治療丙肝病毒感染的阿拉泊韋的制作方法
【專利摘要】本公開涉及親環(huán)蛋白抑制劑在治療慢性丙肝病毒感染中的用途。
【專利說明】治療丙肝病毒感染的阿拉泊韋
[0001]本公開涉及結合親環(huán)蛋白的非免疫抑制性環(huán)孢菌素，其是親環(huán)蛋白抑制劑，特別涉及其在治療丙肝病毒感染中的制藥用途。[0002]環(huán)孢菌素包含一類結構上獨特、環(huán)狀、聚-N-甲基化十一氨基酸多肽，通常具有藥理學(特別是免疫抑制或抗炎)活性。首先分離的環(huán)孢菌素是天然存在的真菌代謝物環(huán)孢素(Ciclosporin)或環(huán)孢霉素(Cyclosporine),也稱為環(huán)孢菌素A (CsA)。
[0003]已鑒定了強結合親環(huán)蛋白但非免疫抑制性的環(huán)孢菌素。PCT/EP2004/009804、W02005/021028或W02006/071619公開了結合親環(huán)蛋白的非免疫抑制性環(huán)孢菌素，也發(fā)現(xiàn)其對丙肝病毒(HCV)有抑制效果。通過引用全文納入本文的W02006/038088描述了將阿拉泊韋用于治療HCV的方法和組合物。阿拉泊韋(DEB025或Debio-025)是親環(huán)蛋白(Cyp)抑制劑且其作為抗HCV劑的作用模式是通過抑制宿主蛋白，特別是直接參與HCV復制的親環(huán)蛋白A。
[0004]丙肝病毒(HCV)是屬于黃病毒科(Flaviviridae)中單獨的丙型肝炎病毒屬(Hepacivirus)的包膜單鏈(+)RNA病毒。HCV引起急性和慢性肝病，包括慢性肝炎、硬化和肝細胞癌。全球超過1.7億人受到HCV慢性感染，因此發(fā)生嚴重危及生命的肝病的風險增加。持續(xù)感染HCV(其已被鑒定為非甲型、非乙型肝炎的主要致病原)被認為與肝病如慢性肝炎、肝硬化或肝細胞癌緊密相關。這些肝病的發(fā)展是重大的公共衛(wèi)生問題。
[0005]HCV患者的現(xiàn)有標準治療由干擾素和利巴韋林組成。治療持續(xù)時間和利巴韋林劑量取決于治療的基因型。在標準治療后，基因型2和3的患者的持續(xù)病毒應答(SVR)達到80-90%，但基因型I的患者僅為40-50%。此外，副作用顯著且包括肌痛、關節(jié)痛、頭痛、發(fā)燒、嚴重抑郁、白細胞減少和溶血性貧血?，F(xiàn)有標準治療是用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療。
[0006]編碼干擾素λ3的白介素28B基因(IL28B)區(qū)域內(nèi)的遺傳變異已顯示對于感染HCV的患者對標準治療的治療應答是關鍵性的。根據(jù)IL28B基因附近的染色體19上鑒定的SPN，rsl2979860SNP與慢性HCV感染患者中對標準治療的應答強烈相關，其位于IL28B基因上游3千堿基處且是雙等位基因C/T多態(tài)性。個體可攜帶2個拷貝的C等位基因，或2個拷貝的T等位基因或T和C等位基因，因此可存在3種基因型:IL28B C/C、IL28B T/T或IL28B T/C?；蛐虸L28B T/T和T/C在下文稱為IL28B非C/C基因型。
[0007]有IL28B C/C基因型的患者最可能產(chǎn)生最佳治療結果，而有非C/C基因型的患者對標準治療的應答不太良好。
[0008]當感染HCV基因型I的患者用直接抗病毒劑特拉潑維和標準治療治療時，基因型IL28B C/C、IL28B非C/C實現(xiàn)的持續(xù)病毒學應答分別為84%和32%(參見Gohl, P.，IL28B(Interleukin28B)-gene polymorphism:1mpact on natural course and treatment ofhepatitis C Bioscientia(《IL28B (白介素 28B)-基因多態(tài)性:對丙肝 Bioscientia 的自然進程和治療的影響》)，2011)。
[0009]顯然有基因型IL28B C/C的患者顯示持續(xù)病毒學應答的比例明顯高于IL28B非C/C基因型的患者。[0010]令人驚訝地，我們發(fā)現(xiàn)親環(huán)蛋白抑制劑特別是阿拉泊韋能有效用于治療IL28B非C/C基因型的患者中的HCV。我們發(fā)現(xiàn)使用阿拉泊韋時，IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝病毒基因型I感染取得了特別令人滿意的治療結果。此外，發(fā)現(xiàn)親環(huán)蛋白抑制劑特別是阿拉泊韋還能有效用于IL28B C/C基因型患者的HCV治療。
[0011]本發(fā)明還提供用于治療或預防IL28B非C/C基因型、初治患者中的慢性丙肝病毒基因型I感染或HCV誘導的病癥的阿拉泊韋。
[0012]因此，本發(fā)明提供用阿拉泊韋的新型抗HCV治療，特別是治療IL28B非C/C基因型患者中丙肝病毒基因型I感染的方法，所述方法包含在初始階段以約400-約600mg的量每天兩次向患者施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋。
[0013]此外，本公開提供了治療慢性丙肝基因型I感染的方法，所述方法包含首先確定患者的IL28B基因型，第二，單獨或與標準治療聯(lián)合施用阿拉泊韋。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]進一步地，描述以下內(nèi)容:
[0015]1.1 一種預防或治療IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝感染或HCV誘導的病癥的方法，所述方法包含在初始階段以約400-約600mg的量每天兩次向所述患者施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋。
[0016]1.2 —種抑制IL28B非C/C基因型患者中HCV復制的方法，所述方法包含在初始階段以600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋。
