黑色素改良組合物及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種改良黑色素分布的方法及其用于改良黑色素分布的組合物。本發(fā)明公開了一種減少黑色素分布的方法，及其用于減少黑色素分布的組合物。代表性組合物包含4-乙氧基苯甲醛及一種或多種另外的活性劑以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。載體或賦形劑可被調(diào)配用于外用施用。所述組合物還可被調(diào)配用于透皮施用。所述組合物可用于預(yù)防和治療色素沉著病癥(以非限制性實施例為例，炎癥后色素沉著過度和其他)。所述組合物可用于增亮皮膚。
【專利說明】黑色素改良組合物及其使用方法
[0001]相關(guān)引用
[0002]本申請要求2011年I月7日提交的美國臨時申請第61/430，923號的權(quán)益，該美國臨時申請的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文。
[0003]發(fā)明背景
[0004]黑色素是人皮膚顏色的主要決定因素。皮膚中的黑色素是由表皮中的黑色素細(xì)胞響應(yīng)于諸如陽光暴露的增加或者其他物理或化學(xué)擾動的環(huán)境觸發(fā)因素產(chǎn)生的。還在毛發(fā)、眼睛虹膜下方的色素沉著組織，以及內(nèi)耳血管紋中發(fā)現(xiàn)黑色素。
[0005]環(huán)境和/或生理壓力可導(dǎo)致黑色素生成病癥。例如，炎癥后色素沉著過度(“PIH”)是包括感染、過敏反應(yīng)、機(jī)械損傷、對藥物的反應(yīng)、光毒性皮疫、創(chuàng)傷(例如，灼傷)、炎性疾病(例如，扁平苔蘚、紅斑狼瘡和特應(yīng)性皮炎)在內(nèi)的各種皮膚病癥，以及對包括諸如超聲、射頻、激光、發(fā)光二極管和可見光療法的電磁裝置在內(nèi)的裝置的反應(yīng)，以及微磨皮反應(yīng)的后遺癥。PIH在人群體中廣泛發(fā)生并且可能是患有這種病癥的人群體的巨大心理困擾的來源。PIH是對皮膚炎癥的病理生理反應(yīng)。黑色素細(xì)胞可被炎性過程刺激以從黑色素細(xì)胞合成和分泌更多黑色素，或者表皮中黑色素細(xì)胞的數(shù)目會增加，從而導(dǎo)致皮膚的色素沉著過度。PIH也可在炎癥破壞基底細(xì)胞層，從而導(dǎo)致黑色素色素釋放出來并隨后被乳突真皮層中的巨噬細(xì)胞捕捉時發(fā)生。由于諸如激素不平衡的環(huán)境應(yīng)激源引起的色素沉著過度或黑素沉著過度(hypermelanosis)病癥也會影響皮膚中的黑色素或色素沉著水平。
發(fā)明概要
[0006]本文提供了治療與色素沉著或黑色素水平有關(guān)的病癥的藥物和化妝品組合物及方法。本文提供了增亮皮膚的藥物和化妝品組合物及方法。在一些實施方案中，組合物包含經(jīng)取代苯甲醛，例如4-乙氧 基苯甲醛。在其他實施方案中，組合物包含經(jīng)取代苯甲醛和至少一種另外的活性劑。本文所公開的某些實施方案提供了調(diào)節(jié)PGF2-a水平的方法。其他實施方案提供了治療色素沉著病癥的方法，其包括向個體施用組合物。本申請的發(fā)明人首次鑒定出本文所描述的組合物可用于治療炎癥未得到治療情況下的炎癥后色素沉著過度(PIH)。還首次鑒定出本文所描述的組合物能增亮皮膚。
[0007]在一方面，本文提供了用于改良個體中的黑色素分布的方法，所述方法包括向有需要的個體施用有效量的包含經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體的組合物。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0008]在一些實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液(water-1n-silicone emulsion)、噴霧劑或精華液載體。在某些實施方案中,將組合物外用施用至個體的皮膚。在其他實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。[0009]在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含至少一種另外的活性劑。在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含至少兩種另外的活性劑。在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含至少三種另外的活性劑。另外的活性劑可為(例如)抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑(sunblock)、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在其他實施方案中，組合物進(jìn)一步包含溶劑、成膜劑、防腐劑、增粘劑、香味劑、表面活性劑、螯合劑、濕潤劑，或它們的組合中的一種或多種。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌(idebenone)、番爺紅素、綠茶多酹、水飛薊賓(silybin)、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞(Mahonia aquifolium))提取物、石槽提取物、染料木黃酮、碧蘿?Ε (pycnogenol)、姜黃素(curcumin)、類姜黃素,或它們的組合。在又一個實施方案中，組合物包含煙酰胺、丁二醇、抗壞血酸四己基癸基酯、辛酸/癸酸甘油三酯、聚丙烯酸酯-13、鯨蠟醇乙基己酸酯、苯氧基乙醇、己基間苯二酚、亞油酸乙酯、聚異丁烯、4-乙氧基苯甲醛、角鯊烯、生育酚、山梨酸鉀、視黃醇、聚山梨酯20、乙基己基甘油、植酸、EDTA 二鈉、杜氏鹽藻(dunaliella salina)提取物和水。
[0010]在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林(adapalene))、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹(paper mulberry)、光甘草定、4_ 異丙基兒茶酌.(isopropylcetchol)、蘆薈素(aleosin)、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前贰⒛?tranexaminc acid)、甘草提取物(例如，光果甘草(Glycyrrhiza Glabra)(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，i一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組合。
[0011]在一方面，本文提供了組合物，其包含約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01 %至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75 %、約0.05 %至約1.0 %，或約0.0I %至約2 %的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0%、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0 %的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯.[0012]用在組合物中的經(jīng)取代苯甲醛包括(例如)2_乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛，其可以約0.5%的量存在于組合物中。
[0013]在另一方面，本文提供了組合物，其包含約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛，約0.01%至約5.0 %的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%、約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0 %至約8.0 %、約I %至約10 %，或約0.5 %至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05 %至約5.0%，或約0.0I %至約10.0 %的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0014]在又一方面，本文提供了組合物，其包含約0.5 %的4-乙氧基苯甲醛，約0.0I %至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%、約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0 %的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%，或約0.1 %至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001 %至約0.5 %、約0.0005 %至約1.0%或約0.0001 %至約2 %的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0015]本文所描述的組合物可用于增亮皮膚以及用于治療色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥。在一個實施方案中，色素沉著過度為炎癥后色素沉著過度。色素沉著過度和黑色素沉著過度病癥可能由環(huán)境應(yīng)激源、生理應(yīng)激源，或機(jī)械應(yīng)激源引起。
[0016]本文所描述的組合物在`施用至皮膚時可使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0017]本文所描述的組合物可進(jìn)一步包含一種或多種另外的活性劑。另外的活性劑可為例如抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷齊?、皮膚增亮齊?、抗炎齊?、抗痤瘡劑或它們的混合物。
[0018]在一個實施方案中，抗氧化劑選自以下的組:維生素Ε、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素、生育酚、杜氏鹽藻提取物，或它們的組合。
[0019]在一個實施方案中，皮膚增亮劑選自以下的組:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇、大豆蛋白、α-羥基酸、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前贰⒛?、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它們的組合。
[0020]用在本發(fā)明組合物中的藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為外用載體。外用載體可為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。
[0021]本文所描述的組合物還可進(jìn)一步包含溶劑、成膜劑、防腐劑、增粘劑、香味劑、表面活性劑、螯合劑、濕潤劑、滲透增強(qiáng)劑、賦形劑，或它們的組合中的一種或多種。[0022]在一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少一種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一種實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少兩種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少三種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少四種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少五種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少六種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少七種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
[0023]在一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少一種另外的活性劑、及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在其他實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少兩種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少三種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少四種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約
0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少五種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少六種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少七種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
[0024]在一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少一種皮膚增亮劑、至少一種皮膚調(diào)理劑、至少一種抗氧化劑、至少一種密封劑、至少一種潤膚劑、至少一種防腐劑、至少一種增粘劑、至少一種香味劑、至少一種皮膚調(diào)理劑、至少一種表面活性劑、至少一種螯合劑、至少一種濕潤劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
