桑白皮中分離出的化合物的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有從桑白皮中分離出的化合物作為有效成分、能夠抑制糖尿病并發(fā)癥的最終糖化蛋白生成抑制劑或健康功能食品，具體地說(shuō)，本發(fā)明從桑白皮中分離出桑色呋喃G（mulberrofuran?G）、桑色呋喃K（mulberrofuran?K）、桑黃酮G（kuwanon?G）、桑黃酮Z（kuwanon?Z）、氧化白藜蘆醇（oxyresveratrol）、2′，4′，5，7-四羥基二氫黃酮（2′，4′，5，7-tetrahydroxyflavanone）、摩魯新L（morusignin?L）及二氫桑色素（dihydromorin）化合物，能夠抑制糖尿病并發(fā)癥的病因物質(zhì)最終糖化蛋白的生成，使糖尿病并發(fā)癥即糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病得到抑制，可用作最終糖化蛋白生成抑制劑，及使糖尿病得到改善的健康功能食品。
【專利說(shuō)明】桑白皮中分離出的化合物的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有從桑白皮中分離出的化合物作為有效成分、能夠抑制糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的最終糖化產(chǎn)物生成抑制劑或健康功能食品。
【背景技術(shù)】
[0002]作為全世界具有代表性的成人疾病之一，糖尿病起因于胰島素的非正常分泌，并且以持續(xù)高血糖狀態(tài)為特征。最近在韓國(guó)也因飲食活動(dòng)等西方化及老年人口增加等原因，導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率急速攀升的態(tài)勢(shì)出現(xiàn)。
[0003]糖尿病引起的引起的并發(fā)癥大致可分為急性疾病和慢性疾病。急性疾病包括糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis)、糖尿病高滲性綜合征(hyperglycemic hyperosmolar syndrome)等。慢性疾病包括屬于糖尿病性微血管疾病(microvascular disease)的糖尿病腎病(diabetic nephropathy)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy)、糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy)及屬于大血管病變(macrovascular disease)的糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy)、腦血管病變等。
[0004]治療及預(yù)防所述糖尿病并發(fā)癥，使用如下藥物:最終糖化蛋白生成抑制劑、醛糖還原酶活性抑制劑、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子_β受體活性抑制劑等。
[0005]最終糖化蛋白生成抑制劑能夠抑制高血糖狀態(tài)(hyperglycemia)持續(xù)，并抑制通過(guò)蛋白質(zhì)非酶糖基化(nonenzymatic glycation)生成的最終糖化蛋白(Advancedglycation end products, AGEs)引起的糖尿病并發(fā)癥發(fā)病，從而抑制最終糖化蛋白的生成。
[0006]高血糖狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的情況下，血管中存在的葡萄糖等還原糖(reducingsugar)通過(guò)與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)等通過(guò)非酶方式結(jié)合和重排(rearrangement)等，引起蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等中的結(jié)構(gòu)性、功能性變化，并且在該過(guò)程中生成不可逆的最終糖化蛋白。
[0007]另外，上述高血糖過(guò)程中生成的最終糖化蛋白，通過(guò)與膠原蛋白(collagen)或纖粘蛋白(fibronectin)等長(zhǎng)壽命細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(extracellular matrix protein)進(jìn)行交叉結(jié)合，或者與細(xì)胞表面的最終糖化蛋白受體(RAGE,Receptor for AGEs)進(jìn)行交叉結(jié)合等信號(hào)傳遞機(jī)制，誘發(fā)糖尿病并發(fā)癥(Schmidt, A.M.，et.al., 2000, Trends Endocrinol.Metab.11,368-375)。
[0008]具體觀察最終糖化蛋白引起的糖尿病并發(fā)癥的種類，有報(bào)道稱，最終糖化蛋白通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β )依賴性或非依賴性方式，激活Smad-2/3，誘發(fā)糖尿病腎病(Li, J.H., et.al., 2004, FASEB J.18,176—178;Fukami K., et.al.,2004, Kidney Int.66,2137-2147; Chung, C.K.，et.al.，2010，J.Am.Soc.Nephrol..21，249-260)，并通過(guò)與最終糖化蛋白受體(Receptor for advanced glycation end product,RAGE)之間的相互作用，誘發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病神經(jīng)病變(Barile G.R., et.al.,2005, Invest OphthalmolVis Sc1.46 (8)、2916-2924;Toth C.，et.al.，2008，Diabetes.57 (4)、1002-1017)。