[0017]1.3—種在具有IL28B非C/C基因型的移植受體中防止HCV感染復發(fā)的方法，所述方法包含在初始階段以600mg的量每天兩次向所述受體施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋。
[0018]1.4 一種預防或治療IL28B C/C基因型患者中慢性丙肝感染或HCV誘導的病癥的方法，所述方法包含在初始階段以約400-約600mg的量每天兩次向所述患者施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋。
[0019]1.5 —種抑制IL28B C/C基因型患者中HCV復制的方法，所述方法包含在初始階段以600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋。
[0020]1.6—種在具有IL28B C/C基因型的移植受體中防止HCV感染復發(fā)的方法，所述方法包含在初始階段以600mg的量每天兩次向所述受體施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋。
[0021]2.阿拉泊韋在制備用于如上所述任何方法的藥物組合物中的用途。
[0022]3.阿拉泊韋在制備用于如上所述任何方法的藥物中的用途。
[0023]4.一種用于如上所述任何方法的藥物組合物，所述組合物包含阿拉泊韋以及其一種或多種制藥上可接受的稀釋劑或運載體。
[0024]5.一種治療方案，所述方案包含在初始階段以約400-約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，其中阿拉泊韋在初始和第二階段中與標準治療聯(lián)合施用于IL28B非C/C基因型患者；
[0025] 6.一種治療慢性丙肝基因型I感染的方法，所述方法包含
[0026]⑴確定患者的IL28B基因型
[0027](ii)在初始階段以約400-約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，且其中阿拉泊韋在初始和第二階段中與標準治療聯(lián)合施用于IL28B非C/C基因型患者；
[0028](iii)在初始階段以約400-約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，且其中阿拉泊韋在初始和第二階段中與標準治療聯(lián)合施用于IL28B C/C基因型患者，且其中該治療持續(xù)時間相較基因型I患者的經(jīng)批準的標準治療的治療持續(xù)時間減半。
[0029]7.一種包裝，所述包裝包括含有上述阿拉泊韋的藥物組合物以及說明書，該說明書指示在初始階段以約600mg的量每天兩次施用所述組合物；然后在第二階段以約600-約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋。
[0030]8.一種治療慢性丙肝感染的試劑盒。
[0031]本文還考慮減少患者中HCV RNA的方法，所述方法包含向患者施用:阿拉泊韋、干擾素；和利巴韋林，其中施用初始階段阿拉泊韋的量為約400-約600mg，每天兩次；然后施用第二階段的阿拉泊韋，量為約600或約800mg，每天一次。
[0032]本發(fā)明的其他實施方案涉及治療IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝基因型I感染的方法，所述方法包含向患者聯(lián)合施用阿拉泊韋以及標準治療，其中在初始階段以600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋。
[0033]本發(fā)明的其他實施方案涉及治療慢性丙肝基因型I感染的方法，所述方法包含
[0034]⑴確定患者的IL28B基因型
[0035](ii)以約400-約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，且其中在初始和第二階段中阿拉泊韋與標準治療聯(lián)合施用于IL28B非C/C基因型患者；
[0036](iii)以約400-約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，且其中在初始和第二階段中阿拉泊韋與標準治療聯(lián)合施用于IL28B C/C基因型患者，且其中該治療持續(xù)時間相較于基因型I患者的經(jīng)批準的標準治療的治療持續(xù)時間減半。
[0037]本申請還涵蓋了藥物組合，所述組合包括包含阿拉泊韋的第一制藥上可接受制劑，包含干擾素的第二制藥上可接受制劑和包含利巴韋林的第三制藥上可接受制劑，其中所述第一、第二和第三制劑包裝在用于治療慢性丙肝感染的試劑盒中。
[0038]發(fā)明詳細描述
[0039]圖1顯示根據(jù)本文所公開方法在IL28B C/C基因型患者中用阿拉泊韋治療的結果，特別對應于如實施例所公開的各治療方式。
[0040]圖2顯示根據(jù)本文所公開方法在IL28B非C/C基因型患者中用阿拉泊韋治療的結果，特別對應于如實施例所公開的各治療方式。
[0041]在上面的實施方案和本說明書中，標準治療是用于治療丙肝感染的治療。當前使用的標準治療包括施用干擾素，特別是聚乙二醇化干擾素與利巴韋林的組合。
[0042]在一些實施方案中，所述患者可能同時感染另一病毒，如人免疫缺陷病毒(HIV)，或所述患者可以是移植受體(如肝移植受體)。
[0043]在上面的實施方案和本說明書中，初始階段是3、4、5、6或7天期間。所述初始階段優(yōu)選是至少3天，優(yōu)選7天期間。
[0044]在上面的實施方案和本說明書中，第二階段是23、47或71周期間。所述第二階段優(yōu)選是47周期間。
[0045]本申請中，術語“無應答者”用于指對HCV標準治療的無應答的患者或對象。更特定地，標準治療的無應答者是在12周的治療期間對給予的標準治療的療法無應答的患者。標準治療的無應答者包括下列患者亞組-零應答者和部分應答者。
