增加網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療血紅蛋白生成不足的方法及化合物。提供了有用于增加網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量的方法及化合物。
【專利說明】增加網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于治療血紅蛋白生成不足的方法及化合物。提供了用于增加網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量的方法及化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]對人類個體貧血癥的有效治療，需要能克服拮抗紅細(xì)胞(RBC)產(chǎn)生的病理生理應(yīng)激的協(xié)調(diào)性反應(yīng)，以產(chǎn)生充足數(shù)量的能夠隨時間維持的正常RBC。貧血癥通常起因于對腎臟或骨髓功能的任何攻擊，因為這些器官分別是新RBC的主要信號和產(chǎn)生位點。因此，患有腎臟功能障礙例如慢性腎臟病的患者通?；加胸氀鋰?yán)重性隨著功能障礙的程度而增力口。炎癥反應(yīng)或感染也能導(dǎo)致或進一步拮抗貧血，由于身體將鐵隔離于儲藏位置，從而導(dǎo)致鐵不能用于生成血紅蛋白。
[0003]紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)當(dāng)前用于治療人類患者的貧血。最常見的ESA是重組人紅細(xì)胞生成素CrhEPO),例如怡潑津(Epogen)和安然愛斯普(Aranesp)(安進公司，加利福尼亞州千橡樹市；Amgen, Thousand Oaks, CA)。盡管ESA用于治療貧血已有二十多年,這類藥劑在治療某些血紅蛋白生成不足時經(jīng)常是無效的。血紅蛋白生成不足通常與用于紅細(xì)胞生成的鐵的可利用性不足有關(guān)，而且會導(dǎo)致網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)水平降低。
[0004]網(wǎng)織紅細(xì)胞是從骨髓釋放并在血液中循環(huán)的最年輕的紅細(xì)胞。在由骨髓釋放后1-2天內(nèi)，一個循環(huán)的網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟為RBC。鑒于循環(huán)的網(wǎng)織紅細(xì)胞的快速更新，其代表了體內(nèi)RBC生成的實時狀態(tài)。網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)提供了對有效紅細(xì)胞生成的方便測定，使得可以調(diào)整和監(jiān)測療法以達到對患者貧血癥治療效果最大化。為了有效治療貧血癥，人們期望一種治療劑，其能夠?qū)Hr增`加至正常水平并長期將CHr保持在正常指標(biāo)，特別是，當(dāng)刺激血細(xì)胞比容或血紅蛋白增加時。
[0005]還存在對有效治療血紅蛋白生成不足和增加網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量的方法的需求。本發(fā)明針對這種需求，提供了用于增加網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量和治療血紅蛋白生成不足的方法及化合物。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明提供了用于治療患有網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量減少或有網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量減少風(fēng)險的個體的有效治療化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明包括化合物[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，供用于增加或維持有需求的個體的網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)的方法中。在優(yōu)選實施方案中，所述個體為人類個體。
[0008]在不同的實施方案中，本發(fā)明提供了用于增加個體的CHr的方法，該方法包括向個體施用有效量的化合物[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。個體可以為CHr低于正常的個體，或需要增加CHr的任何個體。在具體實施方案中，個體是人類個體，且在治療開始前，其CHr值低于28pg/細(xì)胞，特別是低于26pg/細(xì)胞。在另一些實施方案中，個體的CHr為28pg/細(xì)胞至32pg/細(xì)胞，治療將CHr維持在正常范圍內(nèi)同時增加了血紅蛋白水平。在不同的實施方案中，將個體的CHr增加至或維持在約26pg/細(xì)胞至約32.1pg/細(xì)胞。
