Mri標(biāo)記、遞送和提取系統(tǒng)及其制造方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明描述了用于增強(qiáng)的醫(yī)學(xué)成像模式和方法中的新型無毒鈷基造影劑和顯像劑，還描述了含此類造影劑的標(biāo)記的制作，以及此類成像標(biāo)記和造影劑在多種治療應(yīng)用和設(shè)備中的用途。
【專利說明】MRI標(biāo)記、遞送和提取系統(tǒng)及其制造方法和用途
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)?jiān)?5U.S.C.第119款下要求于2011年I月20日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/434，719的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容引入本文。
[0003]關(guān)于聯(lián)邦資助研究或開發(fā)的聲明
[0004]不適用。
[0005]附錄參考
[0006]不適用。
【背景技術(shù)】【技術(shù)領(lǐng)域】
[0007]本文所公開和教導(dǎo)的發(fā)明通常涉及造影劑和用于磁共振成像應(yīng)用的造影劑標(biāo)記。更具體而言，本文公開的發(fā)明涉及用于MRI及相關(guān)治療成像應(yīng)用的新型造影劑以及它們的制造和在治療設(shè)備和應(yīng)用中的應(yīng)用。
[0008]相關(guān)技術(shù)描述
[0009]磁共振成像("MRI")是一種具有多種應(yīng)用的強(qiáng)大的成像模式，其范圍涉及分子診斷學(xué)、成像和治療學(xué)。例如，分 子磁共振成像(MRI)提供了細(xì)胞和亞細(xì)胞水平下使一些事件成像的可能性，而且近來在該領(lǐng)域已經(jīng)見證了很多重大的發(fā)展。引入靶向MR造影劑已經(jīng)使得表達(dá)不足的生物靶標(biāo)能夠在體內(nèi)成像。
[0010]盡管MRI可能最著名的是作為前列腺及周圍關(guān)鍵器官結(jié)構(gòu)的最佳成像模式，其應(yīng)用以及應(yīng)用必要的造影劑以有效跟蹤并利用MRI和相關(guān)技術(shù)并不限于癌癥治療。例如，MRI成像及其相關(guān)成像模式被用在多種應(yīng)用中，包括治療性應(yīng)用(治療和檢測(cè)兼有)，用在血管造影術(shù)應(yīng)用中，用于監(jiān)測(cè)患者血管內(nèi)的血流，用在下述的藥物遞送中，以及用于體內(nèi)MRI追蹤技術(shù)，諸如在末梢神經(jīng)損傷中利用順磁性造影劑追蹤間充質(zhì)干細(xì)胞。
[0011]盡管內(nèi)在的磁共振成像(MRI)造影比其他臨床成像技術(shù)靈活得多，但是若干病理學(xué)的診斷需要造影劑(CAs)的參與，造影劑通過修飾其內(nèi)部參數(shù)能提高正常組織與患病組織之間的差異。同樣需要造影劑以在其治療應(yīng)用中最有效的成像模式包括體內(nèi)近紅外熒光(NIRF)成像、磁共振成像(MRI)、正電子成像術(shù)(PET)、計(jì)算機(jī)層析X射線照相術(shù)(CT)、超聲(US)和光聲成像(PAI)。一般而言，已經(jīng)針對(duì)廣譜的成像應(yīng)用鑒定出造影劑特別是間接造影劑(indirect contrast agents)的臨床和臨床前應(yīng)用。MRI CA和相關(guān)的造影劑是間接造影劑，原因在于與其他成像模式相反這些造影劑本身并不變成可見的。
[0012]基于納米顆粒的造影劑也是一種正在開發(fā)的方法，而且其迅速成為有價(jià)值的，并且成為用于增強(qiáng)內(nèi)科診斷學(xué)且用于很多種體內(nèi)成像模式的潛在的變革性工具。與常規(guī)分子級(jí)造影劑相比，納米顆粒(NPs)通過更長的工程化循環(huán)時(shí)間、設(shè)計(jì)的清除途徑和多聚體結(jié)合能力提供了用于體內(nèi)檢測(cè)和潛在增強(qiáng)的靶向效率的改進(jìn)能力。
[0013]已經(jīng)顯示，相比單獨(dú)的CT，MR1-CT結(jié)合改進(jìn)了植入后的質(zhì)量評(píng)估，但是由于下述原因這種結(jié)合式成像方法還未轉(zhuǎn)移到社區(qū)裝置:利用不同的膀胱和直腸填充物成像而引起的結(jié)合不當(dāng)、成像模式之間的前列腺容積差以及CT掃描上可見的伴隨種子的餓針跡。參見 Crook, J.，et al., “Interobserver Variation Inpostimplant Computed TomographyContouring Affects Quality Assessment of Prostate Brachy therapy, ，T3rachytherapy, 2002，Vol.1 (2)，pp.66-73 (2002)。
[0014]當(dāng)前不當(dāng)?shù)某暫虲T成像的結(jié)果是主觀的劑量測(cè)定評(píng)價(jià)以及近距離放射療法期間及之后的質(zhì)量保險(xiǎn)差。劣質(zhì)的植入物具有非常關(guān)鍵的臨床重要性，這是因?yàn)槠鋵?dǎo)致固化速率降低和治療之后的副作用增加。因此，對(duì)前列腺近距離放射療法劑量確定法的國家標(biāo)準(zhǔn)化存在迫切的需要。這種努力可通過設(shè)計(jì)引入高對(duì)比度成像能力的改進(jìn)設(shè)計(jì)的種子植入物來實(shí)現(xiàn)。
[0015]此處所公開和教導(dǎo)的發(fā)明涉及用于多種醫(yī)學(xué)成像模式的新型改進(jìn)的造影劑和顯像劑，以及含此類造影劑的種子和線束，以及其制造方法和治療用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]提供了包括套管和布置在該套管內(nèi)的含過渡金屬絡(luò)合物的新型造影劑的成像標(biāo)記。該成像標(biāo)記可以置于線束中，含或不含治療種子，以便生成用于成像并結(jié)合近距離放射療法的接種線束。還提供了新方法來測(cè)定造影劑的適宜濃度范圍，以便在其涉及治療種子的活動(dòng)時(shí)調(diào)節(jié)信號(hào)強(qiáng)度。