[0025]在另一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少一種皮膚增亮劑、至少一種皮膚調(diào)理劑、至少一種抗氧化劑、至少一種密封劑、至少一種潤膚劑、至少一種防腐劑、至少一種增粘劑、至少一種香味劑、至少一種皮膚調(diào)理劑、至少一種表面活性劑、至少一種螯合劑、至少一種濕潤劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體.[0026]在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布改良約10%、約15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約90 %、約95 %或約100 %。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5%至約50%。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0027]另一方面涉及改良個體中黑色素分布的方法，所述方法包括使角化細(xì)胞與有效量的包含經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體的組合物接觸。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0028]在一些實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在某些實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在其他實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0029]在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含至少一種另外的活性劑。在具體實施方案中，另外的活性劑可為(例如)抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前?、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組合。
[0030]在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分 使黑色素分布改良約10%、約15%、約 20 %、約 25 %、約 30 %、約 35 %、約 40 %、約 45 %、約 50 %、約 55 %、約 60 %、約 65 %、約70 %、約75 %、約80 %、約85 %、約90 %、約95 %或約100 %。在其他實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約90%、約95%或約100%。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5%至約50%。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0031]在進(jìn)一步方面，本文提供了治療個體的黑色素病癥的方法，其包括使角化細(xì)胞與有效量的包含經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體的組合物接觸。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0032]在一些實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在一個實施方案中，個體中存在所述細(xì)胞。在另一個實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在又一個實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0033]在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含另外的活性劑。在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒岡葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β -D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前贰⒛?、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、aMSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組合。
[0034]在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布改良約10%、約15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約90 %、約95 %或約100 %。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5%至約50%。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0035]在一些實施方案中，本文提供了治療有需要的個體的色素沉著過度皮膚病癥的方法，所述方法包括向個體的皮膚施用有效量的包含經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體的組合物。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0036]在一些實施方案中，色素沉著過度皮膚病癥由環(huán)境應(yīng)激源、生理應(yīng)激源，或機(jī)械應(yīng)激源引起。在具體實施方案中，生理應(yīng)激源為激素紊亂。在又一個實施方案中，環(huán)境應(yīng)激源為過多的陽光暴露或化學(xué)品暴露。
[0037]在一些實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在另一個實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在又一個實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0038]在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含另外的活性劑。在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒岡葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β -D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前贰⒛?、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、aMSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組合。
[0039]在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布改良約10%、約15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約90 %、約95 %或約100 %。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5%至約50%。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0040]在一些實施方案中，本文提供了治療個體的色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
[0041]在一個實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括向有需要的個體施用有效量的約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%,約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約
1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05 %至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的亞油酸乙酯。
`[0042]在另一方面，本文提供了治療個體的色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01%至約5.0 %的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛的量介于約0.1%至約0.5%之間。在另一個實施方案中，組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75 %、約0.05 %至約1.0 %，或約0.0I %至約2 %的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0%、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0 %的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0043]用在組合物中的經(jīng)取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛，其可以約0.5%的量存在于組合物中。
[0044]在另一方面，本文提供了治療個體的色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.1 %至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約0.75%、約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0 %至約8.0 %、約I %至約10%，或約0.5%至約15.0 %的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5%至約8.0%,或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0045]在另一方面，本文提供了治療個體的色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.5%的4-乙氧基苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%、約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0%、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%,或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001 %至約0.5 %、約0.0005 %至約1.0%或約0.0001 %至約2 %的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的間苯二酚.。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0046]在一些實施方案中，所述方法使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0047]在本文所描述的方法中組合物的施用可為向個體的皮膚外用或透皮施用。
[0048]在一個實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為外用載體。外用載體包括(例如)油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。
[0049]在一個實施方案中，色素沉著過度可能由環(huán)境應(yīng)激源(例如，過多的陽光暴露或化學(xué)品暴露)、生理應(yīng)激源(例如，激素紊亂)，或機(jī)械應(yīng)激源引起。
[0050]用在此類方法中的本文所描述的組合物可進(jìn)一步包括一種或多種另外的活性劑。例如，另外的活性劑可為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。用在此類方法中的本文所描述的組合物可進(jìn)一步包括溶劑、成膜劑、防腐劑、增粘劑、香味劑、表面活性劑、螯合劑、濕潤劑、滲透增強(qiáng)劑、賦形劑，或它們的組合中的一種或多種。
[0051]示例性抗氧化劑包括維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。
[0052]示例性皮膚增亮劑包括氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇、大豆蛋白、α -羥基酸、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β -D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前?、凝血酸、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組合。
[0053]在另一方面，本文提供了增亮個體皮膚的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01%至約5.0 %的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一個實施方案中，組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%、約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0%、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5 %至約8.0%，或約0.1 %至約15 %的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%,約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0054]用在組合物中的經(jīng)取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛，其可以約0.1%至約0.5%的量存在于組合物中。