[0009]在一些實施方案中，每周兩次(BIW)給個體施用所述化合物，在其他實施方案中，每周三次(TIW)給個體施用所述化合物，在其他實施方案中，每周一次(QW)給個體施用化合物。在不同的實施方案中，隔日BIW或TIW施用化合物，或QW施用，其劑量為每千克個體體重約2mg(mg/kg),特別是1.5mg/kg,更特別是lmg/kg。在其他實施方案中，向成年人類個體以約20-400mg的絕對劑量，更特別地為50-100mg的絕對劑量，隔日BIW或TIW施用化合物，或QW施用。在優(yōu)選的實施方案中，施用所述化合物時不施用補充性靜脈鐵劑(IViron )。在其他實施方案中，施用化合物的同時口服鐵補充劑。
[0010]在不同的實施方案中，所述化合物用于治療CHr低于正常的任何個體或需求增加CHr的任何個體，尤其是用于患有腎臟功能障礙的個體。在不同的實施方案中，CHr低于正常的或有需求增加CHr的個體患有慢性腎臟病，尤其是患有第三期或第四期慢性腎臟病。在各種實施方案中，個體患有第五期慢性腎臟病或終末期腎臟病。在一些實施方案中，個體未接受透析。在其他實施方案中，個體正接受穩(wěn)定的維持性血液透析。在具體實施方案中，個體已接受過至少四個月的穩(wěn)定維持性血液透析。在一些實施方案中，個體正接受腹膜透析。
[0011]根據(jù)本文公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到本發(fā)明的這些和其他實施方案，而且明確地考慮了所有這些實施方案。
[0012]本發(fā)明的每個限定都可包含本發(fā)明的不同實施方案。因此，預(yù)期涉及本發(fā)明任一要素或要素組合的每一限定，都可包括在本發(fā)明的每一個方面中。本發(fā)明的應(yīng)用不限于附圖圖解或下文描述所示的構(gòu)成和組分排列的細(xì)節(jié)。本發(fā)明能用于其他實施方案中，或以各種方式實踐或?qū)嵤?。而且，本文所用的詞組和術(shù)語是用于描述目的，而不應(yīng)視為限定。文中所使用的“包括(including)，，、“包含(comprising) ”或“具有(having) ”、“含有(contaning) ”或“涉及( involving) ”，以及其變形，意為包括其后所列項目和等效物以及其他項目。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1示出的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的方法增加了患有終末期腎臟病的人類個體中網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量。
[0014]圖2示出的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的方法增加了患有終末期腎臟病的人類個體中血紅蛋白水平。
[0015]圖3A和圖3B示出的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的方法最初增加然后維持患有慢性腎臟病的人類個體中網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量。
【具體實施方式】
[0016]在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于所描述的具體研究方法、方案、檢測及試劑，因為它們可以變化。還應(yīng)理解的是，此處使用的術(shù)語旨在描述本發(fā)明的具體實施方案，而不是旨在限制所附權(quán)利要求所提出的本發(fā)明的范圍。
[0017]需注意的是，本文和所附權(quán)利要求所用的單數(shù)形式“一個/種(a) ” “一個/種(an)”和“所述(the)”，除非上下文另有明確說明，否則也包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，提到“抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶活性的化合物”可以是提到一種或多種抑制缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶活性的化合物，等等。
[0018]若無特別說明，所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的具有相同的含義。盡管與本文所述相似或等效的任何方法和材料均可用于本發(fā)明的實踐和測試，此處描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。本文引用的所有出版物以參考的方式整體并入本文，以用于描述和公開可能與本發(fā)明聯(lián)用的所述出版物所報道的方法、試劑以及工具。這并不意味著現(xiàn)有的發(fā)明提前公開了本發(fā)明的內(nèi)容。
