Sn-1(3)單?；视王ズ椭|(zhì)吸收的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明總體上涉及脂質(zhì)領(lǐng)域，具體地講，本發(fā)明的目的在于例如在脂質(zhì)消化不良或吸收不良的情況下改善脂質(zhì)吸收。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及包含sn-1(3)單酰基甘油的組合物，其中所述sn-1(3)單?；视偷膕n-1或sn-3位被?；缰舅嵴紦?jù)，sn-2位未被占據(jù)。脂肪酸可以是具有抗炎特性的脂肪酸。
【專利說明】Sn-1 (3)單酰基甘油酯和脂質(zhì)吸收
[0001]本發(fā)明總體上涉及脂質(zhì)領(lǐng)域，具體地講，本發(fā)明的目的在于例如在脂質(zhì)消化不良或吸收不良的情況下改善脂質(zhì)吸收。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及包含sn-1 (3)單?；视偷慕M合物，其中所述sn-1 (3)單酰基甘油的sn-1或sn_3位被?；缰舅嵴紦?jù)，sn_2位未被占據(jù)。脂肪酸可以是具有抗炎特性的脂肪酸。
[0002]在吸收不良例如胰功能不全、膽汁鹽缺乏、由于腸切除造成的短腸或粘膜病的情況下，生物活性脂肪酸的遞送是至關(guān)重要的。
[0003]在這些生理學(xué)條件下，消化途徑、包括胰脂肪酶對食物中甘油三酯的降解以及腸攝取所需的膠束宏觀結(jié)構(gòu)的形成均受到破壞。
[0004]在這些情況下，具有例如抗炎特性的生物活性脂肪酸的遞送是非常重要的，因?yàn)樵擃愋偷闹舅嵊兄诮档脱装Y反應(yīng)。
[0005]根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)(FreemanCP 等人，J Dairy Sci 1965; 48:853-8; Innis SM 等人，Lipidsl994;29:541-5)，目前認(rèn)為位于甘油酯sn_2位的脂肪酸比位于sn-1 (3)位的脂肪酸更容易被機(jī)體吸收。
[0006]因此可以推測，在sn-2位帶有脂肪酸的單?；视?MAG)將會是提供易于吸收的脂肪酸的理想載體。
[0007]但是，已知sn-2MAG在例如長時(shí)間保存和/或在升高的溫度下會發(fā)生異構(gòu)化，生成 sn_l (3)和 sn_2MAG 的混合物(Compton D.L.等人，20007; Lyubachevskaya G 和Boyle-Roden E.，2000)。因此，目前并不認(rèn)為使用Sn_2MAG提供脂肪酸能夠比使用魚油更有效地被吸收。
[0008]對于人類而言，目前還`沒有飲食方案可用于有效地遞送必需脂肪酸，特別是當(dāng)涉及脂質(zhì)消化和吸收的機(jī)制被破壞時(shí)。因此，在醫(yī)院中，通常使用胃腸外營養(yǎng)制劑。
[0009]在年老的寵物例如年老的狗或貓中，同樣沒有解決方案。
[0010]但是，需要能夠使得脂肪酸即使在脂質(zhì)吸收不良的情況下也能夠被有效吸收的食品組合物。
[0011 ] 因此，本發(fā)明的目的是提供最佳的甘油酯結(jié)構(gòu)，其能夠使脂肪酸，例如具有抗炎特性的脂肪酸例如EPA被有效吸收，特別是在吸收不良的情況下。該甘油酯結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)在遞送脂肪酸方面比魚油更為有效。
[0012]本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，與本領(lǐng)域中目前的推測相反，可以通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)該目的。從屬權(quán)利要求進(jìn)一步定義了本發(fā)明的實(shí)施方案。
[0013]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，可以通過使用sn-2和sn-1 (3)MAG的混合物顯著地改善脂肪酸吸收。
[0014]令人驚奇的是，與本領(lǐng)域目前所確信的相反，發(fā)現(xiàn)sn-2和sn-1 (3)MAG的混合物在遞送供吸收的脂肪酸方面比純的sn-2MAG更為有效。
[0015]此外，發(fā)現(xiàn)sn-2和sn-1 (3)MAG的混合物即使在消化不良或吸收不良的情況下也可以比魚油在正常情況下更有效地提供脂肪酸。
[0016]因此，本發(fā)明涉及sn-l(3)MAG任選地與sn-2MAG(參見圖1)組合以遞送生物活性脂肪酸例如二十碳五烯酸(EPA)的用途，例如，在脂質(zhì)消化不良或吸收不良的情況下。[0017]MAG在吸收前無需被消化并且具有內(nèi)在的乳化特性，使得液滴在腸道吸收前可以很好地分散。
