用于帕金森病中多巴胺誘導(dǎo)的運動障礙的α7煙堿性乙酰膽堿受體活化劑和mGluR5拮抗劑 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及適用于治療與帕金森病中的多巴胺激動劑療法相關(guān)的運動障礙的新組合產(chǎn)品、其制備以及其作為藥物的用途和包含其的藥物，所述組合產(chǎn)品包含作為活性成分的至少一種低分子量煙堿性乙酰膽堿受體α7活化劑和至少一種低分子量代謝型谷氨酸受體5拮抗劑。
【專利說明】用于帕金森病中多巴胺誘導(dǎo)的運動障礙的Cl 7煙堿性乙酰膽堿受體活化劑和mGluR5拮抗劑的組合
[0001]本發(fā)明涉及包含至少一種低分子量(LMW)煙堿性乙酰膽堿受體a 7 ( a 7-nAChR)活化劑和至少一種LMW代謝型谷氨酸受體5 (mGluR5)拮抗劑的組合、包含所述組合的藥物組合物以及它們作為用于治療與帕金森病(PD)中的多巴胺激動劑療法相關(guān)的運動障礙的藥物的用途。
[0002]ro是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性和進行性變性障礙，其經(jīng)常損害患者的運動技能和語言。ro的特征是不同的，包括如下特征中的一種或多種:震顫、僵化、運動徐緩、運動不能、步態(tài)和姿勢失衡、姿勢不穩(wěn)、語言和吞咽障礙以及認知受損(例如記憶喪失、癡呆和遲緩反應(yīng)時間)。ro被認為是黑質(zhì)中產(chǎn)多巴胺細胞損失的直接結(jié)果。每年僅僅在USA就診斷出60，000以上的新PD病例。
[0003]最常用的ro治療是多巴胺激動劑療法，例如通過施用L-多巴(左旋多巴)聯(lián)合脫羧酶抑制劑(例如卡比多巴)。但是，對于多數(shù)患者而言，長期多巴胺激動劑療法引起不隨意運動(運動障礙)作為顯著的副反應(yīng)(例如參考:Fabbrini等人，Movement Disorders, 2007, 22 (10), 1379-1389;Konitsiotis, Expert Opin InvestigDrugs, 2005，14 (4)，377-392; Brown 等人，IDrugs, 2002，5 (5)，454-468)。因此，需要可以在不有害地影響抗-PD治療的情況下進行的抑制或治療運動障礙的有效方案。
[0004]Welsby 等人，European Journal of Neuroscience, 2006，24，3109-3118 公開了包含a 7-nAChR活化劑煙堿和mGluR5拮抗劑甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP)的組合以及包含煙堿和mGluR5拮抗劑2_[(1S，2S)_2_羧基環(huán)丙基]_3_ (9H-咕噸-9-基)-D-丙氨酸(LY341495)的組合。
[0005]令人驚奇的是，LMW a 7-nAChR活化劑和LMW mGluR5拮抗劑的組合治療在治療或預(yù)防與ro中的多巴胺激動劑療法相關(guān)的運動障礙或者延緩其進程中提供了顯著的益處。
[0006]因此，本發(fā)明提供了如下定義的組合(產(chǎn)品)，其包含:
[0007](A)作為第一種活性成分的至少一種低分子量煙堿性乙酰膽堿受體a 7活化劑，選自煙堿性乙酰膽堿受體a 7激動劑和煙堿性乙酰膽堿受體a 7正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；和
[0008](B)作為第二種活性成分的至少一種低分子量代謝型谷氨酸受體5拮抗劑；其中活性成分各自以游離形式或以可藥用鹽形式存在；
[0009]用于治療或預(yù)防與帕金森病中的多巴胺激動劑療法相關(guān)的運動障礙或者延緩其進程。
[0010]本發(fā)明的另一方面涉及如下定義的組合(產(chǎn)品)，其包含:
[0011](A)作為第一種活性成分的至少一種低分子量煙堿性乙酰膽堿受體a 7活化劑，選自煙堿性乙酰膽堿受體a 7激動劑和煙堿性乙酰膽堿受體a 7正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；和
[0012](B)作為第二種活性成分的至少一種低分子量代謝型谷氨酸受體5拮抗劑；其中活性成分各自以游離形式或以可藥用鹽形式存在；
[0013]用作藥物。
[0014]本發(fā)明的另一方面涉及如下定義的組合(產(chǎn)品)，其包含:[0015](A)作為第一種活性成分的至少一種低分子量煙堿性乙酰膽堿受體a 7活化劑，選自煙堿性乙酰膽堿受體a 7激動劑和煙堿性乙酰膽堿受體a 7正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；和
[0016](B)作為第二種活性成分的至少一種低分子量代謝型谷氨酸受體5拮抗劑；其中活性成分各自以游離形式或以可藥用鹽形式存在；
[0017]并且其中所述組合(產(chǎn)品)不是
[0018]包含煙堿和甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶的組合(產(chǎn)品)；或