[0046]通常，有“零應答”的患者可以例如定義為在標準治療12周后觀察到HCV-RNA下降小于約21oglOIU/mL(如小于21oglOIU/mL)的患者。
[0047]有“部分”應答的患者或部分應答者是在標準治療12周后觀察到HCV-RNA下降大于約21oglOIU/mL(如小于21oglOIU/mL)但HCV-RNA在治療結束時仍可檢測的患者。
[0048]本發(fā)明中，干擾素可以聚乙二醇化或非聚乙二醇化且可包括干擾素如:Intron-A?，T擾素a -2b (新澤西州肯納爾沃斯堡的先靈公司(ScheringCorporation)) ； PEG-1ntron?，聚乙二醇干擾素a-2b (新澤西州肯納爾沃斯堡的先靈公司)；Roferon?，重組干擾素a-2a (新澤西州納特利的豪夫邁?羅氏公司(Hoffmann-LaRoche)) ; Pegasys?，聚乙二醇干擾素a-2a(新澤西州納特利的豪夫邁.羅氏公
司)；Berefor?，可用的干擾素α 2(康涅狄格州里奇菲爾德的勃林格殷格翰制藥公司(Boehringer lngelheim Pharmaceutical, Inc.)) ; Sumiferon?，天然 α 干擾素的純化混合物(日本住友公司(Sumitomo)) ; Wellferon?，淋巴細胞樣干擾素αη? (葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)) ; Infergen?，復合α干擾素(加利福尼亞州布里斯班的InterMune制藥公司(InterMune Pharmaceuticals, Inc.)和加利福尼亞州紐貝利公園的安進公司(Amgen, Inc.)) ; Alferon?，天然α干擾素的混合物(干擾素科技公司(InterferonSciences),和普渡公司(Purdue Frederick C0.),康捏狄格州)；Viraferon?;和這些干擾素的組合。
[0049]可使用的綴合干擾素包括例如偶聯(lián)人白蛋白的Albuferon (HGS公司(HumanGenome Science))。干擾素偶聯(lián)水溶性聚合物或聚亞烷基氧化物均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物。作為基于聚亞烷基氧化物的聚合物的替代方式，能使用有效非抗原性材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等。干擾素-聚合物綴合物描述于US4766106、US4917888, EPA0236987, EPA0510356和W095/13090。由于聚合修飾足以減少抗原應答，外源干擾素不需要完全自體。用于制備聚合物綴合物的干擾素可制備自哺乳動物提取物(如人、反芻動物或牛干擾素)，或重組生成。其他干擾素形式包括干擾素β、Y、τ和ω，如雪蘭諾(Serono)的Rebif (干擾素β la)、維拉根(Viragen)的Omniferon (天然干擾素)、或勃林格殷格翰(Boehringer lngelheim)的ω干擾素?？诜蓴_素如?，斎鹆_生物技術公司(Amarillo Biosciences)的口服干擾素 α。
[0050]可使用的其他干擾素示例包括聚乙二醇化干擾素α，例如聚乙二醇化干擾素a _2a、聚乙二醇化干擾素a _2b、聚乙二醇化復合干擾素或聚乙二醇化的純化干擾素-α產(chǎn)品。聚乙二醇化干擾素a-2a描述于歐洲專利593，868 (通過引用全文納入本文)且以例如商品名PEGASYS? (豪夫邁?羅氏公司)市售可得。聚乙二醇化干擾素a-2b描述于例如歐洲專利975，369 (通過引用全文納入本文)且以例如商品名PEG-1NTRON A < (先靈葆雅(Schering Plough))市售可得。聚乙二醇化復合干擾素描述于W096/11953 (通過引用全文納入本文)。
[0051 ] 在優(yōu)選實施方案中，用于本發(fā)明方法的干擾素是聚乙二醇化干擾素。在其他實施方案中，所述干擾素選自干擾素a-2a、干擾素a _2b、復合干擾素、純化干擾素α產(chǎn)品或聚乙二醇化干擾素a _2a、聚乙二醇化干擾素a _2b、和聚乙二醇化復合干擾素、天然α的混合物和其組合。
[0052]使用干擾素α的方法優(yōu)選使用聚乙二醇化干擾素a _2b且聚乙二醇化干擾素a-2b的量為每周0.5-2.0微克/千克，每周、每周三次、每隔一天或每天施用。
[0053]本文所用的“微克/千克”指每千克待處理哺乳動物(包括人)體重的微克藥物。
[0054]本文所用的術語“治療”或“處理”指預防性或防止性治療以及治愈性或疾病改善性治療，包括治療有患病風險或疑似患病的患者以及生病或已診斷為患某一疾病或醫(yī)學病癥的患者，且包括抑制臨床復發(fā)。可向有醫(yī)學病癥或最終可能獲得病癥的對象施用所述治療以預防、治愈病癥或復發(fā)的病癥、延遲其發(fā)作、降低其嚴重性、或改善其的一種或多種癥狀，或者用于使對象存活延長超過沒有所述治療時預期的存活。
[0055]“治療方案”指治療疾病的模式，例如HCV療法中使用的劑量模式。治療方案可包括誘導方案和維持方案。
[0056]短語“誘導方案”或“誘導期間”指用于初始治療疾病的治療方案(或治療方案部分)。誘導方案的總體目標是在治療方案初始階段提供高水平藥物給患者。誘導方案可采用(部分或全部)“負荷給藥方案”，所述方案可包括施用比醫(yī)師在維持方案中會采用的更高劑量的藥物，比醫(yī)師在維持方案中施用該藥物更頻繁地施用藥物，或兩者兼有。
[0057]短語“維持方案”或“維持期間”指疾病治療中用于維持患者的治療方案(或治療方案部分)，例如使患者長時間(數(shù)月或數(shù)年)處于緩解期。維持方案可采用連續(xù)治療(如以常規(guī)間隔施用藥物，例如每周、每月、每年等)或間歇治療(如分級治療、間斷性治療、復發(fā)時治療、或達到具體預定標準后的治療[例如疼痛、疾病表征等])。
[0058]除非上下文另有說明，本文所用的術語“約”用于指+或-10%的范圍。
[0059]在其他實施方案中，干擾素α是聚乙二醇化干擾素a-2a且施用的聚乙二醇化干擾素a _2a的量為每周20-250微克/千克,每周、每周三次、 每隔一天或每天施用。干擾素peg-1FNa2a以每周一次180微克的量施用。
