治療皮膚病的方法
【專利摘要】一種用于治療選自由以下組成的組的皮膚病的局部醫(yī)藥組合物：皰疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆蟲叮咬、海蜇螫傷、燒傷、銀屑病、瘙癢、皮膚變態(tài)反應(yīng)、藥物或醫(yī)療副作用或并發(fā)癥導(dǎo)致的皮膚損傷、以及色素沉著不足。所述組合物包括式pGLU-X-Y-Z肽，其中X、Y和Z是氨基酸，含有或不含有烷基，和醫(yī)藥可接受的賦形劑。
【專利說明】治療皮膚病的方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種用于治療皮膚病的治療方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]皮膚是身體的最大器官并將體內(nèi)和外界分開。其發(fā)揮多項(xiàng)重要功能，包括保護(hù)身體防御可引起感染的微生物、感受外界、調(diào)節(jié)體溫以及維持生物體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。
[0004]刺激、堵塞或使皮膚發(fā)炎的情況可引起例如發(fā)紅、腫脹、燒灼和瘙癢的癥狀。變態(tài)反應(yīng)、刺激物、基因組成和某些疾病以及免疫系統(tǒng)問題可導(dǎo)致多種皮膚病。需要新穎的局部配方來治療皮膚病。
[0005]Di Stazio 的 U.S.4，619，916 公開了 13 種式 pGLU-X-TRP 的三肽，其中 pGLU 是環(huán)化谷氨酸(焦谷氨酸)，X 可為 GLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYS和ARG。也公開了它們的制法，含它們的口服或腸胃外施用的醫(yī)藥配方，以及它們作為降壓和止痛治療劑的用途。又公開了色氨酸殘基的低級烷基酯 ，尤其指甲基或乙基酯，用于在肽制造中用作保護(hù)基團(tuán)。合成過程結(jié)束時將保護(hù)基團(tuán)移除。未公開局部配方。
[0006]WO 92/19254公開了用于治療肥胖癥、焦慮、胃腸潰瘍、疼痛、中風(fēng)和炎癥的α-取代的單肽、二肽、三肽、四肽以及五肽。未公開式pGLU-X-TRP的肽。
[0007]WO 1999/036078公開了一種從蛇山蜂(Vipera xanthina)毒液分離到的基本上無毒性部分，該部分具有止痛效果。也描述了一種用作止痛劑的包含該無毒性部分的醫(yī)藥組合物，以及一種緩解疼痛的方法，該方法包括施用該無毒性部分。
[0008]W02001/003710公開了一種從多種蛇的毒液分離到的基本上無毒性部分，該部分具有止痛效果。該部分具有通過Mono Q離子交換柱純化的來自蛇毒液的部分的特征。也描述了一種用作止痛劑的包含該無毒性部分的醫(yī)藥組合物，以及一種緩解疼痛的方法，該方法包括施用該非毒性部分。
[0009]W02002012269公開了一種局部施用的醫(yī)藥組合物，其包含止痛有效量的式(I):pGLU-X-Y-Z (I)的包含L-氨基酸的肽，和醫(yī)藥可接受的賦形劑。X是一種氨基酸，其選自由 GLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYS 和 ARG 組成的組，Y 是 TRP 或THR,而Z是任意L-氨基酸，或Z不存在。當(dāng)Z是任意L-氨基酸時，Y和Z中一者而非二者是TRP，而當(dāng)Z不存在時，Y = TRP。烷基可連接到肽中氨基酸。也描述了肽、該醫(yī)藥組合物的制備以及治療或預(yù)防哺乳動物疼痛的局部方法。
[0010]發(fā)明概述
[0011]本發(fā)明提供了一種治療受試者皮膚病的方法，其中所述皮膚病選自由以下組成的組:皰疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆蟲叮咬、海蜇螫傷、燒傷、銀屑病、瘙癢、皮膚變態(tài)反應(yīng)、藥物或醫(yī)療副作用或并發(fā)癥導(dǎo)致的皮膚損傷、色素沉著不足(hypopigmantation)以及對清洗消毒劑的敏感。該方法包括對所述受試者局部地施用有效量的式(I):pGLU-X-Y-Z的包含L-氨基酸的肽、或皮膚治療有效量的烷基連接到所述肽的氨基酸的肽衍生物，以及醫(yī)藥可接受的賦形劑:
[0012]其中X是一種氨基酸，其選自由以下組成的組:GLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYS 和 ARG，
[0013]Y 是 TRP 或 THR，
[0014]Z是任意L-氨基酸，或Z不存在，
[0015]并且其中當(dāng)Z是任意L-氨基酸時，Y和Z中一者但非兩者是TRP，當(dāng)Z不存在時，
Y= TRP。
[0016]本發(fā)明的另一個方面是一種用于治療選自由以下組成的組的皮膚病的局部醫(yī)藥組合物:皰疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆蟲叮咬、海蜇螫傷、燒傷、銀屑病、瘙癢、皮膚變態(tài)反應(yīng)、藥物或醫(yī)療副作用或并發(fā)癥導(dǎo)致的皮膚損傷、以及色素沉著不足，其包含皮膚治療有效量的本發(fā)明肽或其 烷基酯或酰胺以及醫(yī)藥可接受的賦形劑。