[0017]還提供了制備新型造影劑、成像標(biāo)記、治療種子和接種線束的方法以及遞送和取出系統(tǒng)。為制備接種線束，將至少一個(gè)治療種子和/或造影標(biāo)記置于線束的鉆孔中。任選的間隔物可在標(biāo)記之間或治療種子之間或者在標(biāo)記與治療種子之間被包括在接種線束中。種子、線束和成像標(biāo)記還可與放射性示蹤劑結(jié)合使用。
[0018]在本公開內(nèi)容的其他方面，提供了應(yīng)用接種線束的方法，其是通過向需要其的患者施用成像標(biāo)記、治療種子和/或接種`線束并對(duì)患者成像以確定治療種子的位置并促進(jìn)最佳輻射治療。此外，本文教導(dǎo)了利用MRI顯像劑作為造影標(biāo)記以及更廣泛而言作為生物相容性設(shè)備(治療性和非治療性的)造影劑/標(biāo)記的方法，以便確定置入設(shè)備在體內(nèi)的精確位置，從而最大化治療比。已知的和新型的造影劑均被教導(dǎo)用于這類新型方法中。
[0019]還在本文提供了對(duì)對(duì)象的各器官內(nèi)的疾病的近距離放射療法的規(guī)劃、治療和植入后評(píng)價(jià)時(shí)利用磁共振成像(“MRI”)的方法，所述疾病包括前列腺、頭和頸、胸、肺、腦、GI惡性腫瘤、肉瘤等。這些方法可利用實(shí)時(shí)MR1-引導(dǎo)的程序，包括前列腺近距離放射療法。
[0020]按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方式，描述了基本無毒的醫(yī)學(xué)成像對(duì)比增強(qiáng)劑，該顯像劑包含具有至少一個(gè)未成對(duì)電子的金屬離子和一個(gè)或多個(gè)選自下述的配體的絡(luò)合物:鹵化物、氨基酸、氨基酸衍生物、N-酰基-氨基酸、螯合劑或其組合。進(jìn)一步按照本方面，金屬離子選自鉻、錳、鐵、鈷和锝。按照一個(gè)方面，金屬離子優(yōu)選為鈷，鹵化物配體(如果存在)為氯、溴、碘、氟或其組合，以及氨基酸(當(dāng)存在時(shí))是選自下述的天然或非天然氨基酸:α-氨基酸、氨基酸、Y-氨基酸、氨基酸衍生物、N-烷基化氨基酸及其組合。進(jìn)一步按照本實(shí)施方式，物質(zhì)組合物可包含螯合劑和賦形劑，用于施用于患者進(jìn)行磁共振成像。
[0021]按照本公開內(nèi)容的又一實(shí)施方式，描述了適合用于醫(yī)學(xué)成像模式的顯像劑或造影齊U，所述造影劑包含八面體鈷化合物，其中該造影劑是水溶性的，且其將水的縱向弛豫時(shí)間(Tl)和橫向弛豫時(shí)間(T2)降低至足以在醫(yī)學(xué)成像中產(chǎn)生可檢測(cè)的造影劑。
[0022]根據(jù)本公開進(jìn)一步的實(shí)施方式，描述了在活的對(duì)象中增強(qiáng)磁共振對(duì)比的方法，該方法包括向該對(duì)象內(nèi)部施用有效量的造影劑，該造影劑包含本公開內(nèi)容的組合物，其中金屬離子選自鉻、錳、鐵、鈷和锝，且配體是氨基酸。進(jìn)一步按照該實(shí)施方式的方面，該方法的造影劑包含式(I)的化合物，
[0023][CoCl2(NAC)n] (I)
[0024]其中η是I或2的整數(shù)，和/或氯化鈷在水中的濃度范圍為約0.lwt.%至約IOwt.%，NAC在水中的濃度范圍為約0.1wt.%至約20wt.%。在本公開內(nèi)容進(jìn)一步的方面，造影劑或顯像劑是水溶性的。
[0025]根據(jù)本公開進(jìn)一步的實(shí)施方式，描述了利用本公開內(nèi)容的顯像劑使患者成像的方法，該方法包括下述步驟:向患者施用磁共振對(duì)比增強(qiáng)劑化合物；和拍攝患者的圖像。
[0026]在本公開內(nèi)容的又另一實(shí)施方式中，描述了用于置入對(duì)象中的成像種子，其中所述種子是組合產(chǎn)品，其包含a)生物相容性和/或生物可降解的包封外部結(jié)構(gòu)；b) —種或多種治療組分；c)適合用于一種或多種醫(yī)學(xué)成像模式的造影、成像、不透射線的和/或其他診斷物質(zhì)或標(biāo)記；和d) —種或多種結(jié)構(gòu)，以維持種子的定位或取向，所述結(jié)構(gòu)選自一種或多種有效防止所述種子在組織中植入后移動(dòng)的生物可降解結(jié)構(gòu)和一種或多種有效維持組織內(nèi)的取向的生物可降解結(jié)構(gòu)，其中所述種子具有適合經(jīng)過內(nèi)徑范圍為小于約2.7mm(10號(hào)規(guī)格(gauge))至約0.16mm(30號(hào)規(guī)格)的針或?qū)Ч艿你@孔的大小和形狀。進(jìn)一步按照本公開內(nèi)容的此方面，所述一種或多種治療組分選自激素治療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素齊IJ、PSA-活化的生物毒素、輻射敏化劑和抗炎劑，或其組合。進(jìn)一步按照該實(shí)施方式，所述種子含有在包封結(jié)構(gòu)內(nèi)的造影劑或顯像劑，諸如鈷基顯像劑(例如，鈷-NAC化合物)。在該實(shí)施方式的又一方面，該種子還包含在包封結(jié)構(gòu)內(nèi)的顯像劑、不透射線試劑或其他診斷劑或其組合，其中所述顯像劑是放.射性同位素，其為發(fā)射選自下述的放射性核素的低能光子:131Cd125K1ci3PcU99TcJ33XdP169Yttj在本實(shí)施方式是仍另一方面，所述種子包括選自下述的不透射線的物質(zhì):氧化鋯、氧化鋁、硫酸鋇、3，5-雙乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸鈉和3，5-雙乙酰氨基_2，4，6-三碘苯甲酸葡甲胺、3，5-雙[乙酰氨基]_2，4，6-三碘苯甲酸鈉、依地酸鈣鈉、碘克沙醇和/或三苯基鉍，其單獨(dú)地或組合地作為CT和/或熒光透視劑。在本公開內(nèi)容的又一方面，所述種子提供基本均勻的劑量測(cè)定法。