[0055]在另一方面，本文提供了增亮個體皮膚的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.1 %至約0.5 %的4-乙氧基苯甲醛，約0.01 %至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四 己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一個實施方案中，組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%、約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0%、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5 %至約8.0%，或約0.1 %至約15 %的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約
0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%,約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0056]在又一方面，本文提供了增亮個體皮膚的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.5%的4-乙氧基苯甲醛，約0.01%至約5.0 %的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一個實施方案中，組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5 %。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約0.75%、約0.05 %至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%,或約0.1 %至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0057]還提供了增亮個體皮膚的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
[0058]在一個實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括向有需要的個體施用有效量的約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%,約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約
1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的亞油酸乙酯。
[0059]在一些實施方案中，所述方法使色素沉著水平減少約5 %、約10%、約20 %、約30%或約 40%。
[0060]所述方法可用于治療色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥。在一個實施方案中，色素沉著過度可能由環(huán)境應(yīng)激源(例如，過多的陽光暴露或化學(xué)品暴露)、生理應(yīng)激源(例如，激素紊亂)，或機(jī)械 應(yīng)激源引起。
[0061]在一些實施方案中，所述方法使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0062]在本文所描述的方法中組合物的施用可為向個體的皮膚外用或透皮施用。
[0063]在一個實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為外用載體。外用載體包括(例如)油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。
[0064]用在此類方法中的本文所描述的組合物可進(jìn)一步包括一種或多種另外的活性劑。例如，另外的活性劑可為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷齊?、皮膚增亮齊?、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。用在此類方法中的本文所描述的組合物可進(jìn)一步包括溶劑、成膜劑、防腐劑、增粘劑、香味劑、表面活性劑、螯合劑、濕潤劑、滲透增強(qiáng)劑、賦形劑，或它們的組合中的一種或多種。
[0065]示例性抗氧化劑包括維生素Ε、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素、生育酚、杜氏鹽藻提取物或它們的組合。
[0066]示例性皮膚增亮劑包括氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇、大豆蛋白、α -羥基酸、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β -D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組合。
[0067]本文提供了通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中的前列腺素F2a (PGF2 a )改良黑色素分布的方法，其包括使所述細(xì)胞與包含以下的組合物接觸:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
[0068]在一個實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括向有需要的個體施用有效量的約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種。
[0069]提供了通過調(diào)節(jié)個體皮膚細(xì)胞中的前列腺素F2 a (PGF2 a )改良黑色素分布的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
[0070]在一個實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括向有需要的個體施用有效量的約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%,約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05 %至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的亞油酸乙酯。
[0071]提供了通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中前列腺素F2 a (PGF2 a )改良黑色素分布的方法，其包括使所述細(xì)胞與包含以下的組合物接`觸:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一些實施方案中，受處理細(xì)胞位于個體的皮膚中。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約0.75%、約
0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約
1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05 %至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的亞油酸乙酯。
[0072]提供了通過調(diào)節(jié)個體皮膚細(xì)胞中的前列腺素F2 a (PGF2 a )改良黑色素分布的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01%至約5.0 %的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%、約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%,或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001 %至約0.5 %、約0.0005 %至約1.0%或約0.0001 %至約2 %的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0073]在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛的量介于約0.1%至約0.5%之間。在一個實施方案中，組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。
[0074]用在組合物中的經(jīng)取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛，其可以約0.1%至約0.5%的量存在于組合物中。在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛，其可以約0.5%的量存在于組合物中。
[0075]還提供了通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中前列腺素F2 a (PGF2 α )改良黑色素分布的方法,其包括使所述細(xì)胞與包含以下的組合物接觸:約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一些實施方案中，受處理細(xì)胞位于個體的皮膚中。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75 %、約0.05 %至約1.0 %，或約0.0I %至約2 %的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0%、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0 %的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0. 1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0076]本文提供了通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中的前列腺素F2a (PGF2 a )改良黑色素分布的方法，其包括使所述細(xì)胞與包含以下的組合物接觸:約0.5% 4-乙氧基苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一些實施方案中，受處理細(xì)胞位于個體的皮膚中。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%、約
0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0 %、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約
1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05 %至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的亞油酸乙酯。
[0077]還公開了通過調(diào)節(jié)個體皮膚細(xì)胞中的前列腺素F2 a (PGF2 α )改良黑色素分布的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.5%的4-乙氧基苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一些實施方案中，所述方法使黑色素分布減少約10%至約40%。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約0.75%、約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0%、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%，或約0.1 %至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5 %、約0.0005 %至約1.0%或約0.0001 %至約2 %的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0078]在本文所描述的方法中組合物的施用可為向個體的皮膚外用或透皮施用。
[0079]在一個實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為外用載體。外用載體包括(例如)油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。
[0080]用在此類方法中的本文所描述的組合物可進(jìn)一步包括一種或多種另外的活性劑。例如，另外的活性劑可為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。用在此類方法中的本文所描述的組合物可進(jìn)一步包括溶齊?、成膜劑、防腐劑、增粘劑、香味劑、表面活性劑、螯合劑、濕潤劑、滲透增強(qiáng)劑、賦形劑，或它們的組合中的一種或多種。
.[0081]示例性抗氧化劑包括維生素Ε、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素、生育酚、杜氏鹽藻提取物或它們的組合。
[0082]示例性皮膚增亮劑包括氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇、大豆蛋白、α -羥基酸、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β -D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前贰⒛?、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組合。