[0018]發(fā)明人在脂質(zhì)消化不良/吸收不良動(dòng)物模型中測試了他們的想法。利用奧利司他? (一種眾所周知的胰腺和胃脂肪酶抑制劑)獲取吸收不良條件。用主要含有二十碳五烯酸(EPA)的長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)補(bǔ)充劑喂食動(dòng)物。使用魚油作為甘油三酯源并評估不同的EPA甘油酯，例如圖1中的那些。以不同的時(shí)間間隔測定血紅細(xì)胞和血漿脂質(zhì)的脂肪酸組成。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，測定不同組織的脂肪酸組成。統(tǒng)計(jì)學(xué)評估表明，使用奧利司他?降低了血紅細(xì)胞中的EPA摻入量。發(fā)現(xiàn)與施用含有EPA在sn-1、sn-2和sn_3位的混合物的魚油相比，在接受本發(fā)明的sn-1 (3)MAG的動(dòng)物中，血紅細(xì)胞中的EPA摻入水平明顯更高。這清楚地表明，在例如脂質(zhì)吸收不良的情況下，以甘油三酯形式提供的LC-PUFA的摻入量降低。但是，如果以sn-1 (3) MAG的形式提供LC-PUFA，則組織摻入量在脂質(zhì)吸收不良/消化不良的情況下不會發(fā)生改變。
[0019]因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是包含sn-1 (3) MAG的組合物。
[0020]酰基可以是功能性脂肪酸。
[0021]對于本發(fā)明的目的而言，功能性脂肪酸是對健康有益的脂肪酸。
[0022]例如，功能性脂肪酸可以是具有抗炎特性的脂肪酸。具有抗炎特性的脂肪酸是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0023]例如，具有抗炎特性的脂肪酸可以選自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亞麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(stearidonic acid, SA) > Y-亞麻酸(GLA)、雙高-Y-亞麻酸(DGLA)、二十二碳五烯酸(DPA)、金松油酸(sciadonic acid)和刺柏油酸(juniperonic acid)。
[0024]金松油酸是5Z，11 Z，14Z- 二十碳三烯酸。刺柏油酸是5 (Z)，Il(Z), 14 (Z)，17 (Z)-二十碳四烯酸。
[0025]可用于本發(fā)明的構(gòu)架的典型的MAG可以選自sn-1 (3)-單二十碳五烯酸甘油、sn-1 (3)-單二十二碳六烯酸甘油、sn-1 (3)-單十八碳三烯酸甘油、sn_l (3)-單十八碳四烯酸甘油、sn-1 (3)-單二十碳三烯酸甘油、sn-1 (3)-單二十二碳五烯酸甘油、sn-1 (3)-單金松油酸甘油、sn-1 (3)-單刺柏油酸甘油或其組合。
[0026]例如，發(fā)明人用sn-1 (3)-單二十碳五烯酸甘油作為sn_l (3)-單?；视瞳@得了非常好的結(jié)果。在此，即使在消化不良/吸收不良的情況下，脂肪酸的吸收也好于魚油在正常情況下的脂肪酸吸收(圖2)。
[0027]當(dāng)然，組合物可以含有在sn-Ι (3)位具有不同脂肪酸的不同MAG的混合物。
[0028]脂肪酸可以以這樣的方式混合，例如，使η-3和η-6脂肪酸之間具有特定的比例。
[0029]η-3脂肪酸包括例如α -亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、η_3 二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、魚泡酸(clupanodonic acid)、二十二碳六烯酸、n_3 二十四碳五烯酸或η-3 二十四碳六烯酸。
[0030]η-6脂肪酸包括例如亞油酸、Y -亞麻酸、η-6 二十碳二烯酸、雙高-Y -亞麻酸、花生四烯酸、η-6 二十二碳二烯酸、腎上腺酸、η-6 二十二碳五烯酸或十八碳三烯酸。
[0031]該組合物可含有不同sn-1 (3)單?；视王サ慕M合；例如n_3和n_6脂肪酸的比例為約5:1至約15:1;例如約8:1至約10:1。[0032]例如，本發(fā)明的組合物可用于遞送具有抗炎特性的脂肪酸。
[0033]本發(fā)明的組合物在脂質(zhì)消化不良或吸收不良的情況下尤其有用。
[0034]因此，本發(fā)明的組合物可以施用于患有脂質(zhì)消化不良或吸收不良的情況的個(gè)體。