[0027]根據(jù)本公開的其他實(shí)施方式，描述了在植入對(duì)象中后聯(lián)合醫(yī)學(xué)成像模式使用的成像標(biāo)記種子的制造方法，該方法包括下述步驟:獲得具有第一近端和第二遠(yuǎn)端的中空管；氣密封接所述管的第一近端以形成內(nèi)部腔；在該管的第二遠(yuǎn)端附近切割該管，以調(diào)節(jié)總標(biāo)記種子的長度；將造影劑、治療劑、顯像劑、放射性同位素、不透射線的物質(zhì)或其組合注射到管的內(nèi)部腔中；和氣密封接該管的第二遠(yuǎn)端。按照該實(shí)施方式的方面，所述中空管由生物可降解材料制成，諸如選自下述的生物可降解材料:聚丙烯酸鈉、聚乳酸酯、聚(D，L_丙交酯)、聚(D/L-乳酸)、聚乳酸化合物(PLA)、聚乙醇酸交酯、聚乙醇酸-乳酸和L-丙交酯-乙交酯共聚物。進(jìn)一步按照該實(shí)施方式的方面，所述管具有范圍約0.4mm至約6mm (包括0.4mm和6mm)的內(nèi)徑(ID)。在該實(shí)施方式在又一方面,該方法還包括在所述管內(nèi)形成一個(gè)或多個(gè)內(nèi)壁，所述內(nèi)壁基本垂直于該管的縱軸定向，且其使造影劑與治療劑、放射性同位素和/或不透射線的物質(zhì)隔離。在所述實(shí)施方式中其他方面，該方法是自動(dòng)化方法。[0028]在本公開內(nèi)容的又一實(shí)施方式中，描述了用于一種或多種醫(yī)學(xué)成像模式的對(duì)比成像系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括伸長的導(dǎo)管鞘；固定于該導(dǎo)管鞘或容納于該導(dǎo)管鞘內(nèi)的圖像儀，其中該圖像儀通過發(fā)射和接收反射的成像波來獲取醫(yī)學(xué)成像模式圖像；對(duì)比腔，其具有近端和遠(yuǎn)端，其中所述對(duì)比腔沿著導(dǎo)管鞘延伸，在其遠(yuǎn)端具有出口，并且在其體內(nèi)含有一種或多種造影劑；與所述圖像儀連接的成像系統(tǒng)，用于驅(qū)動(dòng)和接收來自圖像儀的信號(hào)；與該成像系統(tǒng)連接的控制器，用于使來自出口的造影劑和/或治療劑注入同步，且通過其后的圖像儀獲取圖像。進(jìn)一步按照該公開內(nèi)容的該方面，造影劑為CoC12-NAC、[CoCl2 (NAC) J+、[CoCl2(NAC)2]或CoCl2-甘氨酸。在該實(shí)施方式中又一方面,用于該系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)成像模式選自磁共振成像、核成像、計(jì)算機(jī)層析X射線照相術(shù)(CT)、正電子成像術(shù)(PET)、單電子發(fā)射斷層顯像(SPECT)和熒光成像，及其組合。
[0029]根據(jù)本公開進(jìn)一步的實(shí)施方式，描述了用于在需要其的患者上進(jìn)行活組織檢查的設(shè)備，所述設(shè)備包括針套筒，其中該針套筒適合使針從中經(jīng)過，其中該針套筒在磁共振成像下是可見的，其中該針套筒成形為在活組織檢查過程中穿透患者，使得該針套筒的遠(yuǎn)端能夠被引導(dǎo)；和針套筒固定器，其中該針套筒固定器允許操作員以三維安置針套筒。進(jìn)一步按照該實(shí)施方式的方面，其中該針套筒成形為在活組織檢查過程中穿透患者，使得該針套筒的遠(yuǎn)端能夠被引導(dǎo)經(jīng)過患者的會(huì)陰或直腸并進(jìn)入患者的前列腺中。在該實(shí)施方式中又一方面，該針套筒包括穿過該針套筒整個(gè)長度的外管和內(nèi)管，其中外管與內(nèi)管之間的中空空間含造影劑，其中所述造影劑允許該針套筒位于磁共振成像或其他醫(yī)學(xué)成像模式下，且其中內(nèi)管允許活檢穿刺針經(jīng)過該針套筒被插入。在該實(shí)施方式的其他方面，所述設(shè)備還包括定位器，其中所述定位器允許患者相對(duì)于針套筒固定器定位。
[0030]在本公開的另一實(shí)施方式中，描述了在患者的身體組織的磁共振成像過程中可見的導(dǎo)管，該導(dǎo)管包括具有近端、遠(yuǎn)端和至少一個(gè)經(jīng)過其中延伸的腔的主體，該主體具有圓周和在遠(yuǎn)端與近端之間延伸的縱軸，該主體具有多個(gè)同軸層，其中至少一個(gè)層由生物相容性或生物可降解材料形成，且至少一個(gè)層包含一定量的本公開內(nèi)容的顯像劑或造影劑，以使至少預(yù)定部分的導(dǎo)管在患者身體組織的磁共振成像過程中是可見的。
[0031]在本公開進(jìn)一步的實(shí)施方式中，描述了用于將治療有用的物質(zhì)遞送至對(duì)象的身體并在患者上或其內(nèi)部標(biāo)記體 內(nèi)部位的生物相容性聚合物針系統(tǒng)，該針系統(tǒng)包括具有圓周和經(jīng)過其中延伸的縱軸的伸長的中空柄；近端；相對(duì)的遠(yuǎn)端；和MRI檢測(cè)遠(yuǎn)端柄部分，其不會(huì)干擾與其緊鄰的組織的磁共振成像，其中該遠(yuǎn)端柄部分含根據(jù)本公開內(nèi)容的MRI顯像劑或造影劑。在該實(shí)施方式的其他方面，該針系統(tǒng)還包括遠(yuǎn)端柄部分，其具有有效量的MRI可檢測(cè)造影劑，以便在其磁共振成像后在該遠(yuǎn)端柄部分的輪廓內(nèi)提供清晰的Tl-加權(quán)圖像。在該實(shí)施方式的其他方面，該針系統(tǒng)的MRI可檢測(cè)造影劑選自含鈷的基本無毒的MRI可檢測(cè)造影劑，特別是選自下述的顯像劑或造影劑:CoC12-NAC、CoCl2-甘氨酸、CoCI2-EDTA,CoCI2-DDTA及其組合。在該實(shí)施方式中其他方面，遠(yuǎn)端柄部分具有內(nèi)腔和在該內(nèi)腔內(nèi)含MRI可檢測(cè)劑的MRI可檢測(cè)材料。在某些方面，該針系統(tǒng)的內(nèi)腔內(nèi)的材料是凝膠狀材料，例如，該凝膠狀材料由與水凝膠混合的MRI造影劑的水溶液形成。在該實(shí)施方式中其他方面，該水溶液具有濃度為至少0.00002摩爾的選自下述的顯像劑或造影劑:[CoCl2 (NAC) J+、[CoCl2 (NAC) 2]和 CoCl2-甘氨酸。
[0032]根據(jù)本公開的其他實(shí)施方式，描述了用于植入對(duì)象中的成像標(biāo)記，其中所述標(biāo)記是組合產(chǎn)物，其包含:生物相容性和/或生物可降解的包封外部結(jié)構(gòu)；適合用于一種或多種醫(yī)學(xué)成像模式的造影、成像、不透射線的和/或其他診斷物質(zhì)或標(biāo)記；和一種或多種結(jié)構(gòu)，以維持種子的定位或取向，所述種子選自一種或多種有效防止所述種子在組織中植入后移動(dòng)的生物可降解結(jié)構(gòu)和一種或多種有效維持組織內(nèi)的取向的生物可降解結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步與該方面相關(guān)，在植入對(duì)象中之后，所述醫(yī)學(xué)成像模式包括MRI造影劑和CT標(biāo)記或類似的位于生物可降解或非生物可降解、生物相容性套管或膜盒內(nèi)的模式標(biāo)記。在該實(shí)施方式中其他方面，所述成像標(biāo)記還包括選自下述的不透射線的物質(zhì):氧化鋯、氧化鋁、硫酸鋇、3，5-雙乙酰氨基_2，4，6-三碘苯甲酸鈉和3，5-雙乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸葡甲胺、3，5-雙[乙酰氨基]_2，4，6-三碘苯甲酸鈉、依地酸鈣鈉、碘克沙醇和/或三苯基鉍，其單獨(dú)地或組合地作為CT和/或熒光透視劑。