[0083]在一些實施方案中，本文提供了改良個體中的黑色素分布的方法，所述方法包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:經(jīng)取代苯甲醛、至少一種另外的活性劑和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0084]在一些實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油齊U、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在另一個實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在又一個實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0085]在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前?、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它們的組
八
口 ο
[0086]在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布改良約10%、約15%、約 20 %、約 25 %、約 30 %、約 35 %、約 40 %、約 45 %、約 50 %、約 55 %、約 60 %、約 65 %、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在其他實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約90%、約95%或約100%。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5%至約50%。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0087]在進(jìn)一步方面，本文 提供了改良個體中的黑色素分布的方法，所述方法包括使角化細(xì)胞與有效量的包含以下的組合物接觸:經(jīng)取代苯甲醛、至少一種另外的活性劑和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0088]在一些實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油齊U、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在另一個實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在又一個實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0089]在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素Ε、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β -D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組
口 ο
[0090]在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布改良約10%、約15%、約 20 %、約 25 %、約 30 %、約 35 %、約 40 %、約 45 %、約 50 %、約 55 %、約 60 %、約 65 %、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在其他實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約90%、約95%或約100%。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5%至約50%。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0091]在另一方面，本文提供了治療個體的黑色素病癥的方法，所述方法包括使角化細(xì)胞與有效量的包含以下的組合物接觸:經(jīng)取代苯甲醛、至少一種另外的活性劑和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0092]在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在一些實施方案中，所述細(xì)胞存在于個體的皮膚上。在另一個實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在又一個實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0093]在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑: 煙酰胺、維生素Ε、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前?、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組
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[0094]在一些實施方案中，組合物使黑色素分布改良約I %、約2 %、約3%、約4%、約5 %、約 6%、約 7 %、約 8%、約 9 %、約 10%、約 15 %、約 20%、約 25 %、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約90%、約95%或約100%。在其他實施方案中，組合物使黑色素分布減少約10%、約15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約70 %、約75 %、約80 %、約85 %、約90 %、約95 %或約100 %。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5 %至約50 %。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0095]在一些實施方案中，本文提供了治療有需要的個體的色素沉著過度皮膚病癥的方法，所述方法包括向個體的皮膚施用有效量的包含以下的組合物:經(jīng)取代苯甲醛、至少一種另外的活性劑和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0096]在一些實施方案中，所述個體罹患由環(huán)境應(yīng)激源、生理應(yīng)激源或機(jī)械應(yīng)激源引起的色素沉著過度病癥。在具體實施方案中，生理應(yīng)激源為激素紊亂。在又一個實施方案中，環(huán)境應(yīng)激源為過多的陽光暴露或化學(xué)品暴露。
[0097]在另一個實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在另一個實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在又一個實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0098]在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β -D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前?、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組
八
口 ο
[0099]在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布改良約1%、約2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 6%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約80 %、約85 %、約90 %、約95 %或約100 %。在其他實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95%或約 100%。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5%至約50%。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0100]在進(jìn)一步方面，本文提供了調(diào)節(jié)個體的皮膚色素沉著的方法，所述方法包括向個體的皮膚施用有效量的包含以下的組合物:經(jīng)取代苯甲醛、至少一種另外的活性劑和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體，其中經(jīng)取代苯甲醛調(diào)節(jié)所述個體中的PGF2-CI。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0101]在一些實施方案中，所述個體罹患由環(huán)境應(yīng)激源、生理應(yīng)激源或機(jī)械應(yīng)激源引起的色素沉著過度病癥。在具體實施方案中，生理應(yīng)激源為激素紊亂。在又一個實施方案中，環(huán)境應(yīng)激源為過多的陽光暴露或化學(xué)品暴露。
[0102]在另一個實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在另一個實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在又一個實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0103]在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前贰⒛?、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?，或它們的植酸組
口 ο
[0104]在一些實施方案中，組合物使黑色素分布改良約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約 6%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約90%、約95%或約100%。在其他實施方案中，組合物使黑色素分布減少約10%、約15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 3`5%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約70 %、約75 %、約80 %、約85 %、約90 %、約95 %或約100 %。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5%至約50%。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0105]本文提供的另一方面涉及通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中的前列腺素F2ci (PGF2 α )改良黑色素分布的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與包含經(jīng)取代苯甲醛的組合物接觸。在具體實施方案中，組合物調(diào)節(jié)角化細(xì)胞中的PGF2a從而改良黑色素分布。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0106]在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在某些實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在其他實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0107]在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含另外的活性劑。在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒岡葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β -D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前贰⒛?、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、aMSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?，或它們的植酸組合。
[0108]在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布改良約1%、約2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 6%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約80 %、約85 %、約90 %、約95 %或約100 %。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95%或約100 %。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5 %至約50 %。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10 %至約40 %。
[0109]在進(jìn)一步方面，本文提供了通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中的前列腺素F2ci (PGF2 α )改良黑色素分布的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與包含經(jīng)取代苯甲醛和至少一種另外的活性劑的組合物接觸。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng).取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。