[0019]包含煙堿和2- [ (1S，2S) -2-羧基環(huán)丙基]-3- (9H-咕噸_9_基)-D-丙氨酸的組合(產(chǎn)品)。
[0020]活性成分(A)和(B):
[0021]術(shù)語“低分子量”是本領(lǐng)域已知的。通常，本文的活性成分(A)和(B)具有1500道爾頓的最大分子量。
[0022]“可藥用鹽”是本領(lǐng)域已知的(例如S.M.Berge,等人,"PharmaceuticalSalts", J.Pharm.ScL，1977，66: 1-19 ;和 “Handbook of PharmaceuticalSalts, Properties, Selection, and Use”，Stahl, RH.，Wermuth, C.G.，編著;Wiley-VCHVHCA:蘇黎世，2002)?？伤幱名}意欲表示不是有毒性的、生物學(xué)上不可耐受的或者在其它方面是生物學(xué)上不期望的游離形式的鹽。優(yōu)選的可藥用鹽是藥理學(xué)上有效的、適于與患者的組織接觸并且沒有過度毒性、刺激性或過敏反應(yīng)的那些鹽。
[0023]LMW a 7-nAChR 活化劑:
[0024]LMW a 7-nAChR 激動劑:
[0025]如本文所用的“ a 7-nAChR激動劑”是體內(nèi)和體外與包含a 7-nAChR亞基的受體結(jié)合并且活化該受體的化合物?；罨梢酝ㄟ^W02001/85727中公開的方法、即用穩(wěn)定表達a 7-nAChR的大鼠垂體細胞系進行的同聚a 7-nAChR功能性親和力分析進行測定。作為讀數(shù)，使用了與地棘蛙素相比的受體刺激的鈣內(nèi)流。本發(fā)明的“ a 7-nAChR激動劑”典型地引起的鈣內(nèi)流是地棘蛙素引起的最大內(nèi)流的至少50%，EC5tl值為至少I ii M ;優(yōu)選的激動劑引起的鈣內(nèi)流是地棘蛙素引起的最大內(nèi)流的至少75%，EC50值為至少400nM ;更優(yōu)選的激動劑引起的鈣內(nèi)流是地棘蛙素引起的最大內(nèi)流的至少85%，EC50值為至少50nM。
[0026]特別地，優(yōu)選的a 7-nAChR激動劑應(yīng)當(dāng)從胃腸道被良好地吸收，應(yīng)當(dāng)具有足夠的代謝穩(wěn)定性，并且具有有利的藥物動力學(xué)性質(zhì)。
[0027]進一步優(yōu)選的a 7-nAChR激動劑強效地與a 7-nAChR體內(nèi)結(jié)合，同時顯示出對其它受體、尤其是對其它nAChR如a 4 P 2nAChR、對毒蕈堿乙酰膽堿受體如Ml和/或5_HT3受體很小的親和性。
[0028]進一步優(yōu)選的a 7-nAChR激動劑可有效地穿過血腦屏障。
[0029]優(yōu)選的a 7-nAChR激動劑應(yīng)當(dāng)是無毒的，顯示出很少的副作用。
[0030]而且，優(yōu)選的a 7-nAChR激動劑`將能夠以穩(wěn)定的、不吸濕的以及容易進行配制的物理形式存在。
[0031]在一項實施方案中，a 7-nAChR激動劑是選擇性a 7-nAChR激動劑，即對于包含a 7-nAChR亞基的受體有選擇性，因為預(yù)期這類激動劑將對所治療的患者引起比非選擇性激動劑少的副作用。與任意其它煙堿性乙酰膽堿受體相比，對包含a 7-nAChR亞基的受體有選擇性的激動劑對這類受體有高得多程度的功能性親和力，例如EC5tl值有至少10倍親和力差異，優(yōu)選至少20倍，更優(yōu)選至少50倍。對于評價本發(fā)明的a 7-nAChR激動劑對其它煙堿性乙酰膽堿受體的親和力，可以采用W02001/85727中公開的方法，即，對于評價對人神經(jīng)元a 40 2nAChR的親和力，采用穩(wěn)定表達人a 4 P 2亞型的人胚腎細胞系進行類似的功能分析，對于評價本發(fā)明的化合物對“神經(jīng)節(jié)亞型”和“肌肉型”煙堿性受體的活性，用穩(wěn)定表達人“神經(jīng)節(jié)亞型”煙堿性受體的人胚腎細胞系或內(nèi)源性表達人“肌肉型”煙堿性受體的細胞系進行類似的功能分析。
[0032]在最近15年，更多的努力已經(jīng)聚焦于研發(fā)選擇性a 7nAChR激動劑，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了很多不同的呈現(xiàn)所述選擇性活性的化學(xué)型。這些努力概括為來自Horenstein等人的綜述(Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511，其記載了不少于9個不同的a 7nAChR激動劑家族，在其中大多數(shù)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了選擇性激動劑)。所述綜述的圖1中所公開的所有化合物均引入本文作為參考。實際上，數(shù)種具有a 7nAChR激動劑作用模式的候選藥物進入了臨床前試驗或甚至是臨床試驗(綜述參見:Broad等人,Drugs of the Future, 2007, 32 (2), 161-170; Romanelli 等人，Expert Opin Ther Patents, 2007，17 (11)，1365-1377)。這類化合物(同樣屬于不同的化學(xué)型)的實例有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126, TC-5619、AZD-6319 和 SAR-130479。已知其它 a 7nAChR 激動劑及其作為藥物的用途，例如來自 W02001/85727、W02004/022556、W02005/123732、W02006/005608、W02007/045478, W02007/068476 和 TO2007/068475。
