供。
[0073]圖5A是通過護(hù)套530懸掛在跑步機510上的大鼠500的圖示。大鼠500具有完全橫斷的脊髓且因此具有后肢麻痹癥。當(dāng)大鼠懸掛在跑步機510上方時通過刺激大鼠的脊髓330 (參見圖3)而使大鼠500實現(xiàn)后肢行走。圖5A還示出用來記錄行走能力的運動捕捉系統(tǒng)(例如，點Dl到D5)的部分。圖5B是表示當(dāng)大鼠脊髓330未被刺激時的后肢運動的符號圖550。如所預(yù)期，當(dāng)大鼠500的脊髓330未被刺激時由于后肢麻痹癥大鼠拖拽著其腳。
[0074]圖6A和圖6B分別描繪一對符號圖610和620，其示出當(dāng)通過兩不同電極對雙極刺激被施加到大鼠脊髓330時的后肢運動。圖610和620被認(rèn)為示出通過由MEMS電極陣列刺激的脊髓大鼠實現(xiàn)的首次行走。應(yīng)注意的是圖6A和圖6B中所示的兩個不同行走圖案的刺激部位對在電極陣列120中一起關(guān)閉，則表明組件100的高密度電極構(gòu)造在了解有關(guān)運動的生物機構(gòu)和其對脊髓損傷后的恢復(fù)應(yīng)用中具有很大價值。
[0075]EMG記錄在獲得生物信息中同樣可具有非常高的價值。圖7A和圖7B展示在兩個不同刺激對在三個不同電壓下的兩個EMG記錄。換句話說，圖7A描繪當(dāng)刺激由一對電極施加時所記錄的EMG記錄且圖7B描繪當(dāng)刺激由不同電極對施加時所記錄的EMG記錄。圖7A示出單突觸反應(yīng)“R1”。這類單突觸反應(yīng)通常發(fā)生在記錄的前六毫秒中，而多突觸反應(yīng)(諸如多突觸反應(yīng)“P1”)通常在之后發(fā)生。應(yīng)注意的是圖7A中所描繪的記錄包括單突觸反應(yīng)“R1”和多突觸反應(yīng)“P1”，而圖7B中描繪的記錄僅包括多突觸反應(yīng)“P2”。這表明高密度電極陣列120提供在引出不同生物反應(yīng)中有用的高密度刺激部位(電極E11-E19、E21-E29和E31-E39)。圖7A和圖7B的EMG信號在反射測試(0.3Hz刺激脈沖)期間獲得，且圖6A和圖6B的符號圖在行走測試(40Hz)期間獲得。
[0076]組件100已經(jīng)表明活大鼠存活久至八周且可能存活更久，這是因為在組件100的功能上觀察到的機械損壞影響`是細(xì)微的。電纜系統(tǒng)300提供刺激脊髓330和記錄誘發(fā)反應(yīng)的構(gòu)件。任選地，組件100的電極E11-E19、E21-E29和E31-E39除用來傳遞刺激外還可用來偵測神經(jīng)信號。由組件100所施加的刺激可用來引起具有完全橫斷脊髓的大鼠行走。組件100提供用來控制刺激部位以產(chǎn)生不同EMG反應(yīng)和行走圖案的構(gòu)件。這個控制程度對了解脊髓330內(nèi)部的神經(jīng)生物學(xué)回路和發(fā)展脊髓損傷的受傷者的運動恢復(fù)的可行治療。
[0077]雖然已經(jīng)關(guān)于實現(xiàn)受試者(例如，大鼠500)的行走描述了包括組件100的電纜系統(tǒng)300，但是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員對本教示的應(yīng)用，可構(gòu)造實現(xiàn)其它類型的功能的實施方案，諸如(a)實現(xiàn)參與站立、步行、行走、伸手、抓握中的至少一個的肌肉自行移動；一條或兩條腿自行改變位置；避免膀胱；避免內(nèi)臟、姿勢活動和運動活動；(b)實現(xiàn)或改進(jìn)心血管功能、體溫和新陳代謝過程中的至少一個的自行控制；和/或(c)幫助促進(jìn)自動功能、性功能、血管收縮功能和認(rèn)知功能中的至少一種的恢復(fù)。
[0078]本文所引用的所有公開、專利和專利申請的全部內(nèi)容出于所有目的以引用方式并入本文中。
[0079]前文描述的實施方案描繪包含在不同其它組件或結(jié)合不同其它組件的不同組件。應(yīng)了解這類描繪的架構(gòu)僅是示例性的，且事實上許多其它架構(gòu)可被實施來達(dá)成相同功能。在概念意識上，用來達(dá)成相同功能的任何組件配置是有效“相關(guān)”使得達(dá)成所要功能。因此，本文中被組合來達(dá)成特定功能的任何兩個組件可被視為彼此“相關(guān)”使得達(dá)成所要功能而無關(guān)于架構(gòu)或中間組件。同樣地，如此相關(guān)的任何兩個組件還可被視為彼此“可操作地連接”、或“可操作地耦接”來達(dá)成所要功能。