[0033]上述內(nèi)容相當(dāng)寬泛地概括了本發(fā)明的特征，以便可以更好地理解隨后的發(fā)明詳述。下文將描述本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢(shì)，其構(gòu)成本發(fā)明權(quán)利要求的主題。
[0034]附圖簡述
[0035]下述附圖構(gòu)成本發(fā)明說明書的一部分且意圖進(jìn)一步闡述本發(fā)明的某些方面。通過參考這些附圖中的一個(gè)或多個(gè)并結(jié)合本文呈現(xiàn)的【具體實(shí)施方式】詳述，可更好地理解本發(fā)明。
[0036]圖1A圖解了按照本公開內(nèi)容的方面示例性鈷基造影劑(其包括鈷-NAC絡(luò)合物)的推定結(jié)構(gòu)式。左側(cè)圖像為CoCl2-NAC結(jié)構(gòu)式(分子式=C5H7CoNO3S ；F.W.220.11);右側(cè)圖像為 CoCl2-NAC2 的結(jié)構(gòu)式(分子式=C10H16CoN2O6S2 ；F.V.383.307)。
[0037]圖1B圖解了按照本公開內(nèi)容的方面的1%CoC12_NAC造影劑組合組合物的完整掃描MS圖譜。
[0038]圖1C圖解了圖1B的1%CoC12_NAC溶液的子CID碎片質(zhì)譜離子掃描。
.[0039]圖1D圖解了按照本公開內(nèi)容的示例性CoCl2-NAC絡(luò)合物的示例性LC/MS/MS色譜圖。
[0040]圖1E圖解了具有不同濃度(以wt.%計(jì))的CoCl2和CoCI2-NAC溶液的示例性磁共振圖像。
[0041]圖2圖解了位于套管內(nèi)的本公開內(nèi)容的示例性成像標(biāo)記的示意圖。
[0042]圖2A圖解了按照本公開內(nèi)容的成像標(biāo)記的示例性示意圖，該成像標(biāo)記利用包封在微球體內(nèi)的COCl2-NAC制備。
[0043]圖3圖解了在套管內(nèi)與標(biāo)記種子結(jié)合的本公開內(nèi)容的示例性成像標(biāo)記的圖示。
[0044]圖4圖解了與標(biāo)記種子結(jié)合的本公開內(nèi)容的造影劑的示例性布置的本公開內(nèi)容的進(jìn)一步實(shí)施方式的圖示，標(biāo)記種子和造影劑均為套管內(nèi)。
[0045]圖5圖解了與藥物結(jié)合的本公開內(nèi)容的成像標(biāo)記的示例性圖示，藥物和成像標(biāo)記均在套管內(nèi)。
[0046]圖6圖解了與圍繞在造影劑周圍的兩個(gè)藥物隔室結(jié)合的本公開內(nèi)容的成像標(biāo)記的其他示例性圖示。
[0047]圖7圖解了與造影劑結(jié)合的本公開內(nèi)容的示例性成像標(biāo)記種子的其他示例性圖
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[0048]圖8圖解了與本公開內(nèi)容結(jié)合的制作標(biāo)記的示例性方法的流程圖。[0049]圖9圖解了圖8方法的第一步的圖示。
[0050]圖10圖解了圖8方法的第二步的圖示。
[0051]圖11圖解了圖8方法的第三步的圖示。
[0052]圖12圖解了圖8方法的第四步的圖示。
[0053]圖13圖解了用于與本公開內(nèi)容結(jié)合的標(biāo)記的自動(dòng)化制造中的示例性自動(dòng)化分配系統(tǒng)(ADS)。
[0054]圖14圖解了用于與圖13的自動(dòng)化分配系統(tǒng)相關(guān)的標(biāo)記自動(dòng)化制造中的單元/模板的頂視圖。
[0055]圖15圖解了沿A-A線截取的單元/模板的橫截面圖。
[0056]圖16A圖解了按照本公開內(nèi)容的生物相容性聚合物針狀插管的示例性圖示。
[0057]圖16B圖解了沿B-B線截取的圖16A的插管的橫截面圖。
[0058]圖17圖解了按照本公開內(nèi)容具有MRI標(biāo)記的生物相容性聚合物針狀管心針的示例性圖示。
[0059]圖18A圖解了按照本公開內(nèi)容的MR1-相容性針織物的示例性圖示。
[0060]圖18B圖解了沿C-C線截取的圖18A的MR1-相容性針織物的橫截面圖。
[0061]圖18C圖解了按照本公開內(nèi)容，適合MRI/CT/US圖像引導(dǎo)遞送和取出系統(tǒng)的示例性生物相容性聚合物針狀物N-1和N-2。
`[0062]圖19圖解了位于犬前列腺內(nèi)的成像標(biāo)記和包含多個(gè)成像標(biāo)記的1-125線束的MRI圖像。
[0063]圖20圖解了位于犬前列腺適當(dāng)位置的按照本公開內(nèi)容的造影劑-ECAMs。
[0064]圖21A圖解了圖18C的聚合物針狀物N-1或N2，其含有按照本公開內(nèi)容的MRI/CT/US標(biāo)記，其在MRI引導(dǎo)下被植入模擬前列腺組織的模型中。
[0065]圖21B圖解了模擬前列腺組織模型中的按照本公開內(nèi)容的MRI/CT/US標(biāo)記，該標(biāo)記作為聚合物針織物內(nèi)的白點(diǎn)可見。
[0066]圖21C圖解了按照本公開內(nèi)容含鋯芯的示例性MRI/CT/US標(biāo)記，利用1W(標(biāo)準(zhǔn)Tl加權(quán)掃描)成像順序(imaging sequences),其在3T MRI系統(tǒng)中可見。
[0067]圖21D圖解了按照本公開內(nèi)容具有鋯(ZrO2)芯的MRI/CT/US標(biāo)記的可見CT圖像。
[0068]圖21E圖解了具有鋯芯的圖21D的標(biāo)記的增強(qiáng)型可見CT圖像。
[0069]圖21F圖解了按照本公開內(nèi)容具有鋯(ZrO2)芯的MRI/CT/US標(biāo)記的超聲(US)圖像。
【具體實(shí)施方式】
[0070]盡管此處公開的本發(fā)明易于具有各種修改和可選形式，但是僅有少數(shù)【具體實(shí)施方式】以實(shí)例的方式示于附圖中并在下面詳細(xì)描述。這些【具體實(shí)施方式】的附圖和詳述并非意圖以任何方式限制本發(fā)明概念或所附權(quán)利要求的寬度或范圍。而是，提供附圖和詳述描述的目的是向本領(lǐng)域技術(shù)人員闡述本發(fā)明的概念，并使其能夠?qū)嵤┖蛻?yīng)用本發(fā)明的概念。