[0060]在特定實施方案中，用于本文方法的示例性干擾素選自Intron-A? ;PEG-1ntron?； Roferon?； Pegasys?； Berefor?； Sumiferon?; Wellferon?； Infergen?:
Alferon?: Viraferon?； Albuferon? (HGS 公司)；Rebif ;0mniferon ; ω 和其組合。
[0061]在一些實施方案中，可向患者施用利巴韋林或利巴韋林衍生物(例如利巴韋林類似物或前藥，如 ribamidine、taribavirin(viramidine) > ICN17261、W0/2008/052722 中公開的分子，所述專利通過引用全文納入，等等)。
[0062]在一些實施方案中，施用的利巴韋林為每天約800mg_約1200mg,例如每天800mg、900mg、IOOOmgUIOOmg, 1200mg。在一些實施方案中，根據(jù)患者重量施用利巴韋林。
[0063]在另一實施方案中，阿拉泊韋可與提聞治療處理抗病毒功效的其他標準治療試劑一起施用。所述標準治療可包括提高治療處理抗病毒功效的其他試劑，如HCV NS3-4A絲氨酸蛋白酶的基于底物的蛋白酶抑制劑、非基于底物的NS3蛋白酶抑制劑；菲醌、噻唑烷和苯酰替苯胺、核苷類似物、直接針對HCV基因組或任何病毒復制所需細胞組分的反義分子、基于疫苗或抗體的HCV治療方法。直接作用的抗病毒劑在本文中用于指干擾丙肝病毒(HCV)復制周期中特定步驟的試劑。所述試劑可以是例如利巴韋林衍生物、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑(如核苷和非核苷抑制劑)、和親環(huán)蛋白抑制劑。示例性抗病毒劑包括:雅培公司(Abbott)的博賽潑維、特拉潑維、ABT-072、ABT-450、ABT-333,阿克琉斯公司(Achillion)的 ACH1625, Anadys 制藥公司(Anadys Pharmaceuticals)的 ANA598,阿斯利康(AstraZeneca)的 AZD-7295,勃林格殷格翰制藥公司(Boehringer lngelheim Pharma)的 BI201335、BI207127，百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的 BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383，艾格生物制藥(Eiger BioPharmacetucials)的克立咪唑，輝瑞(Pfizer)的非利布韋，吉利德(Gilead)的GS9190 (Tegobuvir)、GS9256，艾德尼克斯公司(Idenix)的 IDX375, Inhibitex 的 INX-189,法瑪塞特公司(Pharmasset)的 PS1-7851、PS1-938,法瑪塞特 /Genethec (Pharmasset/Genethec)的 PS1-7977、RG7128,普雷西迪奧(Presidio)的 PP1-461，ITMN/基因泰克(InterMune/Genentech)的 RG7227 (丹諾普韋)，默克公司(Merck)的 SCH9OO5I8 (Narlaprevir)、Vaniprevir,Medivi;r/Tibotec 的 TMC435,威泰克斯公司(Vertex)的 VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。
[0064]在一些實施方案中， 阿拉泊韋可每天一次(每日)、每天二次、每天三次、每隔一天、每三天、每周(每周一次)、每兩周一次、每三周一次、每月一次等施用。
[0065]在一個實施方案中，本發(fā)明還提供與標準治療聯(lián)合用于治療丙肝感染患者的阿拉泊韋，施用的阿拉泊韋量為約400-約600mg(如約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約 600mg、約 650mg),每天二次。
[0066]本文所用的“每天二次”指約24小時期間內(nèi)的任何期間中二次。
[0067]本文所用的“每周一次”用于指約7天的任何期間中一次。
[0068]另一方面，施用阿拉泊韋長達24、48或72周。本文所用的“長達24、48或72周”用于指以連續(xù)的方式(如每天二次，每周一次等)施用阿拉泊韋約24周、約48周、或約72周。應理解，治療不需在24、48或72周時間期間精確結束。例如，治療可在所述24周期間之前一天或幾天結束，且仍是在本公開的范圍和精神內(nèi)的等同方案。
[0069]在一個實施方案中，本發(fā)明還提供與標準治療聯(lián)用于治療有IL28B非C/C基因型的慢性丙肝病毒基因型I感染患者的阿拉泊韋，在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋。另一方面，所述初始階段是7天期間；所述第二階段是23、47或71周期間。
[0070]在一個實施方案中，本發(fā)明還提供與干擾素(如聚乙二醇化干擾素a 2a或聚乙二醇化干擾素a2b)和利巴韋林聯(lián)用于治療IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型I感染的阿拉泊韋，在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)7天；然后在第二階段以約600mg或約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周。
[0071]在一個實施方案中，本發(fā)明還提供與干擾素和利巴韋林聯(lián)用于治療IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型I感染的阿拉泊韋，在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)7天；然后在第二階段以約600mg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達71周，優(yōu)選長達23周，最優(yōu)選長達47周。