[0035]該組合物可用于患者任何類型的脂質(zhì)消化不良或吸收不良的情況的個(gè)體。例如，所述吸收不良的情況可能是由于胰功能不全、膽汁鹽缺乏、粘膜病和/或短腸引起的。
[0036]例如，如果MAG衍生物所包含的脂肪酸是具有抗炎特性的脂肪酸，則本發(fā)明的組合物可用于治療或預(yù)防炎性病癥。
[0037]本發(fā)明還涉及其中的酰基是具有抗炎特性的脂肪酸的sn-1 (3)-單?；视驮谥苽溆糜谥委熁蝾A(yù)防炎性病癥、特別是在脂質(zhì)消化不良和/或吸收不良的情況下治療或預(yù)防炎性病癥的組合物中的用途。
[0038]炎性病癥可選自急性炎癥例如膿毒癥，以及慢性炎癥例如炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、壞死性腸炎、皮膚炎癥，例如UV或化學(xué)物質(zhì)引起的皮膚炎癥、濕疹、反應(yīng)性皮膚、牛皮癬、白癜風(fēng)、痤瘡、炎性腸綜合征、肝炎、酒精性肝硬化、過敏、遺傳性過敏癥、骨炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、甲狀腺炎、I型糖尿病、乳糜瀉、比爾默氏病、多發(fā)性硬化、腦脊髓炎、眼炎、肥胖相關(guān)性炎癥、年齡相關(guān)性低度炎癥、Blau綜合征、阿爾茨海默病、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征或其組合。
[0039]本發(fā)明的組合物可以包含sn-2MAG和sn_l (3) MAG的混合物。
[0040]取決于用作脂肪酸sn-1 (3)位的?；闹舅岬男再|(zhì)，所述混合物可以通過異構(gòu)化自動(dòng)形成。
[0041]因此，該組合物可以包含不超過總MAG的25重量％,優(yōu)選不超過15重量％的sn-2MAGo
[0042]可以通過調(diào)節(jié)pH至中性范圍和/或?qū)⒔M合物保持在低溫下來阻止或者至少是顯著減慢不希望的異構(gòu)化作用。
[0043]因此，組合物的pH范圍可以為約5-8，優(yōu)選約5-7。
[0044]還可以將組合物存放在8°C或更低的溫度下。
[0045]即使在食用后，也可以通過抑制脂肪酶B的作用來進(jìn)一步阻止MAG的異構(gòu)化。
[0046]因此，該組合物可以進(jìn)一步包含脂肪酶B抑制劑。脂肪酶B抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選可食用的脂肪酶B抑制劑?！翱墒秤玫摹笔侵冈撐镔|(zhì)被批準(zhǔn)用于人或動(dòng)物食用。
[0047]本發(fā)明的組合物可以是任何類型的可食用組合物。優(yōu)選地，該組合物是用于口服或腸道給藥的組合物。
[0048]例如，該組合物可選自食品、動(dòng)物食品、藥物組合物、營養(yǎng)組合物、保健食品、飲料、食品添加劑或藥品。
[0049]例如，該組合物可以是例如在醫(yī)院內(nèi)腸道給藥的液體營養(yǎng)配方。
[0050]該組合物還可以是用于向年齡在60歲以上的人群給藥的營養(yǎng)制劑。
[0051 ] 該組合物還可以是用于在牛奶或水中復(fù)溶的粉末組合物。
[0052]如果將組合物以粉末的形式提供，其可以是貯存穩(wěn)定的粉末?？梢酝ㄟ^使該組合物的水活度小于0.2，例如在0.19-0.05的范圍內(nèi)、優(yōu)選小于0.15來獲得貯存穩(wěn)定性。水活度或Bw是體系中水的能量狀態(tài)的量度。其定義為水的蒸汽壓除以相同溫度下純水的蒸汽壓；因此，純凈蒸餾水的水活度正好為I。
[0053]本發(fā)明組合物的能量密度可以根據(jù)患者的需求進(jìn)行調(diào)整。
[0054]例如，本發(fā)明的組合物的能量密度可以在0.5kcal/ml至15kcal/ml的范圍內(nèi)。
[0055]對于患有吸收不良和/或食欲差的患者，可能優(yōu)選相當(dāng)高的能量密度。對于這樣的患者，可以采用7-12kcal/ml的能量密度。
[0056]該組合物還可含有蛋白質(zhì)源和/或碳水化合物源。優(yōu)選易于消化的碳水化合物和
/或蛋白質(zhì)。
[0057]至少部分水解的蛋白質(zhì)是易于消化和吸收的。因此，提供至少部分水解的蛋白質(zhì)(水解度為2至20%)可能是有利的。如果需要水解的蛋白質(zhì)，則可按照本領(lǐng)域已知的方法根據(jù)需要進(jìn)行水解過程。例如，可以通過在一步或多步中用酶水解蛋白質(zhì)級分來制備蛋白 水解物。對于廣泛水解蛋白，可以依次采用堿性蛋白酶2.4L(Alcalase2.4L) (EC940459)、中性蛋白酶 0.5L(Neutrase0.5L)(得自 Novo Nordisk Ferment AG)和膜酶在 55°C下將蛋白質(zhì)進(jìn)行三重水解。