[0110]在一些實施方案中，組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。在另一個實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在又一個實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0111]在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素Ε、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)，或它們的植酸組
八
口 ο
[0112]在一些實施方案中，組合物使黑色素分布改良約I %、約2 %、約3%、約4%、約5 %、約 6%、約 7 %、約 8%、約 9 %、約 10%、約 15 %、約 20%、約 25 %、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約90%、約95%或約100%。在其他實施方案中，組合物使黑色素分布減少約10%、約15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約70 %、約75 %、約80 %、約85 %、約90 %、約95 %或約100 %。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5 %至約50 %。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0113]在具體實施方案中，本文所公開的組合物調(diào)節(jié)角化細(xì)胞中的PGF2a從而改良黑色素分布。在一些實施方案中，本文所公開的組合物調(diào)節(jié)PGF2。
[0114]在進(jìn)一步方面，本文提供了包含經(jīng)取代苯甲醛、至少一種另外的活性劑和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體的組合的組合物。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具體實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛。在一些實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為皮膚增亮劑。
[0115]在另一個實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為口服或外用載體。在其他實施方案中，藥學(xué)上或化妝品上可接受的外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體 。在另一個實施方案中，將組合物外用施用至個體的皮膚。在又一個實施方案中，將組合物透皮施用至個體的皮膚。
[0116]在另一個實施方案中，組合物中存在在減少受試者中的黑色素水平方面有效的量的經(jīng)取代苯甲醛。在一些實施方案中，組合物使黑色素分布改良約1%、約2%、約3%、約 4%、約 5%、約 6%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在其他實施方案中，組合物使黑色素分布減少約10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在另一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約5 %至約50 %。在又一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛組成成分使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0117]在具體實施方案中，另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。在又一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的抗氧化劑:煙酰胺、維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素，或它們的組合。在另一個實施方案中，組合物包含選自以下的組的皮膚增亮劑:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇(例如，維甲酸、阿達(dá)帕林)、大豆蛋白、α-羥基酸(例如，羥基乙酸)、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?，或它們的植酸組
入
口 ο
[0118]本文提供的另一方面涉及組合物在治療色素沉著過度病癥方面的用途。在一些實施方案中，色素沉著過度病癥是由于炎癥后色素沉著過度病癥造成的。在其他實施方案中，炎癥后色素沉著過度病癥是由于感染，過敏反應(yīng)，機(jī)械損傷，對藥物的反應(yīng)，光毒性皮疹，創(chuàng)傷，或?qū)Τ暋⑸漕l、激光、發(fā)光二極管、可見光療法、微磨皮或化學(xué)剝脫療法的反應(yīng)引起的。
[0119]通過引用的并入
[0120]本說明書中提及的所有出版物和專利申請都以引用的方式并入本文，引用程度如同每篇單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾埦唧w且單獨(dú)地被指出以引用的方式并入。
[0121]附圖簡述
[0122]實施方案的新特征細(xì)致地闡述在所附權(quán)利要求書中。通過參考闡述利用本發(fā)明原理的示例性實施方案的以下詳細(xì)描述將能更好地理解本發(fā)明實施方案的特征和優(yōu)點，在所述實施方案的附圖中:
[0123]圖1是示出4-乙氧基苯甲醛(“4ΕΒ”)對UVB-誘導(dǎo)的角化細(xì)胞中的PGF2 α的劑量依賴性抑制的圖表。用11引哚美辛(indomethacin)處理的角化細(xì)胞用作陽性對照。
[0124]圖2是示出從炎癥后色素沉著過度臨床研究評估的防護(hù)因子的圖表。
[0125]圖3是示出從炎癥后色素沉著過度臨床研究評估的色素沉著過度減輕的圖表。
[0126]圖4是示出從炎癥后色素沉著過度臨床研究評估的皮膚亮度(L*)增加的圖表。
[0127]圖5是示出在用陰性對照、陽性對照(1%曲酸)或基料+1%4EB治療的人皮膚等效物中黑色素含量減少的圖表。
[0128]圖6是示出UV-誘導(dǎo)的色素沉著的亮度增加的圖表，其中不對人皮膚加以治療，或者用4%氫醌或基料+0.5% 4EB治療。
[0129]圖7是示出與基線相比較在用4%氫醌或基料+0.5% 4EB治療后色素沉著過度減輕的圖表。
[0130]圖8是示出在用4%氫醌或基料+0.5% 4EB治療后在各個受試者中的結(jié)果分布的圖表。
[0131]圖9是示出來自在用4%氫醌或基料+0.5% 4EB治療后患者自我評估問卷調(diào)查的結(jié)果的圖表。
[0132]發(fā)明詳述
[0133]本公開涉及包含經(jīng)取代苯甲醛和任選的至少一種另外的活性劑的組合物及使用所述組合物的方法。所公開的組合物可用于治療皮膚病癥，包括治療黑色素或色素沉著病癥，包括但不限于影響皮膚中的黑色素或色素沉著水平的色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥。此類病癥可能是由于環(huán)境應(yīng)激源，例如過多的陽光照射，或生理應(yīng)激源，例如激素不平衡造成的。此類病癥包括黑斑病、黃褐斑、炎癥后色素沉著過度、黑棘皮病、色素沉著性紫癜、蕁麻疹、糠疹、日光性斑痣、白癜風(fēng)、胎記、葡萄酒色斑、暗斑、老年斑、斑點或太陽斑。使用所公開組合物的其他實例包括由于疤痕，或暴露于環(huán)境抗原或過敏原造成的色素沉著過度或過低，包括光照性皮炎或植物光化性皮炎。另外，所公開的組合物可聯(lián)合使用和/或用于治療由包括但不限于激光治療、化學(xué)剝脫、強(qiáng)脈沖光、磨皮或冷凍療法的機(jī)械損傷或治療引起的皮膚病癥或創(chuàng)傷。
[0134]所公開的組合物可改良黑色素和/或黑色素細(xì)胞分布和/或水平以治療黑色素或色素沉著病癥。所公開的組合物可使黑色素和/或黑色素細(xì)胞分布和/或水平改良約1%、約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 6%、約 7%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 12%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約125%或約150%。所公開的組合物可減少或增加黑色素和/或黑色素細(xì)胞分布和/或水平。例如，在治療色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥時，所公開的組合物可使黑色素和/或黑色素細(xì)胞分布和/或水平減少約I %、約2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 6%、約 7%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 12%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約70%、約80%、約90%或約100%。在另一個實施方案中，可使黑色素分布減少約5%至約50%。在又一個實施方案中，可使黑色素分布減少約10%至約40%。所公開的組合物可任選地改良或治療其他美容或治療學(xué)病癥，包括皮膚干燥、濕疹或其他美容或皮膚病學(xué)病癥。本文所公開的治療可包含用于外用施用的形式，包括洗劑、乳狀液、霜劑、凝膠劑、膏劑、泡沫劑、液劑、糊劑或其他外用施用形式。替代地，本文所公開的制劑可包含適合于透皮施用的形式，包括透皮貼劑、透皮洗劑、透皮霜劑、透皮凝膠劑、透皮膏劑、透皮泡沫劑、透皮液齊U、透皮糊劑或其他可透皮施用的形式。
[0135]在一些實施方案中，一種(多種)另外的活性劑可與所公開的經(jīng)取代苯甲醛組合物組合使用。例如，其他皮膚增亮劑可與經(jīng)取代苯甲醛組合使用，包括氫醌、類視黃醇、皮質(zhì)類固醇、羥基乙酸、其他果酸、壬二酸、維生素C、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的混合物。另外，皮膚或皮膚病學(xué)藥劑也可與本文所公開的經(jīng)取代苯甲醛組合物組合使用，包括抗氧化劑、陽光遮蔽劑和陽光防護(hù)劑、潤膚劑、屏障處理劑(barrier treatment)、外用類固醇、抗生素、抗微生物劑、痤瘡藥物、止汗劑、除臭劑、加香劑及其他皮膚或皮膚病學(xué)藥劑或它們的混合物。替代地，之前、同時或之后執(zhí)行的皮膚病學(xué)治療也可與本文所公開的組合物組合進(jìn)行，包括激光治療、化學(xué)剝脫、強(qiáng)脈沖光.、磨皮或低溫療法。
[0136]在一方面，本文提供了包含以下的組合物:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75 %、約0.05 %至約1.0 %，或約0.0I %至約2 %的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0%、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0 %的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0 %或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。[0137]用在組合物中的經(jīng)取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一個實施方案中，經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛，其可以約0.5%的量存在于組合物中。
[0138]在另一方面，本文提供了包含:0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約0.75 %、約0.05 %至約1.0%，或約0.01%至約2 %的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5%、約0.0005%至約1.0%或約0.0001%至約2%的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05 %至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0139]在又一方面，本文提供了包含:約0.5%的4-乙氧基苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.75%、約0.05%至約1.0%，或約0.01%至約2%的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0%、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001%至約0.5 %、約0.0005 %至約1.0%或約0.0001 %至約2 %的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0%、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
`[0140]本文所描述的組合物可用于增亮皮膚以及用于治療色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥。在一個實施方案中，色素沉著過度為炎癥后色素沉著過度。色素沉著過度和黑色素沉著過度病癥可能由環(huán)境應(yīng)激源、生理應(yīng)激源，或機(jī)械應(yīng)激源引起。
[0141]本文所描述的組合物在施用于皮膚時可使黑色素分布減少約10%至約40%。
[0142]本文所描述的組合物可進(jìn)一步包含一種或多種另外的活性劑。另外的活性劑可為(例如)抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。
[0143]在一個實施方案中，抗氧化劑選自以下的組:維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素、生育酚、杜氏鹽藻提取物或它們的組合。
[0144]在一個實施方案中，皮膚增亮劑選自以下的組:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇、大豆蛋白、α -羥基酸、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、a MSH拮抗劑(例如，十一碳烯?；奖彼?、植酸或它們的組合。