[0071]定義
[0072]提供了下述定義，目的是幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員理解本發(fā)明的詳述。單位、前綴和符號(hào)可以以其SI公認(rèn)形式表示。除非另外表明，分別地，核酸在5’到3’方向從左到由書寫，氨基酸序列在氨基到羧基方向從左到右書寫。數(shù)值范圍包括定義該范圍的端值且包括所定義范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)。氨基酸在本文中可通過其通常已知的三個(gè)字母符號(hào)來指代(例如，脯氨酸Pro)，或通過IUPAC-1UB生物化學(xué)命名委員會(huì)推薦的一字母符號(hào)來指代。同樣，核苷酸可以通過其通常公認(rèn)的單字母代碼來指代。下面定義的術(shù)語通過參考作為整體的說明書來更完整地定義。
[0073]如本文所用的“非天然存在的氨基酸”是指未在自然界中發(fā)現(xiàn)的任何氨基酸。非天然氨基酸包括任何D-氨基酸(下述)、含側(cè)鏈的未在自然界中發(fā)現(xiàn)的氨基酸以及肽模擬物(peptidemimetics)。肽模擬物的實(shí)例包括但不限于β _肽、Y _肽和δ-肽；主鏈可采用螺旋狀或片狀構(gòu)象的寡聚物，諸如主鏈利用二吡啶區(qū)段的化合物、主鏈利用疏溶劑相互作用的化合物、主鏈利用側(cè)鏈相互作用的化合物、主鏈利用氫鍵合相互作用的化合物和主鏈利用金屬配位的化合物。除甘氨酸外，人體中的所有氨基酸是同一分子的右手或左手形式，意味著在一些氨基酸中，羧基和R-基團(tuán)的位置是轉(zhuǎn)換的。自然界中存在的幾乎所有氨基酸是分子的左手形式，或L-型。高等生物體的蛋白質(zhì)中未發(fā)現(xiàn)右手形式(D-型)，但是其存在于一些較低等的生命形式中，諸如存在于細(xì)菌的細(xì)胞壁中。它們還見于一些抗生素、鏈霉素、放線菌素、桿菌肽和四環(huán)素以及其他中。這些抗生素能夠通過干擾成活和復(fù)制所需的蛋白質(zhì)形式而殺死細(xì)菌細(xì)胞。
[0074]“多肽”、“肽”和“寡肽”通常指具有多于約10個(gè)氨基酸、優(yōu)選多于9個(gè)并少于150、更優(yōu)選少于100個(gè)、最優(yōu)選9個(gè)與51個(gè)氨基酸之間的肽和蛋白質(zhì)。多肽可以是“外源性的”，這是指其是“異源的”，即，與被利用的宿主細(xì)胞異質(zhì)，諸如通過細(xì)菌細(xì)胞生成的人類多肽。外源性還指從細(xì)胞的外部添加的物質(zhì)，其不是內(nèi)源性的(由該細(xì)胞產(chǎn)生)。肽包括由氨基酸(無論是天然的還是合成的)組成并通過肽鍵化學(xué)連接在一起的有機(jī)化合物。肽鍵包括一個(gè)氨基酸的羧基(帶氧的碳)與第二氨基酸的氨基氮之間的單共價(jià)鍵。具有少于約10個(gè)組成氨基酸的小肽通常稱 為寡肽，而具有多于十個(gè)氨基酸的肽被稱為多肽。分子量大于10，000道爾頓(50-100個(gè)氨基酸)的化合物通常稱為蛋白質(zhì)。
[0075]如本文所用，術(shù)語“CT”或“CT掃描”是指計(jì)算機(jī)輔助的X射線斷層掃描。典型的CT掃描包括將造影劑或染料注入對(duì)象中，之后利用X-射線，生成靶標(biāo)解剖學(xué)的詳細(xì)圖片，由此可進(jìn)行治療植入物的診斷和監(jiān)控。
[0076]如本文使用的“超聲”、“超聲輻射”或“US”是指在介質(zhì)中一般頻率范圍為約20kHz至約4GHz或更大的機(jī)械(包括聲學(xué)或其他壓力術(shù)語)波。
[0077]如本文所用的術(shù)語“標(biāo)記”包括置信標(biāo)記，并且是指存在于圖像中的成分、物質(zhì)、特征、圖像結(jié)構(gòu)或子對(duì)象，其通過適宜的成像模式(包括MR1、CT、US及其組合)可成像，用于圖像的圖像分析、匹配、坐標(biāo)干擾(coordinate interreferencing)或記錄以及復(fù)合圖像的生成。
[0078]如本文所用的術(shù)語“對(duì)象”是指任何動(dòng)物(即，脊椎動(dòng)物和無脊椎動(dòng)物)，其包括但不限于人類和其他靈長類、嚙齒類(例如，小鼠、大鼠和豚鼠)、兔類(例如，兔)、牛族(例如，牛)、羊類(例如，綿羊)、山羊類(例如，山羊)、豬類(例如，豬)、馬類(例如，馬)、犬類(例如，狗)、貓科(例如，貓)、馴養(yǎng)家禽(例如，雞、火雞、鴨子、鵝、其他家禽鳥類等)以及野生動(dòng)物，包括但不限于諸如蹄類動(dòng)物的動(dòng)物(例如，鹿)、熊、魚、兔類、嚙齒類、鳥類等。并非意圖如本文所用的術(shù)語局限于特定的年齡或性別。因此，成年和新生對(duì)象以及胎兒，無論雄性或雌性，均被該術(shù)語涵蓋。
[0079]如本文所用的“生物可降解的”是指對(duì)于某物質(zhì)而言，該物質(zhì)能夠在生物系統(tǒng)內(nèi)經(jīng)歷和/或的確經(jīng)歷物理、化學(xué)、熱和/或生物降解，如按照標(biāo)準(zhǔn)分解速率測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)所測(cè)量的。
[0080]如本文所用的術(shù)語“生物相容的”是指基本無毒或非免疫原的物體、物質(zhì)或成分。更寬泛而言，生物相容性是物質(zhì)在特定情況下對(duì)適當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)表現(xiàn)出的能力。因此，生物相容性代表對(duì)身體組織與物質(zhì)的相互作用進(jìn)行程度以及該相互作用如何滿足某種植入目的和部位的設(shè)計(jì)預(yù)期的總體聲明[參見，Von Recum, A.F.，et
【權(quán)利要求】