[0072]在一個實施方案中，本發(fā)明還提供與干擾素和利巴韋林聯(lián)用于治療IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型I感染的阿拉泊韋，在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)7天；然后在第二階段以約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達47周。
[0073]在一個實施方案中，本發(fā)明還提供與標準治療(優(yōu)選聚乙二醇化干擾素a-2a和利巴韋林)聯(lián)用于治療IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型I感染的阿拉泊韋，在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600mg-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、或47或71周。另一方面，聚乙二醇化干擾素a -2a以約180微克的量(如180微克)每周一次施用。
[0074]在一個實施方案中，本發(fā)明還提供與聚乙二醇化干擾素α _2a和利巴韋林聯(lián)用于治療IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型I感染的阿拉泊韋，在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600mg-約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、或47或71周。另一方面，利巴韋林以每天約IOOOmg-約1200mg施用且聚乙二醇化干擾素a -2a以約180微克的量每周一次施用。[0075]—方面，本發(fā)明還提供用阿拉泊韋聯(lián)合標準治療(優(yōu)選干擾素和利巴韋林)治療IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝病毒基因型I感染的方法，所述方法包含在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600mg-約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、或47或71周。在其他方面，所述初始階段是至少3天、優(yōu)選5天、最優(yōu)選7天的期間。
[0076]一方面，本發(fā)明還提供阿拉泊韋在制備用于治療IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型I感染的藥物中的用途，其中在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600mg-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周，且其中阿拉泊韋與干擾素和利巴韋林在初始和第二階段內(nèi)聯(lián)合施用。其他方面中，所述初始階段是至少3天、優(yōu)選5天、最優(yōu)選7天的期間。
[0077]一方面，本發(fā)明還提供阿拉泊韋在制備用于治療IL28B C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型I感染的藥物中的用途，其中在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600mg-約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周，且其中阿拉泊韋與干擾素和利巴韋林在初始和第二階段內(nèi)聯(lián)合施用。其他方面中，所述初始階段是至少3天、優(yōu)選5天、最優(yōu)選7天的期間。
[0078]—方面，本發(fā)明還提供阿拉泊韋在制備用于治療IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型I感染的藥物組合物中的用途，其特征在于在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600mg-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周，且其中阿拉泊韋與干擾素和利巴韋林在初始和第二階段內(nèi)聯(lián)合施用。其他方面中，所述初始階段是至少3天、優(yōu)選5天、最優(yōu)選7天的期間。
[0079] —方面，本發(fā)明還提供阿拉泊韋在制備用于治療IL28B C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型I感染的藥物組合物中的用途，其特征在于在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600mg-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23周，且其中阿拉泊韋與干擾素和利巴韋林在初始和第二階段內(nèi)聯(lián)合施用。其他方面中，所述初始階段是至少3天、優(yōu)選5天、最優(yōu)選7天的期間。
[0080]一方面，本發(fā)明還提供用于治療IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型I感染的阿拉泊韋與標準治療(優(yōu)選干擾素和利巴韋林)的組合，其中在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)7天；然后在第二階段以約600mg-約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周。
