治療性處理的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種組合，其包含(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽（下文中為“化合物(I)”）和紫杉烷。紫杉烷包括確定的癌癥藥物，例如多西他賽(TaxotereTM)和紫杉醇(TaxolTM)。這種組合可以用于治療或預(yù)防癌癥。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含這種化合物(I)和紫杉烷。本發(fā)明還涉及一種治療方法，其包括同時(shí)、相繼或單獨(dú)向溫血?jiǎng)游锶缛私o予化合物(I)和紫杉烷。本發(fā)明還涉及一種試劑盒，其包含化合物(I)和紫杉烷，任選的具有使用說(shuō)明。
【專利說(shuō)明】治療性處理
[0001]本發(fā)明涉及一種組合，其包含⑶-4-氨基-#-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基吡咯并[2，3-?/]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽(下文中為“化合物(I)”)和紫杉烷。紫杉烷包括確定的癌癥藥物，例如多西他賽(docetaxel)(Taxotere?)和紫杉醇(TaxoI?)。其他紫杉燒為卡巴他賽(cabazitaxel)、拉洛他賽(Iarotaxel)、奧他賽(ortataxel)、替司他賽(tesetaxel)。這種組合可以用于治療或預(yù)防癌癥。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含這種化合物(I)和紫杉烷。本發(fā)明還涉及一種處理的方法，其包括同時(shí)、相繼或單獨(dú)向溫血?jiǎng)游锶缛私o予化合物(I)和紫杉烷。本發(fā)明還涉及一種試劑盒，其包含化合物(I)和紫杉烷，任選的具有使用說(shuō)明。
[0002]在全世界，癌癥影響估計(jì)一千萬(wàn)人。該數(shù)字包括發(fā)病率、患病率和死亡率。超過(guò)440萬(wàn)例癌癥記錄來(lái)自亞洲，包括250萬(wàn)例來(lái)自東亞，這是世界上最高的發(fā)病率。相比較，歐洲280萬(wàn)例，北美州140例，以及非洲627，000例。
[0003]在英國(guó)和美國(guó)，例如，三人中超過(guò)一人將在其生命中某時(shí)罹患癌癥。美國(guó)的癌癥死亡率估計(jì)達(dá)到約600,000 —年，四例死亡中約一個(gè)為癌癥，在所有死亡百分比中僅次于心臟病，并且作為I至14歲兒童的死亡原因，僅次于意外事故。除約900，000例非黑色素(基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞)皮膚癌外，美國(guó)的估算癌癥發(fā)病率目前為每年新增約1，380，000例。
[0004]在英國(guó)，癌癥同樣是死亡率的主要原因，1997年新增登記接近260，000例(不包括非黑素瘤皮膚癌)。癌癥是一種主要影響老年人的疾病，65%的病例發(fā)生在65歲以上老年人中。因?yàn)樽?9世紀(jì)中葉以來(lái)，英國(guó)的平均預(yù)期壽命幾乎翻了一倍，所以，具有患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的人口已經(jīng)增長(zhǎng)。其他死亡原因如心臟病的死亡率近年來(lái)已下降，而癌癥的死亡仍然保持相對(duì)穩(wěn)定。結(jié)果是3人中有I人將在其壽命期內(nèi)被確診患有癌癥，并且4人中有I人將死于癌癥。75歲以下的人，癌癥死亡數(shù)超過(guò)循環(huán)系統(tǒng)疾病(包括缺血性心臟病和中風(fēng))的死亡數(shù)。2000年，151，200人死于癌癥。超過(guò)五分之一(22%)死于肺癌，并且四分之一(26%)死于大腸癌、乳腺癌和前列腺癌。
[0005]在全世界，某些癌癥類型(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)的發(fā)病率和死亡率具有廣泛的地理差異，這歸因于種族、文化并且尤其是環(huán)境影響。存在超過(guò)200種不同類型的癌癥，但四種主要類型，肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌占英國(guó)和美國(guó)所有確診病例的一半以上。
[0006]目前用于治療癌癥的選擇包括手術(shù)切除、外部射束輻射療法和/或全身性化學(xué)療法。這些選擇在某些形式的癌癥中部分成功，但對(duì)其他癌癥不成功。對(duì)新的治療性處理存在明確的需要。
[0007]以下示出化合物(I)(呈游離堿形式):
【權(quán)利要求】
1.一種組合，其包含(5.)-4-氨基TV-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7"_吡咯并[2，3-?/]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽和紫杉烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述組合包含(5)-4-氨基-#-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1- {?Η-吡咯并[2，3-?/]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺和紫杉烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合，其中所述紫杉烷選自多西他賽(docetaxel)、紫杉醇、卡巴他賽(cabazitaxel)、拉洛他賽(Iarotaxel)、奧他賽(ortataxel)和替司他賽(tesetaxel)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合，其中所述紫杉烷選自多西他賽和紫杉醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組合，其用作藥劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組合，其用于治療癌癥。
7.一種藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組合。
8.—種藥劑,其包含: 包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的化合物(I)的藥物組合物；和 包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的紫杉烷的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥劑，其中所述紫杉烷選自多西他賽和紫杉醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求9中所述的藥劑，其用于治療癌癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求9中所述的藥劑，其用于治療乳腺癌。
12.—種試劑盒，其包含(5) -4-氨基(1- (4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-{?Η-吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺、或其藥學(xué)可接受的鹽，和紫杉烷；任選的具有使用說(shuō)明。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的試劑盒，其中所述紫杉烷選自多西他賽和紫杉醇。
14.一種在溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委煱┌Y的方法，其包含向所述動(dòng)物給予有效量的⑶-4-氨基tV- (1- (4-氯苯基)-3-羥丙基)-1- m-吡咯并[2，3-?/]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺、或其藥學(xué)可接受的鹽，以及有效量的紫杉烷。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述紫杉烷選自多西他賽和紫杉醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或權(quán)利要求15所述的方法，其中所述癌癥為乳腺癌。
17.化合物(I)以及紫杉烷在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述紫杉烷選自多西他賽和紫杉醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或權(quán)利要求18所述的用途，其中所述癌癥為乳腺癌。
20.根據(jù)權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)所述的用途，其中僅在給定劑量周期內(nèi)首次給藥所述化合物(I)之前I日以內(nèi)給予所述紫杉烷。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中所述劑量周期涉及化合物(1)3至4個(gè)連續(xù)日給藥，并且在長(zhǎng)度為6至9日的劑量周期內(nèi)的其他日不給藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的用途，其中在給藥所述紫杉烷的日子，其按50-140mg/m2患者表面積給藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)所述的用途，其中將化合物(I)的AZD5363內(nèi)容在其給藥的日子按200-500mg/日給予所述患者。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103442708SQ201280016297
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2012年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月1日
【發(fā)明者】B.R.戴維斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司