[0019]若無特別說明，本發(fā)明的實踐會使用本領(lǐng)域內(nèi)化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)的常規(guī)方法。這些技術(shù)在文獻中有充分的解釋。例如，參見 Gennaro，A.R.，ed.(1990) Remington’s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物學(xué))，18th ed.(第 18 版)，Mack Publishing C0.(麥克出版公司)；Hardman, J.G., Limbirdj L.E.,和 Gilman，A.G.，eds.(2001) The Pharmacological Basis ofTherapeutics (治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ))10th ed.(第 10 版)，McGraw-Hill Co (麥格希公司)；Colowickj S.et al.，eds., Methods In Enzymology (酶學(xué)方法);AcademicPress, Inc (學(xué)術(shù)出版社)；Weir, D.Μ.，and Blackwell, C.C.，eds.(1986)，Handbookof Experimental Immunology (實驗免疫學(xué)手冊)Vols1-1Vj Blackwell ScientificPublications (布萊克威爾科學(xué)出版社);Maniatis，Τ.et al.，eds.(1989)MolecularCloning:A Laboratory Manual (分子克隆:實驗指南)，2nd edition(第 2 版)，Vols.1-1II (卷 1-1II)，Cold Spring Harbor Laboratory Press (冷泉港實驗室出版社)；Ausubelj F.Met al.，eds.(1999) Short Protocols in Molecular Biology (精編分子生物學(xué)實驗指南)，4th edition (第 4 版)，John Wiley&Sons (約翰威立);Reamet al.，eds.(1998)，Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course (分子生物學(xué)技術(shù):精編實驗教程)，Academic Press (學(xué)術(shù)出版社);Newton，C.R，Graham, A.，eds.(1997) , PCR(Introduction to Biotechnique`s Series) (PCR(生物技術(shù)系列介紹))，2nded.(第 2 版)，Springer Verlag (施普林格)。
[0020]本文所用的章節(jié)標(biāo)題僅用于組織目的，不應(yīng)解釋為限制本文所述的主題。
[0021]詳細(xì)描沭
[0022]本發(fā)明總體涉及用于治療血紅蛋白生成不足的方法及藥物。特別地，提供了用于增加個體的網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)的方法及化合物。
[0023]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療個體的血紅蛋白生成不足的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶活性的化合物，從而治療所述個體的血紅蛋白生成不足。在一個實施方案中，抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物是[(4-?基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-擬基)-氨基]-乙酸。因此，特別考慮了治療個體的血紅蛋白生成不足的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，從而治療所述個體的血紅蛋白生成不足。
[0024]在一些實施方案中，血紅蛋白生成不足是網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量降低(B卩，網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量低于正常水平)。網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)是對網(wǎng)織紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白量的度量。網(wǎng)織紅細(xì)胞是體內(nèi)循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的最不成熟的紅細(xì)胞，并且其在循環(huán)中只存在一天或兩天即完全變?yōu)槌墒旒t細(xì)胞。CHr的測定提供可直接用于血紅蛋白產(chǎn)生的鐵水平的快照，因此其為體內(nèi)鐵狀態(tài)的早期檢測器。在健康成人體內(nèi)，CHr正常值落在約24.5-31.8pg/細(xì)胞的范圍內(nèi)。低于26pg/細(xì)胞的CHr值可表示缺鐵，包括功能性缺鐵。
[0025]CHr值因此成為個體內(nèi)鐵狀態(tài)的指標(biāo)，并反映了于紅血球水平的鐵狀態(tài)。CHr提供提前3-4天內(nèi)可用于新紅細(xì)胞生成的功能性鐵的間接測量。而且是缺鐵，尤其是功能性缺鐵的有用標(biāo)記。因為不管整個身體鐵儲存如何，它直接反映了紅血球水平的缺鐵性紅細(xì)胞生成。
[0026]因此，在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供了增加個體的網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶活性的化合物，從而增加所述個體的CHr。在一個實施方案中，所述抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物是[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，而特別在此提供了增加個體的CHr的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸，從而增加所述個體的CHr。