[0017]術(shù)語“皮膚”包括嘴唇和口腔，其易患水皰或潰瘍，例如口瘡性口炎。
[0018]術(shù)語“受試者”包括所有活體動物，包括魚和鳥。在一個實(shí)施方案中，所治療的受試者是哺乳動物。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，哺乳動物是人類。
[0019]目前，已發(fā)現(xiàn)某些肽可用作治療選自由以下組成的組的皮膚病的局部組合物中的活性成分:皰疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆蟲叮咬、海蜇螫傷、燒傷、銀屑病、瘙癢、皮膚變態(tài)反應(yīng)、藥物或醫(yī)療副作用或并發(fā)癥導(dǎo)致的皮膚損傷、以及色素沉著不足。本發(fā)明不涉及治療疼痛本身。
[0020]用于本發(fā)明方法的活性成分是式⑴肽。根據(jù)本發(fā)明的肽的實(shí)例是三肽和四肽，其中PGLU是NH2端氨基酸，TRP位于第三個⑴或第四個⑵氨基酸位置。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，肽是四肽。優(yōu)選肽的實(shí)例是pGLU-ASN-TRP-OH(pENW)、pGLU-GLU-TRP-OH (pEEff)、pGLU-ASN-TRP-THR-OH (pENWT)、pGLU-ASN-THR-TRP-OH (pENTff)、和 pGLU-ASN-TRP-LYS-OH(pENWK)。
[0021]在一個實(shí)施方案中，X = ASN0在另一個實(shí)施方案中，Y = TRP。在另一個實(shí)施方案中，Z = THR*LYS。在一個實(shí)施方案中，肽是pGLU-ASN-TRP-THR。在另一個實(shí)施方案中，烷基是C8。在一個實(shí)施方案中，肽是pGLU-ASN-TRP-LYS-C8。
[0022]可用于本發(fā)明方法的肽衍生物是一種烷基鏈連接到所述肽的肽衍生物。這可通過以下方式獲得:將脂肪酸連接到氨基，例如連接到賴氨酸或精氨酸殘基的ε -氨基，由此得到所述肽的烷基酰胺；或連接到羥基，由此得到所述肽的烷基酯?？蓪⑼榛溸B接到可與烷基鏈反應(yīng)的肽的任意氨基酸，如技術(shù)人員所熟知。烷基鏈可具有任意長度，但優(yōu)選具有中鏈至長鏈長度，例如，4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 30 個碳。肽衍生物的實(shí)例是 pGLU-ASN-TRP-LYS (辛?；?-OH(pENWK-C8)、pGLU-ASN-TRP-THR-OH 和 pGlu-Asn-Trp-0-辛基(pENW_C8)。
[0023]術(shù)語“治療”指施用有效改善與皮膚病相關(guān)的癥狀、減弱嚴(yán)重程度、提供緩解或治愈疾病的治療物質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，初期療效是在施用后的24小時內(nèi)，有時在10-15分鐘內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，可持續(xù)治療而沒有時間限制，或作為預(yù)防治療。
[0024]“皮膚治療有效量”是可導(dǎo)致所需藥理作用(即，治療皮膚病)的活性成分量。此量取決于多個參數(shù)，例如，活性成分和載劑的精確組成、施用位置、皮膚病根源等。此量可由一般技術(shù)人員通過實(shí)施有限次數(shù)的劑量反應(yīng)試驗(yàn)(例如，通過將一系列濃度的給定配方施用給身體的指定位置)來輕易地確定。被發(fā)現(xiàn)有效的濃度的實(shí)例包括，但不限于，0.0015-1.0mg/g載體。在一個實(shí)施方案中，濃度是0.05mg/g載體。在另一個實(shí)施方案中，濃度是0.2、0.5或1.0mg/g載體。
[0025]將本發(fā)明醫(yī)藥組合物配制成用于局部施用。此組合物也可包含一種或多種醫(yī)藥可接受的載劑或賦形劑，例如羊毛脂和凡士林的混合物或以軟膏劑、霜劑、油膏劑、凝膠劑或多種貼劑和噴霧劑形式局部使用的其它已知混合物。局部使用的其它載劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的，并包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。芳香劑、穩(wěn)定劑、著色劑、增稠劑和其它傳統(tǒng)物質(zhì)可包含在組合物中。在施用到口腔損傷的情況下，可使用適口載體(例如牙膏)。
[0026]肽的局部施用可采用用于局部組合物的傳統(tǒng)方式。
[0027]本發(fā)明還提供了皮膚治療有效量的式(1)的包含L-氨基酸的肽或皮膚治療有效量的烷基連接到所述肽的氨基酸的肽衍生物在制備用于治療皮膚病的局部醫(yī)藥組合物的用途:
[0028]pGLU-X-Y-Z (I)
[0029]其中X 是一種氨基酸，其選自由 GLY、VAL, GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYS和ARG組成的組，