1.一種基本無毒的醫(yī)學(xué)成像對(duì)比增強(qiáng)劑，其包含具有至少一個(gè)未成對(duì)電子的金屬離子和一個(gè)或多個(gè)配體的絡(luò)合物，所述配體選自鹵化物、氨基酸、氨基酸衍生物、N-?；?氨基酸、螯合劑、聚合物或其組合。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述金屬離子選自鉻、錳、鐵、鈷和锝。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述金屬離子是鈷。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述鹵化物配體為氯、溴、碘、氟或其組合。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述氨基酸是選自下述的天然或非天然氨基酸:α -氨基酸、β -氨基酸、Y -氨基酸、氨基酸衍生物及其組合。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述氨基酸選自:精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、鳥氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、α -氨基辛二酸、3，5- 二碘酪氨酸、高瓜氨酸、高絲氨酸、羥脯氨酸、青霉胺和他汀、4-乙胺苯基甘氨酸、4-氨基苯基甘氨酸、4-磺基苯基甘氨酸、4-氨基苯丙氨酸、2-氨基-4[4-(2-氨基)-嘧啶基]丁酸及其衍生物和類似物。
7.如權(quán)利要 求1所述的組合物，其中所述金屬離子是鈷，所述配體是N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述一種或多種螯合劑為乙二胺四乙酸(EDTA)、三亞乙基四胺二鹽酸鹽(TRIEN)、乙二醇-雙(β-氨基乙醚)-Ν，Ν，Ν’，Ν’_四乙酸(EGTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、三亞乙基四胺六乙酸(TTG)、DTPA-BMA、MX-DTPA、CHX-A-DTPA, CDTPA、TETA, DOTA, DOTMP, DCTA、二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDTC)、MAG3、1,4, 7-三(羧甲基)10-(氨乙基)-1，4，7，10-四偶氮環(huán)十二烷(D03A-EA)、ΤΜΤ、0ΤΤΑ、去鐵敏、二硫基丙醇、乙烯二銨四乙酸鈣二鈉、檸檬酸鋅、青霉胺二硫琥珀酸、棕櫚仁油酸鹽及其組合。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述造影劑是基于鈷基并且與EDTA、DDTC或所述二者螯合。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述聚合物是生物相容性的和/或生物可降解的。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述聚合物是聚丙烯酸鈉、聚乳酸酯、聚(D, L-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D/L-乳酸)、聚乳酸化合物(PLA)、聚乙醇酸交酯、聚乙醇酸-乳酸、聚已酸內(nèi)酯、聚(二噁烷酮)、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D, L-丙交酯-乙交酯共聚物和L-丙交酯-D, L-丙交酯共聚物。
12.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述造影劑是水溶性的。
13.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述造影劑在MR1、CT、PET、SPECT和/或熒光成像中展示出圖像對(duì)比增強(qiáng)。
14.一種特別適合醫(yī)學(xué)成像模式的造影劑，所述造影劑包含具有d7氧化態(tài)的多核鈷離子，其中所述造影劑降低水的縱向弛豫時(shí)間(Tl)。
15.如權(quán)利要求14所述的造影劑，其中所述醫(yī)學(xué)成像模式選擇:磁共振成像、核成像、計(jì)算機(jī)層析X射線照相術(shù)(CT)、正電子成像術(shù)(PET)、單電子發(fā)射斷層顯像(SPECT)和熒光成像，及其組合。
16.適合用于醫(yī)學(xué)成像模式的造影劑，所述造影劑包含八面體鈷化合物，其中所述造影劑是水溶性的，并且其使水的縱向弛豫時(shí)間(Tl)和橫向弛豫時(shí)間(T2)降低至足以在醫(yī)學(xué)成像中產(chǎn)生可檢測(cè)的造影劑。
17.包含權(quán)利要求1所述的螯合劑以及賦形劑的組合物，用于施用于患者進(jìn)行磁共振成像。
18.一種在活的對(duì)象中增強(qiáng)磁共振對(duì)比的方法，所述方法包括向所述對(duì)象內(nèi)部施用治療有效量的造影劑，其包含如權(quán)利要求1所述的組分，其中所述金屬離子是權(quán)利要求2所述的金屬離子以及所述配體是氨基酸。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述造影劑包含式(I)的化合物:
[CoCl2(NAC)n] (I) 其中η是I或2的整數(shù)，和 氯化鈷在水中的濃度范圍為約0.lwt.%至約IOwt.%，NAC在水中的濃度范圍為約0.1wt.% 至約 20wt.%。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述造影劑是水溶性的。
21.一種利用權(quán)利要求1所述的組分用于使患者成像的方法，所述方法包括下述步驟: 向患者施用磁共振對(duì)比增強(qiáng)劑化合物；和 拍攝患者的圖像。
22.用于置入對(duì)象中的成像種子，其中所述種子是組合產(chǎn)品，其包含: a)生物相 容性和/或生物可降解的包封外部結(jié)構(gòu)； b)一種或多種治療組分； c)適合用于一種或多種醫(yī)學(xué)成像模式的造影、成像、不透射線的和/或其他診斷物質(zhì)或標(biāo)記；和 d)一種或多種結(jié)構(gòu)，以維持種子的定位或取向，所述結(jié)構(gòu)選自一種或多種有效防止所述種子在組織中植入后移動(dòng)的生物可降解結(jié)構(gòu)和一種或多種有效維持在組織內(nèi)的取向的生物可降解結(jié)構(gòu)， 其中所述種子具有適合經(jīng)過內(nèi)徑范圍為小于約2.7mm(10號(hào)規(guī)格)至約0.16mm(30號(hào)規(guī)格)的針或?qū)Ч艿你@孔的大小和形狀。
23.如權(quán)利要求22所述的種子，其中所述一種或多種治療組分選自單獨(dú)的或組合的激素治療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒劑、PSA-活化的生物毒素、輻射敏化劑和抗炎劑，或其組合。