[0081]一方面，本發(fā)明還提供治療方案，所述治療方案包含在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)I周；然后在第二階段以約600mg-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周，且其中阿拉泊韋與干擾素和利巴韋林在初始和第二階段內(nèi)聯(lián)合施用。
[0082]一方面，本發(fā)明還提供用于上述用途的包含阿拉泊韋的藥物組合物。其他方面中，本發(fā)明提供包裝，其包含用于上述用途的含有阿拉泊韋的藥物組合物以及施用所述組合物的說明書。
[0083]其他方面中，本發(fā)明提供包裝，其包含根據(jù)本文所述任何方法施用阿拉泊韋的說明書。
[0084]在示例性實施方案中，阿拉泊韋以約600-約IOOOmg的劑量每天兩次施用，持續(xù)7天，然后以約600-約IOOOmg的劑量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周。
[0085]在示例性實施方案中，本發(fā)明的治療包括施用為聚乙二醇化干擾素α -2a的干擾素α，且聚乙二醇化干擾素a-2a的施用量為每周20-250微克,每周一次、每周三次、每隔一天或每天一次施用。當前批準的劑量是每周180微克。在其他示例性實施方案中，干擾素α是聚乙二醇化干擾素a -2b且聚乙二醇化干擾素a -2b的量為每周0.5-2.0微克/千克，每周一次、每周三次、每隔一天或每天一次施用。所述治療的示例性說明描述于美國專利號7，115，578，所述專利通過引用全文納入本文。
[0086]用于本文所述治療步驟中的示例性Peg-1FNa2a是Pegasys?。PEGASYS?是IFNa 2a的聚乙二醇化形式并使用40kDa分枝型PEG (聚乙二醇)以在整個一周(168小時)中提供持續(xù)的血清濃度。PEGASYS?市售可得，呈現(xiàn)為單次使用的、預填充的注射器，含有180 μ g/0.5mL peg-1FNa 2a用于皮下注射。標準包裝含有I個180 μ g/0.5mL的注射器。
[0087]在一些實施方案中，可能希望調(diào)整Peg-1FNa 2a的劑量。如果由于中度到嚴重不良反應(臨床和/或實驗室)需要劑量調(diào)整，初始劑量從180減少到135 μ g 一般是足夠的(調(diào)整到預填充注射器的對應刻度線)。然而，一些情況中，可能需要劑量減少到90 μ g。改進后，可考慮再提聞劑量。
[0088]在上述治療中，有效劑量的標準治療試劑以組合物形式施用，即它們可被一起施用(即同時)，但也可分開或順序施用。一般地，聯(lián)合治療通常一起施用，其基本原理是這種同時施用引起對病毒的多重同時壓力。給予的特定劑量將取決于藥物的吸收、失活和排泄率以及其他因素。應注意劑量值還隨著待緩解病癥的嚴重性而變化。[0089]本文所用的術語“共施用”或“聯(lián)合施用”或“與…聯(lián)合施用”等意在涵蓋將所選治療劑施用于單一患者，且意在包括試劑不必須通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。固定組合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。相較于僅使用其中的一種制藥活性成分的單一療法或相較于現(xiàn)有標準治療，施用本發(fā)明的藥物組合產(chǎn)生有益效果，例如協(xié)同或累加治療效果。用于本文所述方法的治療可通過任何常規(guī)途徑施用。一種或多種組分可腸道外施用，如以注射溶液或懸液的形式，或以可注射沉降制劑形式。阿拉泊韋優(yōu)選以用于飲用的溶液或懸液、片劑或膠囊的形式口服施用。含有阿拉泊韋的口服施用用藥物組合物通常還包括一種或多種制藥上可接受的運載體物質(zhì)。一般地，這些組合物是濃縮的并需要與合適的稀釋劑(如水)在施用前組合。胃腸外施用的藥物組合物通常還包括一種或多種賦形劑。任選的賦形劑包括等滲劑、緩沖劑或其它PH控制劑、和防腐劑?？商砑舆@些賦形劑用于維持組合物和達到優(yōu)選的pH(約6.5-7.5)及滲透壓(約300mosm/L)范圍。
[0090]治療方案的功效可用標準操作監(jiān)控。治療后可測定血清中的HCV并測量血清ALT水平。例如，可評價患者血漿中HCV RNA的存在。HCV RNA(IU/mL)能在治療中以常規(guī)間隔測量，如在第I天(給藥前以及給藥后4、8和12小時)和第2天、第3天、第8天、第15天、第29天及第12周、第24周、第36周、第48周、第72周(適用時)，以及后續(xù)。另外，可對患者中的HCV株測序并評估以鑒定耐藥性所選擇的突變。
[0091]治療終點是病毒學應答，即治療進程結束時、治療開始后數(shù)月、治療完成后數(shù)月沒有HCV。血清中的HCV可通過諸如定量RT-PCR或northern印跡等方法在RNA水平測量或者通過酶免疫測定或病毒蛋白的增敏化學發(fā)光免疫分析在蛋白水平測量。終點還可包括確定血清ALT水平在正常范圍內(nèi)。
[0092]示例性治療方案在實施例中給出。
[0093]下列實施例闡述上文所述發(fā)明。
實施例
[0094]在一個示例性方案 中，向需要治療的對象聯(lián)合提供:聚乙二醇化干擾素a-2a(peg-1FNa 2a)，皮下(S.C.)劑量為180 μ g，每周一次，持續(xù)48周，以及以口服劑量1000/1200mg(基于體重)每日施用利巴韋林，持續(xù)48周，和口服600mg阿拉泊韋，每日兩次，持續(xù)7天；然后每日一次口服600-800mg阿拉泊韋，持續(xù)47周。
[0095]在另一示例性操作中，向需要治療的對象聯(lián)合提供:聚乙二醇化干擾素a -2a，皮下(S.C.)劑量為180^，每周一次，持續(xù)48周，以及以口服劑量1000/120011^(基于體重)每日施用利巴韋林持續(xù)48周，和口服600mg阿拉泊韋，每日兩次，持續(xù)7天；然后每日一次口服800mg阿拉泊韋，持續(xù)47周。