[0030]Y 是 TRP 或 THR，
[0031]Z是任意L-氨基酸，或Z不存在，
[0032]其中當(dāng)Z是任意L-氨基酸時，則Y和Z中一者而非兩者是TRP，當(dāng)Z不存在時，Y=TRP,
[0033]所述皮膚病選自由以下組成的組:皰疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆蟲叮咬、海蜇螫傷、燒傷、銀屑病、瘙癢、皮膚變態(tài)反應(yīng)、藥物或醫(yī)療副作用或并發(fā)癥導(dǎo)致的皮膚損傷、以及色素沉著不足。
【具體實(shí)施方式】
[0034]已針對多種皮膚病實(shí)施了本發(fā)明方法。以下闡述結(jié)果。利用兩種肽中的一種來治療患者，每種濃度是50 μ g/g霜劑(除非另外指出):
[0035]pGLU-ASN-TRP-LYS-C8 (以下稱為:“ZEP3”)
[0036]pGLU-ASN-TRP-THR(以下稱為:“TET1 ” 或 “ZEP4”)
[0037]霜劑是由Amiga LTD, Israel制造,包含以下組分:
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療受試者皮膚病的方法，其中所述皮膚病選自由以下組成的組:皰疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆蟲叮咬、海蜇螫傷、燒傷、銀屑病、瘙癢、皮膚變態(tài)反應(yīng)、藥物或醫(yī)療副作用或并發(fā)癥導(dǎo)致的皮膚損傷、以及色素沉著不足； 所述方法包括對所述受試者局部施用皮膚治療有效量的式(I)的包含L-氨基酸的肽或皮膚治療有效量的烷基連接到所述肽的氨基酸的肽衍生物:
pGLU-X-Y-Z (I) 其中X是選自由以下組成的組的氨基酸:GLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYS 和 ARG，
Y是 TRP 或 THR， Z是任意L-氨基酸，或Z不存在， 并且其中當(dāng)Z是任意L-氨基酸時，Y和Z中一者而非兩者是TRP，而當(dāng)Z不存在時，Y=TRP。
2.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的方法，其中所述烷基通過酰胺鍵連接。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烷基通過酯鍵連接。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烷基選自由C4-C30組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肽是四肽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中X= ASN0
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中Y= TRP。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中Z= THR或LYS。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述肽是pGLU-ASN-TRP-THR。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述烷基是CS。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述肽是PGLU-ASN-TRP-LYS-C8。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中初期療效是在施用的24小時內(nèi)。
13.皮膚治療有效量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的肽在制備用于治療選自由以下組成的組的皮膚病的局部醫(yī)藥組合物中的用途:皰疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆蟲叮咬、海蜇螫傷、燒傷、銀屑病、瘙癢、皮膚變態(tài)反應(yīng)、藥物或醫(yī)療副作用或并發(fā)癥導(dǎo)致的皮膚損傷、以及色素沉著不足。
14.一種局部醫(yī)藥組合物，其用于治療選自由以下組成的組的皮膚病:皰疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆蟲叮咬、海蜇螫傷、燒傷、銀屑病、瘙癢、皮膚變態(tài)反應(yīng)、藥物或醫(yī)療副作用或并發(fā)癥導(dǎo)致的皮膚損傷、以及色素沉著不足，其包含如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的肽和醫(yī)藥可接受的賦形劑。
【文檔編號】A61P17/04GK103458912SQ201280015711
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月28日
【發(fā)明者】N·普里默 申請人:S·I·S·舒洛弗科學(xué)創(chuàng)新有限公司