[0027]在本發(fā)明的包括施用抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物的不同實施方案中，所述施用是口服給藥。
[0028]應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明提供的方法在治療個體的血紅蛋白生成不足或增加個體的CHr方面有效，且不需要補充靜脈鐵劑(即，不需要給所述個體施用補充性靜脈鐵劑。然而，可預(yù)期，本發(fā)明的方法可包括組合療法，即包括施用本發(fā)明的化合物和進一步包括施用另一種治療劑的療法。所述另一種治療劑為例如紅細(xì)胞生成素或任何其他紅細(xì)胞生成素刺激劑、鐵(例如口服鐵或靜脈鐵劑)、維生素(例如維生素B)等。
[0029]在具體的實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量降低的個體的有效治療化合物。具體而言，本發(fā)明包括化合物[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸 ，供用于增加個體的網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)的方法中。在用本發(fā)明化合物治療的人類患者，特別是患有慢性腎臟病的患者中，觀察到了 CHr增加。數(shù)據(jù)顯示，TIW.BIW或QW施用的0.7-2.5毫克化合物/每公斤個體體重(mg/kg)的測試劑量是安全、有用和有效的。
[0030]化合物和藥物
[0031]用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物是[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸(化合物A)。該化合物為通常公開于國際公開N0.2004/108681和美國專利N0.7，323，475中的多個化合物中的一個，其公開了制備本發(fā)明提出的化合物的方法。然而所述公開并沒有給出關(guān)于本化合物的特別強調(diào)。本發(fā)明第一次證明了 [(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸增加人類個體的網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量，從而給有需求的患者提供有效的治療。
[0032]所述化合物可以通過本領(lǐng)域公知的手段用于制備藥物。(見諸如Gennaro, ed.(2000)Remington’s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物學(xué))，同上；Hardman, Limbird, and Gilman, eds(2001), The Pharmacological Basis ofTherapeutics,同上。)盡管該化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適途徑施用，但是在優(yōu)選的實施方案中，所述化合物以口服方式施用。[0033]所述化合物的藥物劑型可以提供于速釋、控釋、緩釋或靶向給藥系統(tǒng)中。常用劑型包括，例如，溶液劑、懸浮劑、(微)乳劑、軟膏劑、凝膠和貼劑、脂質(zhì)體制劑、片劑、糖衣丸、軟殼或硬殼膠囊、栓劑、陰道栓劑(ovule)、埋植劑(implant)、非晶或晶體粉末、氣霧劑和凍干制劑。根據(jù)所用的給藥途徑，藥物的應(yīng)用或施用可能需要專門裝置，例如，注射器與針、吸入器、泵、筆式注射器、涂藥器或特殊的長頸瓶。藥物劑型通常由藥物、賦形劑、容器/密封體系組成。可以將一種或多種賦形劑(還稱為非活性組分)添加至本發(fā)明的化合物，來改善或促進所述藥物的制備、穩(wěn)定性、給藥和安全性，并且所述賦形劑能提供實現(xiàn)滿意的藥物釋放行為的手段。因此，加入藥物中的賦形劑的類型可取決于不同因素，例如，藥劑的物理和化學(xué)性能、給藥路徑及制備過程。藥學(xué)上可接受的賦形劑在本領(lǐng)域中是可以得到的，并包括在各種藥典中列出的那些賦形劑(例如，見USP、JP、EP及BP、FDA網(wǎng)頁(www.fda.gov),Inactive Ingredient Guidel996 (非活性成分指南 1996), Handbook of PharmaceuticalAdditives, ed.Ash (及藥物添加劑手冊，Synapse Information Resources, Inc.(Synapse數(shù)據(jù)庫公司)2002.)。
[0034]該化合物的藥物劑型可以通過本領(lǐng)域公知的任何方法制備，例如，通過常規(guī)混合、篩分、溶解、熔融、造粒、制為糖衣丸、壓片、懸浮、擠出、噴霧干燥、研磨、乳化、(納米/微)封裝、包埋或凍干過程。如前面提到的，藥物可包括促進活性分子加工成藥用制劑的一種或多種生理上可接受的非活性成分。