[0058]本發(fā)明組合物的脂肪酸的量可以根據(jù)患者的需求進(jìn)行調(diào)整。
[0059]在治療性應(yīng)用中，將MAG衍生物以足以至少部分治愈或阻止疾病及其并發(fā)癥的癥狀的量進(jìn)行給藥。足以實(shí)現(xiàn)該目的的量被定義為“治療有效劑量”。對該目的有效的量取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種因素，例如疾病的嚴(yán)重程度以及患者的體重和一般狀況。
[0060]在預(yù)防性應(yīng)用中，將MAG衍生物以足以至少部分降低疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的量向易患或存在患有特定疾病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體進(jìn)行給藥。該量被定義為“預(yù)防有效劑量”。同樣，精確的量取決于多種與患者有關(guān)的特定因素，例如患者的健康狀態(tài)和體重。
[0061]本發(fā)明的組合物以足以提供治療有效劑量或預(yù)防有效劑量的MAG衍生物的量給藥。
[0062]例如，該組合物可以含有其量相當(dāng)于約1%至40%組合物能量，例如約5%至40%組合物能量的sn-1 (3) MAG衍生物。
[0063]本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以自由地組合本文所述的本發(fā)明的所有特征而不超出所公開的本發(fā)明的范圍。具體地講，關(guān)于本發(fā)明的用途所述的特征可以應(yīng)用于本發(fā)明的組合物，并且反之亦然。
[0064]從以下實(shí)施例和附圖中可以明顯看出本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)。
[0065]圖1顯示了本發(fā)明所用的EPA甘油酯的例子:sn-l(3)-單二十碳五烯酸甘油的混合物。
[0066]圖2顯示了 EPA在血紅細(xì)胞中的摻入量。處置:喂食含或不含奧利司他的魚油的對照大鼠以及喂食圖1所述的MAG的大鼠。值為平均值土SEM(n=6)。
實(shí)施例:
[0067]在脂質(zhì)消化不良或吸收不良動(dòng)物模型中進(jìn)行測試。利用奧利司他(一種眾所周知的胰腺和胃脂肪酶抑制劑)獲取消化不良或吸收不良條件。用主要含有二十碳五烯酸(EPA)的長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)補(bǔ)充劑喂食動(dòng)物21天。使用魚油作為甘油三酯源并評估圖1中所述的不同的EPA甘油酯(購自Cognis GmbH,德國)。以足以使脂吸收降低40%的量給予奧利司他。將接受不含奧利司他的魚油的組作為陽性對照。以不同的時(shí)間間隔(第3天、第7天、第14天和第21天)測定血紅細(xì)胞和血漿脂質(zhì)的脂肪酸組成。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，測定不同組織的脂肪酸組成。
[0068]主要目標(biāo)是監(jiān)測血紅細(xì)胞和血漿脂質(zhì)中的EPA水平。評估的主要比較是接受含有EPA的MAG(圖1)并同時(shí)接受奧利司他的組與陽性對照組(魚油+奧利司他)之間EPA水平的差異。
[0069]例如，在第7天獲得的血紅細(xì)胞脂質(zhì)中的EPA數(shù)據(jù)如圖2所示。統(tǒng)計(jì)學(xué)評估表明，使用奧利司他降低了血紅細(xì)胞中的EPA摻入量(接受魚油并接受奧利司他的組與接受魚油但不接受奧利司他的組之間的比較)。該比較是非常重要的，因?yàn)樗C實(shí)了模型的有效性。接受含有EPA的MAG的動(dòng)物的血紅細(xì)胞中的EPA摻入量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高于魚油+奧利司他組(所有的P值低于0.05);并且更令人驚奇的是，其甚至高于魚油組。
[0070]該實(shí)施例清楚地表明，在脂質(zhì)消化不良或吸收不良的情況下，以甘油三酯形式提供的LC-PUFA摻入量降低。但是，如果以sn-1 (3)MAG并結(jié)合sn_2MAG的形式提供LC-PUFA，則組織摻入量即使在脂質(zhì)消化不良或吸收不良的情況下也不會發(fā)生改變，并且甚至還有提聞。`
【權(quán)利要求】
1.包含其中的?；蔷哂锌寡滋匦缘闹舅岬腟n-1(3)-單?；视?、用于治療或預(yù)防炎性病癥的組合物，其中所述組合物用于向患有脂質(zhì)消化不良或吸收不良的個(gè)體給藥。