[0145]用在本發(fā)明組合物中的藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為外用載體。外用載體可為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。
[0146]本文所描述的組合物還可進(jìn)一步包含溶劑、成膜劑、防腐劑、增粘劑、香味劑、表面活性劑、螯合劑、濕潤劑，滲透增強(qiáng)劑(皮膚滲透劑)、賦形劑，或它們的組合中的一種或多種。
[0147]在一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少一種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少兩種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少三種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少四種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少五種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在又一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少六種另外的活性劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
[0148]在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少一種皮膚增亮劑、至少一種皮膚調(diào)理劑、至少一種抗氧化劑、至少一種密封劑、至少一種潤膚齊U、至少一種防腐劑、至少一種增粘劑、至少一種香味劑、至少一種皮膚調(diào)理劑、至少一種表面活性劑、至少一種螯合劑、至少一種濕潤劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
[0149]在另一個實施方案中，組合物包含約0.5%的4-乙氧基苯甲醛、至少一種皮膚增亮劑、至少一種皮膚調(diào)理劑、至少一種抗氧化劑、至少一種密封劑、至少一種潤膚劑、至少一種防腐劑、至少一種增粘 劑、至少一種香味劑、至少一種皮膚調(diào)理劑、至少一種表面活性劑、至少一種螯合劑、至少一種濕潤劑，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約0.75%、約0.05 %至約1.0%，或約0.01 %至約2 %的視黃醇。在另一個實施方案中，組合物包含約2.0%至約8.0 %、約1%至約10%，或約0.5%至約15.0%的煙酰胺。在另一個實施方案中，組合物包含約1.0%至約5.0%、約0.5%至約8.0%，或約0.1%至約15%的抗壞血酸四己基癸基酯。在另一個實施方案中，組合物包含約0.001 %至約0.5 %、約0.0005 %至約1.0%或約0.0001 %至約2 %的甘草根提取物。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1 %至約3.0 %、約0.05 %至約5.0%，或約0.01%至約10.0 %的間苯二酚。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1%至約3.0 %、約0.05%至約5.0%，或約0.01%至約10.0%的亞油酸乙酯。
[0150]在一些實施方案中，本文所公開的組合組合物可相加或協(xié)同地起作用。在一些實施方案中，可看到“協(xié)同效應(yīng)”，其中經(jīng)取代苯甲醛與一種(多種)另外活性劑的組合產(chǎn)生的活性大于單獨(dú)的這兩種單一藥劑的效果。在其他實施方案中，可看到“協(xié)同效應(yīng)”，其中經(jīng)取代苯甲醛與一種(多種)另外活性劑的組合導(dǎo)致黑色素分布受到調(diào)節(jié)，但在單獨(dú)使用該藥劑時未見效果。在又一些其他實施方案中，“協(xié)同效應(yīng)”可允許減少經(jīng)取代苯甲醛和/或一種(多種)另外的活性劑的使用量，從而降低諸如癢、瘙癢、皮膚刺激或其他不良副作用的不良副作用的發(fā)生率。
[0151]如在說明書和所附權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式“一個(種)”和“該(所述)”包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文另外明確規(guī)定。因而，例如，提及的“方法”包括一種或多種方法，和/或本文所描述和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本公開后將會明了的類型的步驟。
[0152]術(shù)語“約”或“大約”意指本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測定的具體值在可接受的誤差范圍內(nèi)，它將部分取決于該值是如何測量或測定的，即，測量系統(tǒng)的局限性。例如，“約”可按本領(lǐng)域的實踐在I個或大于I個標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)。替代地，“約”可意指至多給定值的20%，優(yōu)選至多10%，更優(yōu)選至多5%，還更優(yōu)選至多1%的范圍。替代地，具體到生物系統(tǒng)或過程，該術(shù)語可意指在數(shù)值的數(shù)量級之內(nèi)，優(yōu)選5倍，更優(yōu)選2倍之內(nèi)。當(dāng)在本申請和權(quán)利要求書中描述具體值時，除非另外說明，否則術(shù)語“約”意指在該具體值的可接受誤差范圍之內(nèi)。
[0153]如本文所使用的術(shù)語“?；笔侵竿ㄟ^從有機(jī)酸上去除羥基基團(tuán)形成的并具有通式-C(O)-X的基團(tuán)，其中X為如本文所定義的氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)雜烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)甲?；⒁阴；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、芐基羰基等。
[0154]“酰氧基”是指-OC(O)R23基或基團(tuán)，其中R23為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或者經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基。
[0155]如本文所使用的術(shù)語“烷基”是指通過從含有I至20個碳原子的烴部分上去除單一氫原子而衍生的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。如本文所使用的烷基可任選地包括一個或多個進(jìn)一步的取代基。這個術(shù)語的實例有諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等的基團(tuán)，并且可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。術(shù)語“低級烷基”是指具有I至6個碳原子的烷基。術(shù)語“烷基”還包括如下面所定義的“環(huán)烷基”。
[0156]“炔基”是指具體地具有2至11個碳原子，更具體地2至6個碳原子的炔屬或炔類不飽和烴基，其可以為直鏈或支鏈并且具有至少I個，且具體地I至2個炔基不飽和位置。炔基的具體非限制性實例包括經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔屬的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙炔基(-C CH)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的丙炔基(-CH2C = CH)等。
[0157]如本文所使用的術(shù)語“氨基烷基”是指氨基取代的烷基基團(tuán)。這個術(shù)語意欲包括在任何位置具有氨基取代基的烷基，其中烷基將氨基烷基附連至母體分子。氨基烷基的烷基和/或氨基部分可進(jìn)一步被取代基取代。
[0158]如本文所使用的術(shù)語“烷氧基”是指在烷基與氧原子之間形成的基團(tuán)，其中氧原子用于將烷氧基附連至母體分子。如本文所使用的烷氧基可任選地包括進(jìn)一步的取代基。舉例來說，具體的烷氧基包括經(jīng)取代或未經(jīng)取代的甲氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的正丙氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的異丙氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的正丁氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的叔丁氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的仲丁氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的正戊氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的正己氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的I，2- 二甲基丁氧基等。
[0159]如本文所使用的術(shù)語“烯基”是指含有至多24個碳原子并且具有至少I個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)。如本文所使用的烯基可任選地包括一個或多個進(jìn)一步的取代基。具體烯基包括經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基(-CH = CH2)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的正丙烯基(-CH2CH = CH2)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的異丙烯基(_C(CH3) = CH2)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基及經(jīng)取代的乙烯基等。
[0160]如本文所使用的術(shù)語“芳基”是指具有一個或多個芳族環(huán)的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)。如本文所使用的芳基可任選地包括進(jìn)一步的取代基。典型的芳基包括(但不限于)衍生自以下的基團(tuán):醋蒽烯(aceanthrylene)、危烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、奧、苯、窟、暈苯、突蒽、荷、并六苯、萘并四并苯、hexalene、不對稱引達(dá)省、對稱引達(dá)省、卻滿、卻、萘、并八苯(octacene)、八苯(octaphene)、octalene、間二蒽嵌四并苯、戍-2,4- 二烯、并五苯、并環(huán)戍二烯、五苯、花、非那烯(phenalene)、菲、藍(lán)、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省、三亞苯、三萘等，并且可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。具體地，芳基包含6至14個碳原子。
[0161]“烷芳基”是指被一個或多個如上文所定義的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基取代的如上文定義的芳基。
[0162]“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一個或多個如上文所定義的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基取代的如上文所定義的烷基。
[0163]“芳氧基”是指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-O-芳基，其中“芳基”如上文所定義。
[0164]“烷基氨基”是指基團(tuán)烷基-NR28R29，其中R28和R29中的每一個均獨(dú)立地選自氫和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基。
[0165]“芳基氨基”是指基團(tuán)芳基-NR30R31，其中R30和R31中的每一個均獨(dú)立地選自氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。
[0166]“烷氧基氨基”是指基團(tuán)-N(H) 0R32，其中R32表示如本文所定義的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基。
[0167]“烷氧基羰基”是指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的基團(tuán)-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定義。
[0168]“烷基芳基氨基”是指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的基團(tuán)-NR33R34，其中R33表示烷基或環(huán)烷基并且R34為如本文所定義的芳基。
[0169]“烷基磺?；笔侵附?jīng)取代或未經(jīng)取代的基團(tuán)_S(0)2R35，其中R35為如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實例包括(但不限于)甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基橫酸基等。