[0080]雖然已經(jīng)展示和描述了本發(fā)明的特定實施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)明白基于本文教示，可進(jìn)行改變和修改而不脫離本發(fā)明和其較廣方面且因此隨附權(quán)利要求將包括在其范疇內(nèi)，所有此類改變和修改在本發(fā)明的真正精神和范疇內(nèi)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解一般來說，本文所使用的術(shù)語且尤其在隨附權(quán)利要求中所使用的術(shù)語(例如，隨附要求書的主體)通常意為“開放式”(例如，術(shù)語“包括(including)”應(yīng)被理解為“包括但不限于”，術(shù)語“具有”應(yīng)被理解為“至少具有”，術(shù)語“包括(includes)”應(yīng)被理解為“包括但不限于”等等)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)了解如果意欲進(jìn)行特定數(shù)量的引入的權(quán)利要求陳述，那么這一意圖將在權(quán)利要求中明確陳述，且在不具有此類陳述時，不存在此類意圖。例如，作為對理解的幫助，下文隨附權(quán)利要求可包含介紹性用語(“至少一個”和“一個或多個”)的使用來介紹權(quán)利要求陳述項。然而，這類用語的使用不應(yīng)被解釋為暗指通過不定冠詞“一”、“一個”的權(quán)利要求陳述項介紹將包含此類介紹的權(quán)利要求陳述項的任何特定權(quán)利要求限于包含僅一項此類陳述項的發(fā)明，甚至當(dāng)同一權(quán)利要求包括介紹性用語“一個或多個”或“至少一個”以及不定冠詞諸如“一”或“一個”(例如，“一”和/或“一個”應(yīng)通常被理解為意指“至少一個”或“一個或多個”)；用來介紹權(quán)利要求陳述項的定冠詞的使用也是如此。另外，即使特定數(shù)量的引入的權(quán)利要求陳述項被明確陳述，本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)認(rèn)識到這類陳述項應(yīng)通常被理解為意指至少所陳述的數(shù)量(例如，僅“兩個陳述項的陳述”的陳述項而無其它修改項，通常意指至少兩個陳述項，或兩個或更多個陳述項)。[0081]因此，本發(fā)明除受隨附權(quán)利要求限制之外不受限制。
【權(quán)利要求】
1.一種與脊髓一起使用的可植入裝置，所述裝置包括: 主體部分，其具有周邊部分和由基本上不導(dǎo)電的材料構(gòu)造的第一層，所述第一層具有第一部分和第二部分，所述第一部分可沿著所述脊髓定位且包括第一多個開口，所述第二部分包括第二多個開口； 多個電極，其定位在所述周邊部分內(nèi)部且沿著所述第一層的所述第一部分定位，所述第一多個開口中的至少一個與所述電極中的每個相鄰以提供一條路徑，當(dāng)所述第一部分沿著所述脊髓定位時，所述電極穿過所述路徑可對所述脊髓提供電刺激；和 多條跡線，其定位在所述周邊部分內(nèi)部且沿著所述第一層定位，其中所述第二多個開口中的至少一個與所述跡線中的每條相鄰以提供一條路徑，所述跡線穿過所述路徑可接收電刺激，所述跡線中的一條或多條連接到所述電極中的每個且被構(gòu)造來傳導(dǎo)所述一條或多條跡線所接收的電刺激到所述電極。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述多條跡線被構(gòu)造來傳導(dǎo)不同電刺激到所述多個電極中的不同電極。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述多條跡線被構(gòu)造來傳導(dǎo)電刺激到少于所述多個電極的全部。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一層的所述第一部分可抵著所述脊髓的硬膜而定位且所述多個電極被構(gòu)造來對所述硬膜提供電刺激。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述周邊部分包括定位為與所述第一層相鄰的框架。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一層包括多個格柵結(jié)構(gòu)，其中所述格柵結(jié)構(gòu)中的不同格柵結(jié)構(gòu)與所述多個電極中的每個相鄰， 每個格柵結(jié)構(gòu)包括多個單元， 對于所述多個電極中的每個，與所述電極相鄰的所述第一多個開口中的所述至少一個的每個被定位在與所述電極相鄰的所述格柵結(jié)構(gòu)的所述單元中的不同單元內(nèi)部。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其中與所述多個電極中的每個相鄰的所述第一多個開口的所述至少一個包括多于一個開口。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中連接到所述電極中的每個的所述跡線中的所述一條或多條包括兩條跡線。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述主體部分還包括第二層，所述多個電極和所述多條跡線被定位在所述第一層和所述第二層之間。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其還包括: 柔韌外涂層，其至少涂覆在介于所述第一層的所述第一部分和所述第二層的所述第二部分之間的所述主體部分的所述第二層的一部分和所述第一層的一部分。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中所述外涂層包括生物醫(yī)學(xué)級環(huán)氧樹脂和硅酮彈性體中的至少一個。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述第一層和所述第二層各由聚對二甲苯-A、聚對二甲苯-C、聚對二甲苯-AM、聚對二甲苯-F、聚對二甲苯-N和聚對二甲苯-D中的至少一個構(gòu)造。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一層由聚對二甲苯-A、聚對二甲苯-C、聚對二甲苯-AM、聚對二甲苯-F、聚對二甲苯-N和聚對二甲苯-D中的至少一個構(gòu)造。
