雄激素受體拮抗劑及其用途
【專利摘要】本申請公開了經(jīng)取代的硫代咪唑烷酮化合物和包含所述化合物的藥物組合物。所述化合物和組合物可用于治療雄激素受體相關(guān)疾病或紊亂，例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛發(fā)缺失和多毛癥。
【專利說明】雄激素受體拮抗劑及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新的經(jīng)取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含該化合物的藥物組合物，其用于治療雄激素受體相關(guān)疾病或紊亂，例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛發(fā)缺失(male hair loss)、肌肉減少(muscle loss)、痤瘡(acne)和多毛癥(hirsutism)。
【背景技術(shù)】
[0002]雄激素受體(AR)是IlOKda留族核受體。其關(guān)鍵功能之一是雄激素激活的基因轉(zhuǎn)錄。雄激素受體在許多雄性激素相關(guān)疾病中具有重要作用，所述疾病例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛發(fā)缺失、肌肉減少和多毛癥(毛發(fā)過盛(hypertrichosis))。出于該原因，選擇性雄激素受體拮抗劑可用于這樣的病癥和疾病，其包括但不限于:雄性避孕；治療多種雄性激素相關(guān)病癥，例如性欲亢進和性偏離(sexual deviation);治療包括以下的病癥:良性前列腺增生、尋常痤瘡(acne vugaris)、雄激素源性脫發(fā)和多毛癥；預(yù)防與睪酮減少相關(guān)的癥狀，例如閹割(castration)之后的潮熱(hot flash);在經(jīng)歷性別重置(sex reassignment)療法的變性女性的情況下有目的地預(yù)防或抵制(counteract)男性化(masculinisation);在前列腺癌中的抗腫瘤劑和緩和劑(palliative)、輔藥(adjuvant)或新輔藥輔助激素療法(neoadjuvant hormonal therapy);以及降低前列腺癌的發(fā)生率、停止前列腺癌或者使前列腺癌消退。
[0003]前列腺癌是在全世界男性中最常見的癌癥之一，并且在美國是男性癌癥死亡的主要原因之一。用于局部前列腺癌的現(xiàn)有標準治療是手術(shù)和放射療法。遺憾的是，該癌癥在三分之一的經(jīng)治療患者中復(fù)發(fā)。他們與診斷為晚期前列腺癌的患者一起以手術(shù)閹割或化學(xué)閹割(其被稱為激素療法(hormone therapy,HT))來治療。通常,HT還與充當雄激素受體拮抗劑的藥物組合。激素療法對于在大多數(shù)患有晚期前列腺癌的患者中控制癌細胞非常有效。但是，前列腺癌細胞最終適應(yīng)于低雄激素環(huán)境并且變得對HT耐受。因此，在2至5年內(nèi)，癌癥幾乎將在所有這樣的患者中復(fù)發(fā)。[0004]雄激素受體拮抗劑藥物(例如氟他胺(fIutamide)和比卡魯胺(bicalutamide))最初設(shè)計為避免HT的副作用以及克服在前列腺癌患者中的耐受。雖然這些雄激素受體拮抗劑作為共治療物與HT在未經(jīng)藥物處理的(naive >晚期前列腺癌患者中良好地起作用，但是它們作為單劑或共治療物對難治性前列腺癌的效力有限。已報道觀察到了羥基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡魯胺的雄激素激動性。殘余的激動作用可能是藥物在克服耐受中無效的原因。這些雄激素受體拮抗劑藥物的治療益處也受到與氟他胺和比卡魯胺相關(guān)的顯著副作用(例如肝毒性)的阻礙。近來的研究提出AR信號通路的再活化可能是對HT產(chǎn)生耐受的根本原因。AR的突變和過表達是兩個所觀察到的耐受之常見內(nèi)在分子機制。
[0005]因此，對較佳雄激素受體拮抗劑有顯著的醫(yī)學(xué)需要，所述較佳雄激素受體拮抗劑在處理閹割耐受前列腺癌細胞時應(yīng)具有強拮抗性但無任何激動性。還需要減輕所觀察到的副作用，例如見于現(xiàn)有雄激素受體拮抗劑藥物中的肝毒性。
[0006]發(fā)明概述[0007]本發(fā)明包含下文的式(la)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物、使用這樣的化合物作為雄激素受體之拮抗劑的方法、以及包含這樣的化合物及其鹽的藥物組合物。
[0008]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含式(Ia)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥或衍生物的化合物和藥物組合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥或衍生物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是鹵素或氰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是鹵素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是氧。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中A1是苯基或吡啶基，其任選地被一個或更多個C1-C4烷基、氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、鹵素或5至6元雜芳基所取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1選自:
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是任選地被取代的5至6元雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q選自:
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是鍵，m和η為獨立地選自O(shè)至2的整數(shù)，其中m或η中的至少一個不為O ;Q’選自:C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR，，V，、S02R”、S02NR”R/’、氰基、羥基、C1-C3 烷氧基、C(S)NR”R1 ”、C(O)OR”、OC(O)NlTR1'C(O)NRI1 ”、任選地被取代的5至6元雜芳基、以及任選地被取代的4至6元雜環(huán)；并且R”和R/’獨立地選自:氫、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基和C1-C6烯基，或者NR” R1" 一起形成3至7元雜環(huán)，其中一個或更多個碳可任選地被一個或更多個羥基、氨基、氰基或氟基團所取代；Rx和Ry獨立地選自氫或甲基；或者C(RxRy) —起形成任選地被取代的3至5元環(huán)烷基環(huán)或其中一個碳被氧或胺替代的3至5元環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Q’選自:

11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中m+n為2或3。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Q’選自:C(RxRy)C (O)NRl1OC(O)NirR1'任選地被取代的5至6元雜芳基、以及任選地被取代的4至6元雜環(huán)；并且R”和R/’獨立地選自:氫、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基和C1-C6烯基，或者NR” R/’ 一起形成3至7元雜環(huán)，其中一個或更多個碳可任選地被一個或更多個羥基、氨基、氰基或氟基團所取代AiJPRy獨立地選自氫或甲基；或者C(RxRy) —起形成任選地被取代的3至5元環(huán)烷基環(huán)或其中一個碳被氧或胺替代的3至5元環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中Q’是任選地被取代的5至6元雜芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自:
15.式(II)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥或衍生物:
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中Z1是CF3、甲氧基、鹵素。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中X是氟。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，其可任選地被一個或更多個氟或羥基取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中Q選自:

20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中Q選自=C(RxRy)C(O)NITR1OC(O)NirWi選地被取代的5至6元雜芳基、以及任選地被取代的4至6元雜環(huán)；并且R”和R/’獨立地選自:氫、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基和C1-C6烯基，或者NR” R/’ 一起形成3至7元雜環(huán)，其中一個或更多個碳可任選地被一個或更多個羥基、氨基、氰基或氟基團所取代AiJPRy獨立地選自氫或甲基；或者C(RxRy) —起形成任選地被取代的3至5元環(huán)烷基環(huán)或其中一個碳被氧或胺替代的3至5元的任選地被取代的環(huán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中Q是5至6元雜芳基。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中A是(CH2)kQ'其中k為選自I至5的整數(shù)；Q，選自:C_HR”、C(RxRy)C(O)NRI1' S02R”、S02NR” R/’、氰基、羥基、C1-C3 烷氧基、C(S)NR” R1 ”、C (O) OR”、OC (O) NR” R1 ”、C (O) NR” R1 ”、任選地被取代的5至6元雜芳基、以及任選地被取代的4至6元雜環(huán)；并且R”和R/’獨立地選自:氫、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基和C1-C6烯基，或者NR” R/’ 一起形成3至7元雜環(huán)，其中一個或更多個碳可任選地被一個或更多個羥基、氨基、氰基或氟基團所取代；&和Ry獨立地選自氫或甲基；或者C(RxRy) —起形成任選地被取代的3至5元環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)或其中一個碳被氧或胺替代的3至5元環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中Q’選自:

24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中Q’選自:C(RxRy) C (O) NR" R1", OC (O) NR" R1",任選地被取代的5至6元雜芳基、以及任選地被取代的4至6元雜環(huán)；并且R”和R/’獨立地選自:氫、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基和C1-C6烯基，或者NR” R1 ” 一起形成3至7元雜環(huán)，其中一個或更多個碳可任選地被一個或更多個羥基、氨基、氰基或氟基團所取代AiJPRy獨立地選自氫或甲基；或者C(RxRy) —起形成任選地被取代的3至5元環(huán)烷基環(huán)或其中一個碳被氧或胺替代的3至5元環(huán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中k為2或3。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中Q’是5至6元雜芳基。
27.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中B是在A鄰位的氫或氟。
28.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中W是氧。
29.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其選自:
30.式(III)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥或衍生物:
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中Z1是CF3、甲氧基、鹵素。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中X是氟。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R”3和R” 4是甲基，或者R” 3和R” 4與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，其可任選地被一個或更多個氟或羥基所取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中Q選自:
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中Q是5至6元雜芳基。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中A是(CH2)mY1(CH2)nQ'其中Y1是鍵，m和η為獨立地選自O(shè)至2的整數(shù)，并且其中m或η中的至少一個不為O ;Q’選自:C(O)NHR”、C(RxRy)C (O) NRMR1^SO2WO2NR”R/’、氰基、羥基、C「C3 烷氧基、C (S) NR”R/’、C (O) OR”、OC (O) NR”R/’、C(O)NRI1 ”、任選地被取代的5至6元雜芳基、以及任選地被取代的4至6元雜環(huán)；并且R”和R/’獨立地選自:氫、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基和C1-C6烯基，或者NR” R1" 一起形成3至7元雜環(huán)，其中一個或更多個碳可任選地被一個或更多個羥基、氨基、氰基或氟基團所取代；Rx和Ry獨立地選自氫或甲基；或者C(RxRy) —起形成任選地被取代的3至5元環(huán)烷基環(huán)或其中一個碳被氧或胺替代的3至5元環(huán)。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中Q’選自:
38.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中A是(CH2)kQ'其中k為選自I至5的整數(shù)，Q，選自:C_HR”、C(RxRy)C(O)NRI1' S02R”、S02NR” R/’、氰基、羥基、C1-C3 烷氧基、C(S)NR” R1 ”、C (O) OR”、OC (O) NR” R1 ”、C (O) NR” R1 ”、任選地被取代的5至6元雜芳基、以及任選地被取代的4至6元雜環(huán)；并且R”和R/’獨立地選自:氫、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基和C1-C6烯基，或者NR” R/’ 一起形成3至7元雜環(huán)，其中一個或更多個碳可任選地被一個或更多個羥基、氨基、氰基或氟基團所取代；&和Ry獨立地選自氫或甲基；或者C(RxRy) —起形成任選地被取代的3至5元環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)或其中一個碳被氧或胺替代的3至5元環(huán)。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中k為2或3。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中Q’選自: C (RxRy) C (O) NR” R1 ”、OC (O) NR” R1 ”、任選地被取代的5至6元雜芳基、以及任選地被取代的4至6元雜環(huán)；并且R”和R/’獨立地選自:氫、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基和C1-C6烯基，或者NR”R/’ 一起形成3至7元雜環(huán)，其中一個或更多個碳可任選地被一個或更多個羥基、氨基、氰基或氟基團所取代；RX和Ry獨立地選自氫或甲基；或者C(RxRy) —起形成任選地被取代的3至5元環(huán)烷基環(huán)或其中一個碳被氧或胺替代的3至5元環(huán)。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中Q’是5至6元雜芳基。
42.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中W是氧。
43.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其選自:
44.式(IV)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥或衍生物:

45.下式的化合物:
46.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
47.外用藥物制劑，其包含用于皮膚施用的根據(jù)權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
48.用于拮抗雄激素受體活性的方法，其包括使權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或其藥物組合物與所述雄激素受體活性相接觸。
49.用于預(yù)防與雄激素受體活性相關(guān)的疾病或紊亂、減緩所述疾病或紊亂的進程、治療所述疾病或紊亂或者使所述疾病或紊亂消退的方法，其通過向有發(fā)生所述疾病或紊亂的風(fēng)險或者受所述疾病或紊亂折磨的對象施用權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或其藥物組合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述疾病或紊亂選自:激素敏感性前列腺癌或激素難治性前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、多毛癥、皮脂過量和脫發(fā)。
51.權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或其藥物組合物作為雄激素受體拮抗劑的用途。
52.權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或其藥物組合物用于雄性避孕的用途。
53.權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或其藥物組合物用于治療性欲亢進、性偏離、良性前列腺增生、尋常痤瘡、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥的用途。
54.權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或其藥物組合物用于在經(jīng)歷性別重置療法的變性女性的情況下有目的地預(yù)防或抵制男性化的用途。`
55.權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或其藥物組合物用作前列腺癌中抗腫瘤劑或緩和劑、輔藥或新輔藥輔助激素療法的用途。
56.權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或其藥物組合物用于降低前列腺癌的發(fā)生率、停止前列腺癌或者使前列腺癌消退的用途。
【文檔編號】A61P5/28GK103608333SQ201280012086
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年3月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月10日
【發(fā)明者】童友之 申請人:蘇州開拓藥業(yè)有限公司, 童友之