[0170]“烷基亞磺?；笔侵附?jīng)取代或未經(jīng)取代的基團(tuán)_S(0)R35，其中R35為如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實例包括(但不限于)甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒈鶃喕酋；⒍』鶃喕酋；取?br> [0171]“烷硫基”是指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的基團(tuán)-SR35，其中R35為如本文所定義的烷基或環(huán)烷基，其可如本文所定義的那樣任選地被取代。代表性實例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
[0172]“氨基”是指基團(tuán)-NH2。
[0173]“經(jīng)取代氨基”包括本文“經(jīng)取代”定義中列舉的那些基團(tuán)，并且具體是指基團(tuán)-N(R36)2，其中每個R36均獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基，并且其中兩個R基團(tuán)接合從而形成亞烷基。當(dāng)兩個R基團(tuán)都為氫時，-N(R36) 2為氨基。[0174]“氨基羰基”是指基團(tuán)_C(0)NR37R37，其中每個R37均獨(dú)立地為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基，或者其中R37基團(tuán)接合從而形成亞烷基。
[0175]“氨基羰基氨基”是指基團(tuán)-NR38C(0)NR38R38，其中每個R38均獨(dú)立地為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或者經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基，或者其中兩個R基團(tuán)接合從而形成亞烷基。
[0176]“氨基羰基氧基”是指基團(tuán)_0(:(0)殿391?39，其中每個1?39均獨(dú)立地為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或者經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基，或者其中R基團(tuán)接合從而形成亞燒基。
[0177]“芳基烷氧基”是指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-O-芳基烷基基團(tuán)，其中芳基烷基如本文所定義。
[0178]“芳基氨基”意指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的基團(tuán)-NHR40，其中R40代表如本文所定義的芳基。
[0179]“芳氧基羰基”是指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的基團(tuán)-C (O)-O-芳基，其中芳基如本文所定義。
[0180]“芳基磺酰基”是指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的基團(tuán)_S(0)2R41，其中R41為如本文所定義的芳基或雜芳基。
[0181]“疊氮基”是指基團(tuán)-N3。
[0182]“雙環(huán)芳基”是指通過從母體雙環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)的單一碳原子上去除一個氫原子而衍生的一價芳族烴基。典型的雙環(huán)`芳基包括(但不限于)衍生自茚滿、茚、萘、四氫萘等的基團(tuán)，并且可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。具體地，芳基包含8至11個碳原子。
[0183]“雙環(huán)雜芳基”是指通過從母體雙環(huán)雜芳族環(huán)系統(tǒng)的單一原子上去除一個氫原子而衍生的一價雙環(huán)雜芳族基團(tuán)。典型的雙環(huán)雜芳基包括(但不限于)衍生自以下的基團(tuán):苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吲唑、苯并二噁烷、色烯、色滿、噌啉、酞嗪、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑、萘啶、苯并噁二唑、蝶唆、嘌呤、苯并吡喃、苯并吡嗪、批唳并嘧唆、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、苯并嗎吩烷、四氫異喹啉、四氫喹啉等，并且可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。優(yōu)選地，雙環(huán)雜芳基為9-11元的雙環(huán)雜芳基，其中5-10元雜芳基是特別優(yōu)選的。具體雙環(huán)雜芳基為衍生自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑和苯并二噁烷的那些。
[0184]“氨基甲?；笔侵富鶊F(tuán)-C (O)N(R42) 2，其中每個R42基團(tuán)均獨(dú)立地為如本文所定義的氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基或者經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基，其可如本文所定義的那樣任選地被取代。
[0185]“羧基”是指基團(tuán)-C (O) 0H。
[0186]“羧基氨基”是指基團(tuán)-N⑶C (O) 0H。
[0187]“環(huán)烷基”是指具有3至約10個碳原子并且具有單個環(huán)或多個稠環(huán)(包括稠合和橋連環(huán)系統(tǒng))的環(huán)狀烴基，其可任選地被I至3個烷基取代。舉例來說，此類環(huán)烷基包括單個環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，及多個環(huán)結(jié)構(gòu)，例如金剛烷基等，并且可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
[0188]“環(huán)烷氧基”是指基團(tuán)-0R43，其中R43為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基。舉例來說，此類環(huán)烷氧基包括經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)戊氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)己氧基等。
[0189]“環(huán)烯基”是指具有3至約10個碳原子并且具有單個環(huán)或多個稠環(huán)(包括稠合和橋連環(huán)系統(tǒng))并且具有至少I個，具體地I至2個烯屬不飽和位置的環(huán)狀烴基。舉例來說，此類環(huán)烯基包括單個環(huán)結(jié)構(gòu)，例如經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)己烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)戊烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)丙烯基等。
[0190]“稠合環(huán)烯基”是指這樣的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基，其具有與第二脂族或芳族環(huán)共有的兩個環(huán)碳原子并且其烯屬不飽和的位置賦予環(huán)烯基環(huán)芳香性。
[0191]“氰氧基”是指基團(tuán)-0CN。
[0192]“氰基”是指基團(tuán)-CN。
[0193]“二烷基氨基”意指基團(tuán)-NR44R45，其中R44和R45獨(dú)立地代表如本文所定義的烷基、經(jīng)取代燒基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)燒基、經(jīng)取代環(huán)燒基、環(huán)雜燒基、經(jīng)取代環(huán)雜燒基、雜芳基，或經(jīng)取代雜芳基。
[0194]如本文所使用的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
[0195]“雜”當(dāng)用于描述化合物或化合物上存在的基團(tuán)時，意指所述化合物或基團(tuán)中的一個或多個碳原子已被氮、氧或硫雜原子取代。雜可以應(yīng)用于具有I至5個，尤其I至3個雜原子的上述任何烴基基團(tuán)(例如，烷基(例如雜烷基)、環(huán)烷基(例如環(huán)雜烷基)、芳基(例如雜芳基)、環(huán)稀基、環(huán)雜稀基等)。
[0196]“雜芳基”是指通過從母體雜芳族環(huán)系統(tǒng)的單個原子上去除一個氫原子而衍生的單價雜芳族基團(tuán)。典型的雜芳基包括(但不限于)衍生自以下的基團(tuán):吖啶、砷雜茚、咔唑、β_咔啉、色烷、色烯、增啉、呋喃、咪唑、吲唑、噴哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、.異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrroIizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕噸等。優(yōu)選地，雜芳基為5-15元雜芳基，其中5-10元雜芳基是特別優(yōu)選的。具體的雜芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、噴哚、吡唳、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些。
[0197]“經(jīng)取代”是指其中一個或多個氫原子各自獨(dú)立地被一個(多個)相同或不同取代基代替的基團(tuán)。典型的取代基包括(但不限于)-X、-R46、-O-、= O、-0R46、-SR46、-S-、=S、-NR46R47、= NR46、-CX3、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-N02、= N2、-N3、-S (O) 20_、-S (O) 20H、-S (O) 2R46、-OS (02) O-、-OS (O) 2R46、-P (O) (O-) 2、-P (O) (0R46) (O-)、-OP (O) (0R46)(0R47)、-C (O) R46、-C (S) R46、-C (O) 0R46、-C (O) NR46R47、-C (O) O-、-C (S) 0R46、-NR48C (O)NR46R47、-NR48C(S)NR46R47、-NR49C(NR48)NR46R47 和-C(NR48)NR46R47，其中每個 X 均獨(dú)立地為齒素；每個R46、R47、R48和R49均獨(dú)立地為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代燒基、芳基燒基、經(jīng)取代燒基、環(huán)燒基、經(jīng)取代燒基、環(huán)雜燒基、經(jīng)取代環(huán)雜燒基、雜燒基、經(jīng)取代雜烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳基烷基、經(jīng)取代雜芳基烷基、-NR50R51、-C(0)R50或-S(0)2R50或者任選地，R50和R51連同它們所附連的原子一起形成環(huán)雜烷基或經(jīng)取代環(huán)雜烷基環(huán)；并且R50和R51獨(dú)立地為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代烷基、芳基烷基、經(jīng)取代燒基、環(huán)燒基、經(jīng)取代燒基、環(huán)雜燒基、經(jīng)取代環(huán)雜燒基、雜燒基、經(jīng)取代雜燒基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳基烷基或經(jīng)取代雜芳基烷基。
[0198]“苯甲醛”是指經(jīng)甲?；蚧鶊F(tuán)(即，-C(O)H)取代的芳基。代表性經(jīng)取代苯甲醛(式I)和半縮醛(式II)和縮醛(式III)等效物的實例包括以下:
[0199]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含約0.01 %至約2 %的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01 %至約5.0 %的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚、亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述組合物中4-乙氧基苯甲醛的量為約0.5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項所述的組合物，其中所述組合物增亮皮膚。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項所述的組合物，其中所述組合物治療色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥由環(huán)境應(yīng)激源、生理應(yīng)激源，或機(jī)械應(yīng)激源引起。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的組合物，其中所述組合物在施用于皮膚時使黑色素分布減少約10%至約40%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中的任一項所述的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種另外的活性劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的`組合物，其中所述另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述抗氧化劑選自以下的組:維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素、生育酚、杜氏鹽藻提取物，或它們的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述皮膚增亮劑選自以下的組:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇、大豆蛋白、α-羥基酸、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、十一碳烯?；奖彼帷 MSH拮抗劑、植酸或它們的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中的任一項所述的組合物，其中所述藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為外用載體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中的任一項所述的組合物，其進(jìn)一步包含溶劑、成膜劑、防腐齊U、增粘劑、香味劑、表面活性劑、螯合劑、濕潤劑、滲透增強(qiáng)劑、賦形劑，或它們的組合中的一種或多種。