24.如權(quán)利要求22所述的種子，其中所述種子含有在所述包封結(jié)構(gòu)內(nèi)的權(quán)利要求所述的造影劑。
25.如權(quán)利要求24所述的種子，還包含在所述包封結(jié)構(gòu)內(nèi)的顯像劑、不透射線試劑或其他診斷劑或其組合，其中所述顯像劑是放射性同位素，其為發(fā)射選自下述的放射性核素的低能光子=131Cs, 1351 , 1251 , 103Pd 99Tc,133Xe 和 169Yt0
26.如權(quán)利要求22、23、24或25任一項(xiàng)所述的種子，還包括選自下述的不透射線的物質(zhì):氧化鋯、氧化鋁、硫酸鋇、3，5-雙乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸鈉和3，5-雙乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸葡甲胺、3，5-雙[乙酰氨基]_2，4，6-三碘苯甲酸鈉、依地酸鈣鈉、碘克沙醇和/或三苯基鉍，其單獨(dú)地或組合地作為CT和/或熒光透視劑。
27.如權(quán)利要求22所述的種子，其中所述種子提供基本均勻的劑量測(cè)定。
28.如權(quán)利要求22所述的種子，其中所述生物相容性和/或生物可降解包封外部結(jié)構(gòu)是包封所述種子的至少一部分的涂層或套管形式。
29.如權(quán)利要求22所述的種子，其中所述種子具有約0.3mm至約Imm范圍內(nèi)的直徑和約3mm至約50mm范圍內(nèi)的總長,且套管壁厚為約0.1mm。
30.一種在植入對(duì)象中后聯(lián)合醫(yī)學(xué)成像模式使用的成像標(biāo)記種子的制造方法，所述方法包括下述步驟: 獲得具有第一近端和第二遠(yuǎn)端的中空管； 氣密封接所述管的第一近端以形成內(nèi)部腔； 在該管的第二遠(yuǎn)端附近切割該管，以調(diào)節(jié)總標(biāo)記種子的長度； 將造影劑、治療劑、顯像劑、放射性同位素、不透射線的物質(zhì)或其組合注射到管的內(nèi)部腔中；和 氣密封接該管的第二遠(yuǎn)端。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述中空管由生物可降解材料制成。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述生物可降解材料選自:聚丙烯酸鈉、聚乳酸酯、聚(D, L-丙交酯)、聚(D/L-乳酸)、聚乳酸化合物(PLA)、聚乙醇酸交酯、聚乙醇酸-乳酸和L-丙交酯-乙交酯共聚物。
33.如權(quán)利要求30、31或32所述的方法，其中所述管具有約0.4mm至約6mm范圍內(nèi)的內(nèi)徑(ID),包括0.4mm和6mm。
34.如權(quán)利要求31所述 的方法，還包括在所述管內(nèi)形成一個(gè)或多個(gè)內(nèi)壁，所述內(nèi)壁基本垂直于該管的縱軸定向，且所述內(nèi)壁使造影劑與治療劑、放射性同位素和/或不透射線的物質(zhì)隔離。
35.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述方法是自動(dòng)化方法。
36.一種用于一種或多種醫(yī)學(xué)成像模式的對(duì)比成像系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 伸長的導(dǎo)管鞘； 固定于該導(dǎo)管鞘或容納于該導(dǎo)管鞘內(nèi)的圖像儀，其中該圖像儀通過發(fā)射和接收反射的成像波來獲取醫(yī)學(xué)成像模式圖像； 對(duì)比腔，其具有近端和遠(yuǎn)端，其中所述對(duì)比腔沿著導(dǎo)管鞘延伸，在其遠(yuǎn)端具有出口，并且在其體內(nèi)含有一種或多種造影劑； 與所述圖像儀連接的成像系統(tǒng)，用于驅(qū)動(dòng)和接收來自圖像儀的信號(hào)；和與該成像系統(tǒng)連接的控制器，用于使來自出口的造影劑和/或治療劑注入同步，且通過其后的圖像儀獲取圖像。
37.如權(quán)利要求36所述的對(duì)比成像系統(tǒng)，其中所述造影劑是權(quán)利要求1所述的造影劑。
38.如權(quán)利要求37所述的對(duì)比成像系統(tǒng)，其中所述造影劑是CoCl2-NACt5
39.如權(quán)利要求36所述的對(duì)比成像系統(tǒng)，其中所述用于該系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)成像模式選自:磁共振成像、核成像、計(jì)算機(jī)層析X射線照相術(shù)(CT)、正電子成像術(shù)(PET)、單電子發(fā)射斷層顯像(SPECT)和熒光成像，及其組合。
40.一種用于在需要其的患者上進(jìn)行活組織檢查的設(shè)備，所述設(shè)備包括: 針套筒，其中該針套筒適合使針從中經(jīng)過， 其中該針套筒在磁共振成像下是可見的，其中該針套筒成形為在活組織檢查過程中穿透患者，使得該針套筒的遠(yuǎn)端能夠被引導(dǎo)；和 針套筒固定器， 其中該針套筒固定器允許操作員以三維安置針套筒。
41.如權(quán)利要求40所述的設(shè)備，其中所述針套筒成形為在活組織檢查過程中穿透患者，使得該針套筒的遠(yuǎn)端能夠被引導(dǎo)經(jīng)過患者的會(huì)陰或直腸并進(jìn)入患者的前列腺中。
42.如權(quán)利要求41所述的設(shè)備，其中所述針套筒包括穿過該針套筒整個(gè)長度的外管和內(nèi)管，其中外管與內(nèi)管之間的中空空間含造影劑，其中所述造影劑允許該針套筒位于磁共振成像或其他醫(yī)學(xué)成像模式下，且其中內(nèi)管允許活檢穿刺針經(jīng)過該針套筒被插入。
43.如權(quán)利要求41所述的設(shè)備，還包括: 定位器，其中所述定位器允許患者相對(duì)于所述針套筒固定器定位。
44.一種在患者的身體組織的磁共振成像過程中可見的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管包括: 具有近端、遠(yuǎn)端和至少一個(gè)經(jīng)過其中延伸的腔的主體， 該主體具有圓周和在遠(yuǎn)端與近端之間延伸的縱軸， 該主體具有多個(gè)同軸層，其中至少一個(gè)層由生物相容性或生物可降解材料形成，且至少一個(gè)層包含足夠的權(quán)利要求1或12所述的造影劑，以使至少預(yù)定部分的導(dǎo)管在患者身體組織的磁共振成像過程中是可見的。