14.一種構(gòu)造可植入電極陣列組件的方法，所述方法包括: 形成界定多個電極和多條跡線的導(dǎo)電材料的圖案化層，至少一條跡線被連接到所述多個電極中的每個； 形成基本上不導(dǎo)電的材料的第一層，所述第一層與所述圖案化層相鄰； 在所述第一層中形成多個第一開口，所述第一開口穿過所述第一層提供到所述多個電極的接達(dá)，界定所述第一開口的部分的不同格柵與所述電極中的每個相鄰，每個格柵界定暴露所述電極的多個接觸件的部分，所述界定部分的格柵與所述多個接觸件相鄰； 在所述第一層中形成多個第二開口，所述第二開口穿過所述第一層提供到所述多條跡線的接達(dá)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其還包括: 在基板上定位犧牲層； 在所述犧牲層上形成基本上不導(dǎo)電的材料的第二層，所述圖案化層被定位在所述第二層上；和 移除所述犧牲層以因此從所述基板釋放所述第二層。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其還包括: 在所述基板上形成框架層，所述框架層在所述第二層下方，所述框架層至少部分圍繞所述圖案化層界定框架。`
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第一層和所述第二層各由聚對二甲苯-A、聚對二甲苯-C、聚對二甲苯-AM、聚對二甲苯-F、聚對二甲苯-N和聚對二甲苯-D中的至少一個形成。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第一層和所述第二層由相同材料形成。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中使用金屬沉積技術(shù)在所述第二層上形成所述圖案化層。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述金屬沉積技術(shù)是電子束蒸鍍法。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述犧牲層包括光阻材料。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述基板是硅晶片。
23.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其還包括: 施加涂層到所述第二層的至少一部分和所述第一層的至少一部分。
24.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中在所述第一層中蝕刻所述多個第一開口。
25.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中在所述第一層中蝕刻所述多個第二開口。
26.—種系統(tǒng),其包括: 刺激生成器，其被構(gòu)造來生成電刺激；可植入電極陣列組件，其具有可連接到至少一根脊椎的近端部分和可沿著所述脊髓定位的遠(yuǎn)端部分，所述近端部分具有到定位在所述遠(yuǎn)端部分上的多個電極的多個電連接件；底板，其被構(gòu)造來連接到所述至少一根脊椎且將所述組件連接到所述至少一根脊椎；和 多條導(dǎo)線，其連接到所述底板和所述刺激生成器，所述多條導(dǎo)線被構(gòu)造來傳導(dǎo)所述刺激生成器所生成的電刺激到所述底板，所述底板被構(gòu)造來傳導(dǎo)所述電刺激到所述組件的所述近端部分的所述多個電連接件。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的系統(tǒng)，其還包括: 懸伸部分，其被連接到所述底板且被定位為懸伸所述組件的所述近端部分的至少一部分以有助于保護(hù)所述 組件使其不在外部移動組織。
【文檔編號】A61N1/05GK103608067SQ201280011943
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月21日
【發(fā)明者】戴聿昌, 曼德雷·S.·南德拉, 維克多·雷吉·埃杰頓, 羅蘭·R.·羅伊, 于里·格拉西緬科, 喬爾·W.·伯迪克, 蘇珊·J.·哈爾凱馬, 克勞迪亞·A.·安杰利, 達(dá)米安·克雷格·羅杰, 安迪·馮, 伊戈爾·拉夫羅夫 申請人:加利福尼亞理工學(xué)院, 加利福尼亞大學(xué)董事會, 路易斯維爾大學(xué)研究基金會有限公司