[0033]在一項實施方案中，a 7-nAChR激動劑具有1500道爾頓的最大分子量。
[0034]在一項實施方案中，a 7-nAChR激動劑具有1000道爾頓的最大分子量。
[0035]在一項實施方案中，a 7-nAChR激動劑具有800道爾頓的最大分子量。
[0036]在一項實施方案中，a 7-nAChR激動劑具有500道爾頓的最大分子量。
[0037]在一項實施方案中，a 7-nAChR激動劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化
合物，
[0038]
【權(quán)利要求】
1.用作藥物的組合產(chǎn)品，其包含: (A)作為第一種活性成分的至少一種低分子量煙堿性乙酰膽堿受體a7活化劑，選自煙堿性乙酰膽堿受體a 7激動劑和煙堿性乙酰膽堿受體a 7正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；和 (B)作為第二種活性成分的至少一種低分子量代謝型谷氨酸受體5拮抗劑；其中活性成分各自以游離形式或以可藥用鹽形式存在。
2.用于治療或預(yù)防與帕金森病中的多巴胺激動劑療法相關(guān)的運動障礙或者延緩其進程的組合產(chǎn)品，其包含 (A)作為第一種活性成分的至少一種低分子量煙堿性乙酰膽堿受體a7活化劑，選自煙堿性乙酰膽堿受體a 7激動劑和煙堿性乙酰膽堿受體a 7正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；和 (B)作為第二種活性成分的至少一種低分子量代謝型谷氨酸受體5拮抗劑；其中活性成分各自以游離形式或以可藥用鹽形式存在。
3.組合產(chǎn)品，其包含: (A)作為第一種活性成分的至少一種低分子量煙堿性乙酰膽堿受體a7活化劑，選自煙堿性乙酰膽堿受體a 7激動劑和煙堿性乙酰膽堿受體a 7正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；和 (B)作為第二種活性成分的至少一種低分子量代謝型谷氨酸受體5拮抗劑；其中活性成分各自以游離形式或以可藥用鹽形式存在； 并且其中所述組合產(chǎn)品不是 包含煙堿和甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶的組合產(chǎn)品；或 包含煙喊和2-[ (IS, 2S) -`2-羧基環(huán)丙基]-3- (9H-咕噸-9-基)-D-丙氨酸的組合廣品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合產(chǎn)品，其中低分子量煙堿性乙酰膽堿受體a7活化劑是至少10-倍選擇性的煙堿性乙酰膽堿受體a 7激動劑，其具有500道爾頓的最大分子量。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的組合產(chǎn)品，其中低分子量代謝型谷氨酸受體5拮抗劑是至少10-倍選擇性的代謝型谷氨酸受體5拮抗劑，其具有500道爾頓的最大分子量。
6.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求3-5任一項所定義的組合產(chǎn)品作為活性成分并且包含至少一種可藥用載體。
7.藥盒產(chǎn)品，包含: (A)游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1中所定義的低分子量煙堿性乙酰膽堿受體a 7活化劑， (B)游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1中所定義的低分子量代謝型谷氨酸受體5拮抗劑， (C)在治療與帕金森病中的多巴胺激動劑療法相關(guān)的運動障礙中同時、分別或依次使用其的說明書，和 (d)至少一種用于容納組分(a)和(b)的容器。
8.商業(yè)包裝品，其包含如權(quán)利要求1中所定義的組合產(chǎn)品作為活性成分以及包含在治療與帕金森病中的多巴胺激動劑療法相關(guān)的運動障礙中同時、分別或依次使用其的書面說明書。
【文檔編號】A61K45/06GK103561740SQ201280013892
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月18日
【發(fā)明者】D·約翰斯, T·迪保羅, D·費爾巴哈, B·戈麥斯-曼西拉, C·洛佩茲-洛佩茲 申請人:諾瓦提斯公司