[0096]在4周的治療期間后，根據(jù)患者應答，以每天600或SOOmg 口服施用阿拉泊韋持續(xù)至自治療開始后的48或72周，或者優(yōu)選地，阿拉泊韋的劑量減少到較少量的日劑量(如400或600mg),或更優(yōu)選地，中斷施用阿拉泊韋。用聚乙二醇化干擾素a 2a和利巴韋林治療優(yōu)選地持續(xù)至自治療開始后的48或72周。例如，在第5-第48或72周，每周一次向患者皮下施用ISOyg聚乙二醇化干擾素a 2a且利巴韋林以每日1000/1200mg(基于體重)的口服劑量施用。
[0097]1.化合物[0098]Peg-1FN a 2a是干擾素a 2a的聚乙二醇化形式并使用40kDa分枝型PEG (聚乙二醇)以在完整一周(168小時)中提供持續(xù)的血清濃度。PEGASYS?從羅氏公司(Roche)
市售可得。
[0099]利巴韋林是合成的核苷類似物且也市售可得，例如來自羅氏公司的COPEGUS?。
[0100]2.臨床研究和結果
[0101]提供了國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、4臂平行組多劑量研究，所述研究在272個初治慢性HCV基因型I患者中比較3種阿拉泊韋/peg-1FN a 2a/利巴韋林方案與標準治療。
[0102]患者以1:1:1比例隨機分入下述3個治療臂(A、B和C)之一。所述隨機化通過篩選時的基線 HCV RNA (HCV RNA〈800000IU/mL 或 HCV RNA ^ 800000IU/mL)和 BMI (BMI〈25kg/m2 或 BMI ≥ 25kg/m2)分層。
[0103]治療A
[0104]阿拉泊韋:3個200mg(600mg)阿拉泊韋膠囊，2x/天，口服I周，然后3個200mg阿拉泊韋(600mg)膠囊，Ix/天，持續(xù)47周。
[0105]聚乙二醇化干擾素a 2a:1SOyg皮下(S.C.)，每周一次，持續(xù)48周
[0106]利巴韋林:1000mg/天(<75kg)或1200mg/天(≥75kg)，采用2個分劑量口服，共48周
[0107]治療B
[0108]阿拉泊韋:3個200mg(600mg)阿拉泊韋膠囊，2x/天，口服I周，然后3個阿拉泊韋膠囊(600mg)，Ix/天,持續(xù)23周。
[0109]聚乙二醇化干擾素a 2a:1SOyg皮下(S.C.)，每周一次，持續(xù)48周
[0110]利巴韋林:1OOOmg/天(<75kg)或1200mg/天(≥75kg)，采用2個分劑量口服，共48周
[0111]近期證據(jù)顯示將第三藥物加入SOC治療甚至在治療持續(xù)時間減少時會改善SVR，尤其如果三重組合引起病毒載量更快速下降，因而有更高百分比的快速病毒學應答(RVR)(參見Flisiak, R等.The cyclophilin inhibitor DEB10_025has apotent dual ant1-HIVand ant1-HCV activity in ire aim en 1-naive HIV/HCV co-1nfected subjects (親環(huán)蛋白抑制劑DEB10-025在初治HIV/HCV共感染對象中有強效雙重抗HIV和抗HCV活性).收錄于 57th annual Meeting of the American Associationfor the Study of LiverDiseases(AASLD)(《美國肝臟病研究協(xié)會(AASLD)第57屆年會》)(海報).2006年.美國波士頓)。
[0112]總治療持續(xù)時間減少能通過減少遲發(fā)性不良作用發(fā)生率來改善安全性概況，能提高治療依從性-成功率的重要因素-且顯然會減少治療成本。近期關于蛋白酶抑制劑的經(jīng)驗指示用3重聯(lián)合療法(peg-1FNa 2a/利巴韋林/特拉潑維)進行24周治療足以獲得比標準治療48周更高比例的SVR患者(61相比41%)(參見McHutchison, J.G.等,PR0VE1: Results from a phase2study of telaprevir with peginterferonalfa-2a and ribavirin in irealmenl-nalve subjects with hepatitis C( ((PR0VE1:特拉潑維與聚乙二醇干擾素a_2a和利巴韋林在初治丙肝對象中2期研究的結果》).JHepatol, 2008.增刊 2，卷 48，S4 頁)。
[0113]治療C
[0114]阿拉泊韋:3個200mg(600mg)阿拉泊韋膠囊，2x/天，口服I周，然后3個阿拉泊韋膠囊(600mg), Ix/天,持續(xù)23周或47周。
[0115]聚乙二醇化干擾素a 2a:1SOyg皮下(S.C.)，每周一次，持續(xù)48周
[0116]利巴韋林:1OOOmg/天(<75kg)或1200mg/天 75kg)，采用2個分劑量口服，共48周
[0117]基于IFN療法的經(jīng)驗表明有可能通過根據(jù)病毒應答調(diào)整治療持續(xù)時間來優(yōu)化治療結果(參見Zeuzem, S.等，Efficacy of24weeks treatment with peginterferon alfa~2bplus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotypelandlow pretreatment viremia(《用聚乙二醇干擾素a-2b加利巴韋林治療24周在感染慢性丙肝的基因型I和低預處理病毒血癥患者中的功效》).J Hepatol, 2006.44(1):第97-103頁)。因此，此臂會使用靈活治療方案，對實現(xiàn)RVR的患者進行24周而未實現(xiàn)RVR的患者進行48周治療。治療非RVR患者48周的目標是最大程度減少治療后復發(fā)的患者的比例。
[0118]實現(xiàn)RVR的患者(在第4周HCV RNA<10IU/mL)會繼續(xù)治療，總持續(xù)時間為24周；
[0119]-Peg-1FNa 2al80 μ g, s.c.，每周一次，持續(xù) 20 周