[0009]給予最終糖化蛋白生成抑制劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),糖尿病腎病(Osicka Τ.M.,et.al., 2000, Diabetes.49 (I )、87_93; Yang C.ff., et.al., 1994, Proc Natl Acad Sci U SA.91 (20)、9436_9440)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(Hammes Η.P., et.al., 1991, Proc Natl AcadSci U S Α.88 (24)、11555-11558)、糖尿病神經(jīng)病變(Duran-Jimenez B.，et.al.，2009，Diabetes.58 (12),2893-2903)等的誘發(fā)能夠得到有效抑制。
[0010]具有代表性的最終糖化蛋白生成抑制劑包括氨基胍(aminoguanidine)和吡多胺(pyridoxamine)。但氨基胍在臨床III期實(shí)驗(yàn)中由于維生素B缺乏相關(guān)毒性導(dǎo)致開(kāi)發(fā)的中斷，吡多胺近來(lái)已結(jié)束II期臨床，并準(zhǔn)備進(jìn)行III期臨床，因此事實(shí)上尚無(wú)商品化的藥物。
[0011]—方面,桑白皮(Morus Bark)作為桑樹(shù)根皮制成的藥材,具有鎮(zhèn)咳、利尿、降血壓、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、止疫、抗菌等藥理作用(斗山百科Encyber &Encyber.com)。
[0012]桑白皮中已分離出多種成分，對(duì)其進(jìn)行的相關(guān)研究較多。已知從桑白皮中分離出的桑辛素0(moracin O)、桑辛素P(moracin P)及桑色呋喃H(mulberrofuran H)具有對(duì)誘發(fā)各種癌癥及糖尿病視網(wǎng)膜病變的缺氧誘導(dǎo)因子-1 (Hypoxia Inducible Factor-1;HIF-1)的活性抑制作用(大韓民國(guó)專利申請(qǐng)第2007-78888號(hào))。據(jù)報(bào)道稱桑辛素M (moracin-M)在糖尿病小鼠中具有降血糖作用(Zang M.，et.al.,2009, Fitoterapia80 (8) 475-477)。另外，有報(bào)道稱桑黃酮L (kuwanon-L)具有蛋白酪氨酸磷酸酶IBl (protein tyrosinphosphataselBl,PTPlBl)抑制作用(Cui L., et.al., 2006,Bioorg.Med.Chem.Lett.16 (5)1426-1429),莫林(morin, 3,5,7,2' ,4’ -pentahydroxyfIavone)具有低密度脂蛋白(lowdensity lipoprotein, LDL)糖化作用抑制作用及TGF受體II拮抗作用(Gaffari Μ.A.，et.al.,2007, Iran Biomed.J.11 (3) 185-191;Shimanuki T., et.al.,2007, 0ncogene26
(23)3311-3320)。
[0013]除上述桑白皮中分 離出的物質(zhì)以外，還有公知的桑色呋喃G (mulberrofuranG)、桑色呋喃 K (mulberrofuran K)、桑黃酮 G (kuwanon G)、桑黃酮 Z (kuwanon Z)、氧化白藜蘆醇(oxyresveratrol)、2 ' ,4 ' ,5,7-四羥基二氫黃酮(2 ' ,4 ' ,5,7-tetrahydroxyflavanone)、摩魯新L及二氫桑色素(dihydromorin)等桑白皮分離物質(zhì)。
[0014]所述桑白皮中分離出的桑色呋喃G、桑色呋喃K、桑黃酮G化合物為Diels-Alder型加合物(Diels-Alder type adduct),桑黃酮Z為Silbene衍生物,氧化白藜蘆醇為香豆素衍生物，2' A'，5，7-四羥基二氫黃酮、摩魯新L及二氫桑色素為黃酮衍生物，已知分別具有如下用途。
[0015]桑色呋喃G (mulberrofuran G)如以下化學(xué)式I中的結(jié)構(gòu)所示，具備酪氨酸酶(tyrosinase)抑制作用(Zheng Z.P., et.al.,2010, Agric.Food Chem.58 (9) 5368-5373)及抗氧化作用(Dai S.J., et.al., 2004, Chem.Pharm.Bull (Tokyo) 52 (10) 1190-1193)。
[0016]〈化學(xué)式1>
[0017]

0.l>f.....[0018]桑色呋喃K (mulberrofuran K)如以下化學(xué)式2中的結(jié)構(gòu)所示，已知具備抗氧化作用(Dai S.J., et.al., 2004, Chem.Pharm.Bull (Tokyo) 52 (10) 1190-1193)。
[0019]〈化學(xué)式2>
[0020]
【權(quán)利要求】
1.最終糖化蛋白生成抑制劑，其特征在于，含有選自從桑白皮(MoTusBariO中分離出的桑色呋喃 G (mulberrofuran G)、桑色呋喃 K (mulberrofuran K)、桑黃酮 G (kuwanonG)、桑黃酮 Z (kuwanon Z)、氧化白藜蘆醇(oxyresveratrol )、2 ' , 4 '，5，7_ 四羥基二氫黃酮(2' , 4 !，5，7-tetrahydroxyf lavanone)、摩魯新 L (morusignin L)或二氫桑色素(dihydromorin)的化合物作為有效成分，能夠抑制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病。
2.按照權(quán)利要求1所述的最終糖化蛋白生成抑制劑，其特征在于，所述糖尿病并發(fā)癥選自糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變或糖尿病神經(jīng)病變。
3.健康功能食品，其特征在于，含有選自從桑白皮(MotusBariO中分離出的桑色呋喃G (mulberrofuran G)、桑色呋喃 K (mulberrofuran K)、桑黃酮 G (kuwanon G)、桑黃酮 Z(kuwanon Z)、氧化白藜蘆醇(oxyresveratrol)、]' Λ!，5，7_ 四羥基二氫黃酮(2' Λ!，.5，7-tetrahydroxyf lavanone)、摩魯新 L (morusignin L)或二氫桑色素(dihydromorin)中的化合物，能夠抑制糖尿病 并發(fā)癥的發(fā)病。
【文檔編號(hào)】A61K31/353GK103476408SQ201280012905
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月28日
【發(fā)明者】張桓鳳, 尹周炳, 李賢鏞, 崔賢植, 李熒馥 申請(qǐng)人:同和藥品株式會(huì)社