17.一種治療個體的色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的組合物，所述組合物包含:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其進(jìn)一步包括向有需要的個體施用有效量的約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚，及亞油酸乙酯中的每一種。
19.一種治療個體的色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的組合物，所述組合物包含:約0.01 %至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚，和亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19中的任一項所述的方法，其中所述組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20中的任一項所述的方法，其中所述經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-19中的任一項所述的方法，其中所述經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述組合物中4-乙氧基苯甲醛的量為約0.5%。
24.根據(jù)權(quán)利要求17-23中的任一項所述的方法，其中所述方法使黑色素分布減少約10%至約 40%。
25.根據(jù)權(quán)利要求17-24中的任一項所述的方法，其中將所述組合物外用或透皮施用至所述個體的皮膚。
26.根據(jù)權(quán)利要求17-25中的任一項所述的方法，其中所述藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為外用載體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求17-27中的任一項所述的方法，其中所述色素沉著過度由環(huán)境應(yīng)激源、生理應(yīng)激源，或機(jī)械應(yīng)激源引起。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述生理應(yīng)激源為激素紊亂。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述環(huán)境應(yīng)激源為過多的陽光暴露或化學(xué)品暴露。
31.根據(jù)權(quán)利要求17-30中的任一項所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含一種或多種另外的活性劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述抗氧化劑選自以下的組:維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素、生育酚、杜氏鹽藻提取物，或它們的組合。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述皮膚增亮劑選自以下的組:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇、大豆蛋白、α-羥基酸、三氯乙酸、水楊酸、氫醌- β -D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、十一碳烯酰基苯丙氨酸、a MSH拮抗劑、植酸或它們的組合。
35.一種增亮個體皮膚的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的組合物，所述組合物包含:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其進(jìn)一步包括向有需要的個體施用有效量的約0.01 %至約5.0 %的視黃醇％、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚，及亞油酸乙酯中的每一種。
37.一種增亮個體皮膚的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的組合物，所述組合物包含:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01%至約5.0 %的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚，和亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
38.根據(jù)權(quán)利要求35-37中的任一項所述的方法，其中所述組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。
39.根據(jù)權(quán)利要求35-38中的任一項所述的方法，其中所述經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。
40.根據(jù)權(quán)利要求35-38中的任一項所述的方法，其中所述組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為4-乙氧基苯甲醛。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述4-乙氧基苯甲醛的量為約0.5%。
42.根據(jù)權(quán)利要求35-41中 的任一項所述的方法，其中所述方法使色素沉著水平減少約5%、約10%、約20%、約30%或約40%。
43.根據(jù)權(quán)利要求35-41中的任一項所述的方法，其中所述方法治療色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述色素沉著過度或黑色素沉著過度病癥由環(huán)境應(yīng)激源、生理應(yīng)激源，或機(jī)械應(yīng)激源引起。
45.根據(jù)權(quán)利要求35-44中的任一項所述的方法，其中所述方法使黑色素分布減少約10%至約 40%。
46.根據(jù)權(quán)利要求35-45中的任一項所述的方法，其中將所述組合物外用或透皮施用至所述個體的皮膚。
47.根據(jù)權(quán)利要求35-46中的任一項所述的方法，其中所述藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為外用載體。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。
49.根據(jù)權(quán)利要求35-48中的任一項所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含一種或多種另外的活性劑。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述抗氧化劑選自以下的組:維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素、生育酚、杜氏鹽藻提取物或它們的組合。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述皮膚增亮劑選自以下的組:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇、大豆蛋白、α-羥基酸、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前?、凝血酸、十一碳烯?；奖彼?、a MSH拮抗劑、植酸或它們的組合。
53.—種通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中的前列腺素F2 a (PGF2 α )改良黑色素分布的方法,其包括使所述細(xì)胞與包含以下的組合物接觸:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其進(jìn)一步包括使所述細(xì)胞與約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚，及亞油酸乙酯中的每一種接觸。
55.—種通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中的前列腺素F2 a (PGF2 α )改良黑色素分布的方法,其包括使所述細(xì)胞與包含以下的組合物接觸:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚，和亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
56.—種通過調(diào)節(jié)個體皮膚細(xì)胞中的前列腺素F2 a (PGF2 α )改良黑色素分布的方法,其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛和藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其進(jìn)一步包括向有需要的個體施用有效量的約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙`酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚，及亞油酸乙酯中的每一種。
58.—種通過調(diào)節(jié)個體皮膚細(xì)胞中的前列腺素F2 a (PGF2 α )改良黑色素分布的方法,其包括向有需要的個體施用有效量的包含以下的組合物:約0.01%至約2%的經(jīng)取代苯甲醛，約0.01%至約5.0%的視黃醇、煙酰胺、抗壞血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基間苯二酚，和亞油酸乙酯中的每一種，及藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體。
59.根據(jù)權(quán)利要求53-58中的任一項所述的方法，其中所述組合物中經(jīng)取代苯甲醛的量為約0.5%。
60.根據(jù)權(quán)利要求53-58中的任一項所述的方法，其中所述經(jīng)取代苯甲醛為2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。
61.根據(jù)權(quán)利要求53-59中的任一項所述的方法，其中所述經(jīng)取代苯甲醛為4-乙氧基苯甲醛。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述組合物中4-乙氧基苯甲醛的量為約0.5%。
63.根據(jù)權(quán)利要求53-61中的任一項所述的方法，其中所述細(xì)胞位于個體的皮膚中。
64.根據(jù)權(quán)利要求53-63中的任一項所述的方法，其中將所述組合物外用或透皮施用至所述個體的皮膚。
65.根據(jù)權(quán)利要求53-64中的任一項所述的方法，其中所述藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體為外用載體。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述外用載體為油包水乳狀液、霜劑、液劑、凝膠劑、油劑、糊劑、膏劑、混懸劑、泡沫劑、洗劑、水包油乳狀液、水包油包水乳狀液、硅氧烷包水乳狀液、噴霧劑或精華液載體。
67.根據(jù)權(quán)利要求53、55、56和58中的任一項所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含一種或多種另外的活性劑。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述另外的活性劑為抗氧化劑、陽光遮蔽劑、陽光防護(hù)劑、陽光阻斷劑、皮膚增亮劑、抗炎劑、抗痤瘡劑或它們的混合物。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述抗氧化劑選自以下的組:維生素E、輔酶Q10、艾地苯醌、番茄紅素、綠茶多酚、水飛薊賓、白藜蘆醇、葡萄籽提取物、俄勒R葡萄根(冬青葉十大功勞)提取物、石榴提取物、染料木黃酮、碧蘿芷、姜黃素、類姜黃素、生育酚、杜氏鹽藻提取物或它們的組合。
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述皮膚增亮劑選自以下的組:氫醌、氫醌單芐醚、壬二酸、曲酸、對甲氧酚、類視黃醇、大豆蛋白、α-羥基酸、三氯乙酸、水楊酸、氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、構(gòu)樹、光甘草定、4-異丙基兒茶酚、蘆薈素、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚、N-丙?；?4-S-半胱胺基酚、N-乙?；咸烟前?、凝血酸、十一碳烯?；奖彼帷 MSH拮抗劑、植酸或它們的組合。
71.根據(jù)權(quán)利要求53-70中的任一項所述的方法，其中所述方法使黑色素分布減少約10%至約 40%。
【文檔編號】A61K8/18GK103442702SQ201280012161
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月7日
【發(fā)明者】R·C·梅赫塔, E·T·H·馬奇諾, S·D·森蒂, J·A·加魯托 申請人:阿勒根公司