[0120]- 口服利巴韋林1000或1200mg/天(基于體重)，持續(xù)20周
[0121]-阿拉泊韋600mg，口服，每天一次，持續(xù)20周
[0122]未實現(xiàn)RVR的 患者(在第4周HCV RNA 10IU/mL)會繼續(xù)治療，總持續(xù)時間為48 周。
[0123]-Peg-1FN a 2al80 μ g, s.c.，每周一次，持續(xù) 44 周
[0124]- 口服利巴韋林1000或1200mg/天(基于體重)，持續(xù)44周
[0125]-阿拉泊韋600mg,口服,每天一次,持續(xù)44周
[0126]治療D
[0127]阿拉泊韋安慰劑:3個安慰劑(阿拉泊韋200mg)膠囊，2x/天，口服I周，然后3個安慰劑膠囊(3x200mg), Ix/天,持續(xù)47周。
[0128]聚乙二醇化干擾素a 2a:1SOyg皮下(S.C.)，每周一次，持續(xù)48周
[0129]利巴韋林:1000mg/天(<75kg)或1200mg/天( 75kg)，采用2個分劑量口服，共48周
[0130]主要功效終點:實現(xiàn)SVR24的患者比例(治療結束后最多24周HCV RNA<10IU/mL)
[0131]3.基因型分析
[0132]IL-28B的基因分型用MALD1-T0F MS (基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時間質(zhì)譜)技術完成，所述技術已經(jīng)成為分子生物學中用于快速和高精度DNA分析的廣泛應用的方法。此研究內(nèi)的所有反應遵循iPLEX? Gold應用指南中定義的操作。
[0133]通過治療臂計算IL-28B遺傳多態(tài)性的頻率。使用皮爾遜卡方檢驗或費希爾精確檢驗分析第72周時SVR與基因型類型之間的關系。
[0134]在IL-28B多態(tài)性與病毒應答和從治療第I周開始的病毒載量減少之間觀察到強烈關聯(lián)性。對于IL28B rsl2979860SNP,攜帶次要T等位基因的個體顯示實現(xiàn)SVR24的可能性顯著更小。結果示于圖1和圖2。
【權利要求】
1.用于治療IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型I感染的阿拉泊韋。
2.用于治療IL28BC/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型I感染的阿拉泊韋。
3.如權利要求1或2所述用途的阿拉泊韋，其中在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋。
4.如權利要求1或2所述用途的阿拉泊韋，其特征在于，在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)7天；然后在第二階段以約600或約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周。
5.如權利要求4所述用途的阿拉泊韋，其特征在于，在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)7天；然后在第二階段以約600mg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達47周。
6.如權利要求1所述用途的阿拉泊韋，其中阿拉泊韋與干擾素和利巴韋林聯(lián)合施用。
7.一種治療IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝病毒基因型I感染的方法，所述方法包含在初始階段以約600mg的量每天兩次向所述患者施用阿拉泊韋，持續(xù)7天；然后在第二階段以約600-約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周，且任選地向所述患者施用標準治療或 直接抗病毒劑。
8.一種治療患者中慢性丙肝病毒基因型I感染的方法，所述方法包含: (i)確定IL28B基因型； (?)在初始階段以約600mg的量每天兩次向所述患者施用阿拉泊韋，持續(xù)7天；然后在第二階段以約600-約800mg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周，且任選地向IL28B非C/C基因型患者施用所述患者標準治療或直接抗病毒劑； (iii)在初始階段以約400至約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋；然后在第二階段以約600-約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，且其中阿拉泊韋在初始和第二階段中與標準治療聯(lián)合施用于IL28B C/C基因型患者，且其中所述治療持續(xù)時間相較于針對基因型I患者所批準的標準治療的治療持續(xù)時間減半。
9.阿拉泊韋在制備用于治療IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型I感染的藥物中的用途。
10.用于治療IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型I感染的阿拉泊韋和標準治療的組合，其特征在于，在初始階段以約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)7天；然后在第二階段以約600至約SOOmg的量每天一次施用阿拉泊韋，持續(xù)長達23、47或71周。
11.一種包含如權利要求1所述用途的阿拉泊韋的藥物組合物。
12.一種包裝，所述包裝包含如權利要求11所述的藥物組合物以及施用所述組合物的說明書。
【文檔編號】A61P31/14GK103476409SQ201280017077
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年3月29日 優(yōu)先權日:2011年3月31日
【發(fā)明者】C·阿維拉 申請人:諾華股份有限公司