45.一種用于將治療有用的物質(zhì)遞送至對(duì)象的身體并在患者上或其內(nèi)部標(biāo)記體內(nèi)部位的生物相容性聚合物針系統(tǒng)，所述針系統(tǒng)包括: 具有圓周和經(jīng)過其中延伸的縱軸的伸長的中空柄； 近端； 相對(duì)的遠(yuǎn)端；和 MRI檢測(cè)遠(yuǎn)端柄部分，其不會(huì)干擾與其緊鄰的組織的磁共振成像，其中該遠(yuǎn)端柄部分含根據(jù)權(quán)利要求1或12所述的的MRI造影劑。
46.如權(quán)利要求45所述的針系統(tǒng)，其中所述遠(yuǎn)端柄部分具有有效量的MRI可檢測(cè)造影齊U，以便在其磁共振成像后在該遠(yuǎn)端柄部分的輪廓內(nèi)提供清晰的Tl-加權(quán)圖像。
47.如權(quán)利要求45所述的針系統(tǒng)，其中所述MRI可檢測(cè)造影劑選自含鈷的基本無毒的MRI可檢測(cè)造影劑。
48.如權(quán)利要求45所述的針系統(tǒng)，其中所述造影劑選自:CoC12-NAC、CoCl2-甘氨酸、CoCI2-EDTA, CoCI2-DDTA 及其組合。
49.如權(quán)利要求46所述的針系統(tǒng)，其中所述遠(yuǎn)端柄部分具有內(nèi)腔和在該內(nèi)腔內(nèi)含MRI可檢測(cè)劑的MRI可檢測(cè)材料。
50.如權(quán)利要求48所述的針系統(tǒng)，其中所述內(nèi)腔內(nèi)的所述材料是凝膠狀材料。
51.如權(quán)利要求50所述的針系統(tǒng)，其中所述凝膠狀材料由與水凝膠混合的MRI造影劑的水溶液形成。
52.如權(quán)利要求51所述的針系統(tǒng)，其中所述水溶液具有選自下述的造影劑:[CoCl2 (NAC) J+、[CoCl2 (NAC) 2]和 CoCl2-甘氨酸。
53.如權(quán)利要求52所述的針系統(tǒng)，其中所述水溶液具有濃度為至少0.00002摩爾的造影劑。
54.如權(quán)利要求53所述的針系統(tǒng)，其中所述造影劑的摩爾濃度為至少0.00005摩爾。
55.如權(quán)利要求47所述的針系統(tǒng)，其中所述內(nèi)腔內(nèi)的MRI可檢測(cè)材料是固體元素。
56.如權(quán)利要求45所述的針系統(tǒng)，其中所述遠(yuǎn)端柄部分是其中引入了有效量的MRI造影劑的固體部件。
57.如權(quán)利要求45所述的針系統(tǒng)，其中所述伸長柄具有沿其長度的內(nèi)腔，并且標(biāo)記遞送部件布置在所述內(nèi)腔內(nèi)。
58.如權(quán)利要求57所述的針系統(tǒng)，其中所述標(biāo)記遞送部件具有伸長的柄、在所述柄內(nèi)延伸的內(nèi)腔、位于所述內(nèi)腔內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記以及位于所述腔內(nèi)的塞子，所述塞子被配置成可滑動(dòng)地布置在所述腔內(nèi)并且其位置鄰近所述一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記。
59.如權(quán)利要求58所述的針系統(tǒng)，其中所述標(biāo)記遞送部件具有針形遠(yuǎn)頂端。
60.如權(quán)利要求58所述的針系統(tǒng)，其中所述標(biāo)記遞送管狀部件具有鈍遠(yuǎn)頂端。
61.如權(quán)利要求58所述的針系統(tǒng)，其中所述標(biāo)記遞送柄具有深度記號(hào)。
62.如權(quán)利要求45所述的針系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)的全部或部分由非生物可降解的聚合物材料或生物可降解的聚合物材料形成。
63.如權(quán)利要求62所述的針系統(tǒng)，其中所述聚合物材料是選自PEEK和PMMA的非生物可降解材料。
64.如權(quán)利要求62所述的針系統(tǒng)，其中所述聚合物材料是選自下述的生物相容性或生物可降解材料:聚丙烯酸鈉、聚乳酸酯、聚(D，L-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D/L-乳酸)、聚乳酸化合物(PLA)、聚乙醇酸交酯、聚乙醇酸-乳酸、聚已酸內(nèi)酯、聚(二噁烷酮)、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D, L-丙交酯-乙交酯共聚物和L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物。
65.一種用于植入對(duì)象中的成像標(biāo)記，其中所述標(biāo)記是組合產(chǎn)物，其包含: 生物相容性和/或生物可降解的包封外部結(jié)構(gòu)； 適合用于一種或多種醫(yī)學(xué)成像模式的造影、成像、不透射線的和/或其他診斷物質(zhì)或標(biāo)記；和 一種或多種結(jié)構(gòu)，以維持種子的定位或取向，所述種子選自一種或多種有效防止所述種子在組織中植入后移動(dòng)的生物可降解結(jié)構(gòu)和一種或多種有效維持組織內(nèi)的取向的生物可降解結(jié)構(gòu)。
66.如權(quán)利要求65所述的成像標(biāo)記在植入對(duì)象中后與醫(yī)學(xué)成像模式聯(lián)合使用，其包括位于生物可降解或非生物可降解的、生物相容性套管或膠囊內(nèi)的MRI造影劑和CT標(biāo)記或類似的成像模式。
67.如權(quán)利要求65所述的成像標(biāo)記，還包括選自下述的不透射線的物質(zhì):氧化鋯、氧化鋁、硫酸鋇、3，5-雙乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸鈉和3，5-雙乙酰氨基_2，4，6-三碘苯甲酸葡甲胺、3，5-雙[乙酰氨基]-2，4，6-三碘苯甲酸鈉、依地酸鈣鈉、碘克沙醇和/或三苯基鉍，其單獨(dú)地或組合地作為CT和/或熒光透視劑。
【文檔編號(hào)】A61K49/10GK103442737SQ201280014119
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2012年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月20日
【發(fā)明者】S.J.弗蘭克, K.馬蒂羅斯揚(yáng) 申請(qǐng)人:得克薩斯系統(tǒng)大學(xué)董事會(huì), 休斯敦系統(tǒng)大學(xué)