2.用于權(quán)利要求1所述的用途的組合物，其中具有抗炎特性的脂肪酸選自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α -亞麻酸(ALA)、十八碳四烯酸、Y -亞麻酸(GLA)、雙高-Y -亞麻酸(DGLA)、η-3 二十二碳五烯酸(DPA)、金松油酸和刺柏油酸。
3.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其中sn-l(3)_單?；视瓦x自sn-1 (3)-單二十碳五烯酸甘油、sn-1 (3)-單二十二碳六烯酸甘油、sn_l (3)-單十八碳三烯酸甘油、sn-1 (3)-單十八碳四烯酸甘油、sn-1 (3)-單二十碳三烯酸甘油、sn_l(3)_單二十二碳五烯酸甘油、sn-1 (3)-單金松油酸甘油、sn-1 (3)-單刺柏油酸甘油或其組合。
4.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其中sn-1(3)-單?；视褪莝n-1 (3)單二十碳五烯酸甘油。
5.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其中總單?；视偷牟怀^25重量％、優(yōu)選不超過15重量％是sn-2單酰基甘油。
6.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其pH在5-8、優(yōu)選5-7的范圍內(nèi)。
7.用于前述權(quán) 利要求之一的用途的組合物，其需存放在8°C或更低的溫度下。
8.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其進(jìn)一步包含脂肪酶B抑制劑。
9.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其中所述組合物選自食品、動(dòng)物食品、藥物組合物、營養(yǎng)組合物、保健食品、飲料、食品添加劑或藥品。
10.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其中所述組合物的能量密度在0.5kcal/ml至15kcal/ml的范圍內(nèi)。
11.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其中sn-1(3)-單?；视脱苌锾峁┘s5%至40%的組合物能量。
12.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其中sn-1(3)-單?；视脱苌锾峁┘s5%至40%的組合物能量。
13.前述權(quán)利要求之一所述的組合物，其中所述組合物包含不同sn-1(3)-單?；视脱苌锏慕M合；例如η-3與η-6脂肪酸的比為約5:1至約15:1;例如約8:1至約10:1。
14.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，用于遞送具有抗炎特性的脂肪酸。
15.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其中所述吸收不良的情況是由于胰功能不全、膽汁鹽缺乏、粘膜病和/或短腸引起的。
16.用于前述權(quán)利要求之一的用途的組合物，其中的炎性病癥選自急性炎癥例如膿毒癥，慢性炎癥例如炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、壞死性腸炎、皮膚炎癥，例如UV或化學(xué)物質(zhì)引起的皮膚炎癥、濕疹、反應(yīng)性皮膚、牛皮癬、白癜風(fēng)、痤瘡、炎性腸綜合征、肝炎、酒精性肝硬化、過敏、遺傳性過敏癥、骨炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、甲狀腺炎、I型糖尿病、乳糜瀉、比爾默氏病、多發(fā)性硬化、腦脊髓炎、眼炎、肥胖相關(guān)性炎癥、年齡相關(guān)性低度炎癥、Blau綜合征、阿爾茨海默病、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征。
【文檔編號】A61K31/23GK103458893SQ201280016199
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月4日
【發(fā)明者】F·德塔亞, C·克魯茲-赫爾南德斯, F·迪歐尼斯, I·馬斯雷-埃爾梅萊吉, M·奧利維拉, J·C·穆蘭 申請人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司