[0035]對于口服給藥，可以將所述化合物配制為液體或固體劑型，并可以配制為速釋或控釋/緩釋劑型。用于個體口服吸收的合適劑型包括片劑、丸劑、糖衣丸、硬殼或軟殼膠囊、液體劑、凝膠、糖漿、藥漿、懸浮劑和乳劑。固體口服劑型可通過使用賦形劑獲得，賦形劑可包括填充劑、崩解劑、粘結(jié)劑(干或濕)、溶解抑制劑、潤滑劑、助流劑、抗粘著劑、陽離子交換樹脂、濕潤劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑和調(diào)味劑。這些賦形劑可為合成或天然來源。這些賦形劑的實例包括纖維素衍生物、檸檬酸、磷酸二鈣、明膠、碳酸鎂、十二烷基硫酸鈉/鎂、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鹽、二氧化硅、苯甲酸鈉、山梨醇、淀粉、硬脂酸或其鹽、糖(即葡萄糖、蔗糖、乳糖等)、滑石粉、西黃蓍樹膠漿、植物油(氫化的)及蠟。乙醇和水可用作造粒助劑。在一些情況下，用諸如掩味包衣、抗胃酸包衣或緩釋包衣等包覆片劑是可取的。與著色劑、糖、有機溶劑或水組合的天然或合成的聚合物，通常用于包覆片劑，從而制為糖衣丸。當(dāng)膠囊劑優(yōu)于片劑時，藥物粉末、其懸浮劑或液體劑，可以以可相容的硬殼或軟殼膠囊遞送。在一個實施方案中，藥物包括羧丙甲基纖維素(HPMC)膠囊所圍繞的乳糖一水合物和硬脂酸鎂中的化合物。
[0036]化合物口服給藥的優(yōu)選劑量為0.7至4.0毫克化合物/每公斤個體體重(mg/kg)，包括兩個端值?？诜o藥更優(yōu)選的劑量為1.0mg/kg至2.0mg/kg,或為1.0mg/kg、l.5mg/kg或 2.0mg/kgo
[0037]當(dāng)每周兩次(BIW)或三次(TIW)將所述化合物施用于個體時，所述化合物尤其有效；在其他實施方案中，可以每周一次(QW)將所述化合物施用給個體。在不同的實施方案中，隔日BIW或TIW施用化合物，或QW施用，其劑量為約2mg/kg，特別是1.5mg/kg,更特別是1.0mg/kg。在其他實施方案中，以約20-400mg的絕對劑量，更特別是50_100mg的絕對劑量，向成年人類個體隔日BIW或TIW施用化合物，或QW施用。在優(yōu)選的實施方案中，施用該化合物時不施用靜脈鐵劑。在一些實施方案中，施用該化合物時口服鐵補充劑。[0038]若需要時，可將上所述藥物呈現(xiàn)于含有化合物的一個或多個單位劑型的包裝或分配裝置中。這一包裝或裝置可以包括例如金屬或塑料箔，如薄膜包裝，或玻璃和橡膠塞，如瓶裝。所述包裝或分配裝置可以附有用藥說明。也可制備包含配制于相容藥物載體中的化合物的藥物，將其置于適當(dāng)?shù)娜萜髦?，貼上標(biāo)簽以用于治療所示病癥。
[0039]個體
[0040]適于用本發(fā)明的方法和化合物治療的個體包括任何哺乳動物個體，例如但不限于:人、非人的靈長類、綿羊、馬、牛、山羊、豬、狗、貓、兔、豚鼠、倉鼠、大鼠和小鼠個體。在某些實施方案中，個體是人類個體。個體可為患有血紅蛋白生成不足的個體,例如CHr低于正常的個體、患有貧血癥的個體或需要增加CHr的任何個體。在用本發(fā)明的方法和化合物治療前，患有貧血癥的個體其血紅蛋白低于正常水平。各種哺乳動物的正常血紅蛋白水平為本領(lǐng)域所公知。特別是，對于人類，正常血紅蛋白水平對于男性而言為13g/dL-18g/dL、對于女性而言為12g/dL-16g/dL。在用本發(fā)明的方法治療前，通?；加休p度到中度貧血癥的人類個體的血紅蛋白水平為10g/dL-12g/dL，通常為ΙΟ-llg/dL。嚴(yán)重貧血癥個體的血紅蛋白水平低于10g/dL，或低于8g/dL或低于6g/dL。
[0041]貧血癥可能緣于許多其他病癥或失調(diào)，或與其有關(guān)，所述其他病癥或失調(diào)包括但不限于:慢性腎臟病、終末期腎臟病、癌癥、炎癥、感染、缺鐵，其包括絕對性缺鐵和功能性缺鐵等，并會使接受某些諸如透析、化療等治療的個體遭受痛苦。因此，適用本發(fā)明的個體包括患有慢性腎臟病的個體、患有終末期腎臟病的個體、患有癌癥的個體、缺鐵的個體、有炎癥或感染的個體，或在接受諸如透析或化療治療的個體。
[0042]在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了增加個體的網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)的方法，該方法包括向所述個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。個體可為CHr低于正常的個體，或需要增加CHr的任何個體。
[0043]網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量可通過本領(lǐng)域公知的任何方法測定(見例如，Mast etal.(2008), Am J Hematol83:307-310)。在治療之前測定，以及在治療期定期例如每周測定基線CHr水平。CHr的正常限 度為24.5pg/細(xì)胞至31.8pg/細(xì)胞。低于26pg/細(xì)胞的值意味著病人需要治療，尤其對透析中的個體而言。在具體實施方案中，個體是人類個體，并且在治療前，其CHr值低于28pg/細(xì)胞，特別是低于26pg/細(xì)胞，更特別是低于24.5pg/細(xì)胞。在不同實施方案中，化合物[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸將貧血癥患者的CHr增加至或維持在正常水平，同時增加血細(xì)胞比容或血紅蛋白。因此，在其他實施方案中，個體的CHr為28-32pg/細(xì)胞，并且治療將CHr維持在正常范圍內(nèi)，同時增加血紅蛋白水平。在不同實施方案中，個體的CHr值可以增加至或維持在約26pg/細(xì)胞至約32.1pg/細(xì)胞范圍內(nèi)。
[0044]所述化合物用于治療CHr低于正?；蛐枰黾覥Hr的任何個體，尤其是用于患有腎功能障礙的個體。在不同實施方案中，CHr低于正?；蛐枰黾覥Hr的個體患有慢性腎臟病，尤其是第三期和第四期慢性腎臟病。在不同實施方案中，個體患有第五期慢性腎臟病或終末期腎臟病。在一些實施方案中，個體不在接受透析。在其他實施方案中，個體正接受穩(wěn)定的維持性血液透析。在具體實施方案中，個體已經(jīng)接受了至少有四個月的穩(wěn)定的維持性血液透析。在一些實施方案中，個體正接受腹膜透析。透析可在醫(yī)療機構(gòu)中進行或個體可在家接受透析。[0045]實施例
[0046]通過參考以下實施例會對本發(fā)明獲得進一步理解，下述實施例僅旨在解釋本發(fā)明。提供這些實施例僅用于說明請求保護的本發(fā)明。本發(fā)明不限于具體實施的范圍，其作用僅是解釋本發(fā)明的一個方面。任何作用上等效的手段均屬本發(fā)明的范圍。除了本文所述之外，根據(jù)上述描述和附圖，本發(fā)明的各種修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。這些修飾都應(yīng)認(rèn)為落入了所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
[0047]實施例1.增加患有終末期腎臟病人類個體的網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)
[0048]按如下，測定在患有終末期腎臟病的人類個體中本發(fā)明的化合物對CHr的效果。本研究中，在開始本研究之前，個體已經(jīng)接受了至少四個月的穩(wěn)定的維持性血液透析。此夕卜，在本研究開始之前，個體已用護理標(biāo)準(zhǔn)(standard of care)的穩(wěn)定劑量的阿法依泊汀(epoetin alfa)保養(yǎng)，以用于治療貧血癥。
[0049]為了檢驗與用阿法依泊汀(目前的護理標(biāo)準(zhǔn))治療的個體的CHr反應(yīng)相比用本發(fā)明的化合物治療的個體的CHr反應(yīng)的差異，在治療開始前兩周，停止所有靜脈鐵劑的補充。允許口服補鐵。
[0050]向個體施用化合物A (在三個治療組中:1.0mg/kg、l.5mg/kg或2.0mg/kg)或阿法依泊汀，每周三次(TIW)，持續(xù)六周。在治療前測定CHr基線水平(意即兩個篩選周期第一天測量值的平均值)。在研究的六周內(nèi)每周測量CHr水平。
[0051]下表I示出平均基線CHr，和與用標(biāo)準(zhǔn)護理劑量的阿法依泊汀進行TIW治療相比，用三種不同劑量(1.0mg/kg、1.5mg/kg和2.0mg/kg, TH)的化合物A治療6周(43天)后的CHr平均變化。如表I所示，施用化合物A六周后CHr增加。每一劑量的化合物A都使CHr增加。與之形成對照的是，在同樣階段內(nèi)，在用阿法依泊汀治療的個體中，CHr降低。
[0052]表I
[0053]
【權(quán)利要求】
1.化合物[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，應(yīng)用于增加個體內(nèi)網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)的方法中。
2.如權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體的CHr較正常CHr低。
3.如權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體需要增加CHr。
4.如前述權(quán)利要求中任一項所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體為人類個體。
5.如權(quán)利要求4所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體的CHr值低于28pg/細(xì)胞。
6.如前述權(quán)利要求中任一項所述化合物的應(yīng)用，其中所述方法不包括向所述個體施用補充性靜脈鐵劑。
7.如前述權(quán)利要求中任一項所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體患有慢性腎臟病。
8.如權(quán)利要求 7所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體患有第三期或第四期慢性腎臟病。
9.如權(quán)利要求1-6中任一項所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體患有終末期腎臟病。
10.如權(quán)利要求9所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體正在接受穩(wěn)定的維持性血液透析。
【文檔編號】A61K31/472GK103429239SQ201280012902
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月13日
【發(fā)明者】金亨·余 申請人:菲布羅根有限公司