包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的制劑的制作方法
【專利摘要】一種適于口服的固體藥物組合物，其包含：(a)S1P受體調(diào)節(jié)劑；(b)填充劑；及(c)環(huán)糊精。
【專利說明】包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的制劑
[0001]本發(fā)明涉及包含選自呈游離形式、其制藥學上可接受的鹽形式(芬戈莫德(fingolimod), FTY720)及磷酸酯衍生物(FTY720-磷酸酯)形式的2-氨基_2-[2-(4_辛基苯基)乙基]丙-1，3- 二醇的SlP受體調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，以及其制備方法，及此類藥物組合物的用途。[0002]2_氨基_2_[2_ (4_羊基苯基)乙基]丙-1，3_ 二醇鹽酸鹽成為首個經(jīng)批準用于在患有復發(fā)形式的多發(fā)性硬化(MS)的患者中減少復發(fā)且推遲喪失能力發(fā)展的口服藥物。此前，市場上的MS藥物皆通過靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)頻繁注射而遞送，視藥物不同每天一次至每周
一次遞送。
[0003]據(jù)信，芬戈莫德通過可逆地截留一定比例的淋巴細胞于淋巴結(jié)中而減少在血流中循環(huán)的淋巴細胞的數(shù)目。因此，到達腦部的活化淋巴細胞的數(shù)目減少，從而減小發(fā)炎性破壞。在人類中已顯示芬戈莫德治療多發(fā)性硬化的功效(例如“FTY720therapy exertsdifferential effects on T cell subsets in multiple sclerosis”Mehling M 等人，Neurology.2008 年 10 月 14 日；71(16):1261-7 ；及“Oral fingolimod(FTY720)forrelapsing multiple sclerosis”Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X，0’ConnorP,Polman CH, Haas T,Korn AA, Karlsson G, Radue Eff;FTY720D2201Study Group.N Engl JMed.2006 年 9 月 14 日；355(11):1124-40 中所述)。
[0004]包含呈游離形式或呈制藥學上可接受的鹽形式(芬戈莫德)或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-羊基苯基)乙基]丙_1，3-二醇的藥物組合物,尤其呈口服制劑形式的藥物組合物是本領域已知的,例如EP1613288A中所述，該文獻的內(nèi)容以引用的方式并入本文中。EP1613288A描述包含l.4mg2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙_1，3_ 二醇鹽酸鹽的片劑；及包含0.561、1.01或1.011以上2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3- 二醇鹽酸鹽的膠囊。
[0005]本領域中描述了 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇鹽酸鹽的固態(tài)形式。舉例而言，IPC0M000204549D描述2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇鹽酸鹽的晶體，其是通過在水中混合約30wt%2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3- 二醇鹽酸鹽與約75wt% α -環(huán)糊精或β -環(huán)糊精，隨后使水與乙醇一起蒸發(fā)至干燥且干燥固體來制備。關(guān)于如在本發(fā)明中使用少量2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3- 二醇鹽酸鹽尚無指示，更無指示關(guān)于制備符合對藥物組合物的全部需求的包含少量2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙_1，3-二醇鹽酸鹽的組合物,本發(fā)明目前獲得了這樣的組合物。
[0006]然而，仍需要制備含有呈游離形式、呈制藥學上可接受的鹽形式或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇的供口服的經(jīng)改良藥物組合物。特別地，需要制備可用于以安全且長久的方式施用少量化合物的藥物組合物，即，在含有0.5mg或0.5mg以下2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3- 二醇時為穩(wěn)定、均質(zhì)的且呈現(xiàn)恰當?shù)暮烤鶆蛐缘慕M合物。[0007]獲得穩(wěn)定、均質(zhì)的，例如呈現(xiàn)恰當?shù)膿胶衔锖烤鶆蛐约?或藥物含量均勻性的組合物對于含有少量活性物質(zhì)的組合物尤其關(guān)鍵，因為在這種狀況下即使藥物量例如因降解或均勻性缺乏而發(fā)生的微小改變也可能對患者所消耗的藥物的總含量產(chǎn)生顯著影響。在組合物中存在有限量的藥物時，即使其有限降解也可能導致施用給患者的藥物量過低以致無法提供希望的治療益處。因此，首要的是，患者每次服用其藥物時接受足夠藥物劑量，以確保藥物的長期功效。藥物含量越低，這樣的需求越難以滿足。舉例而言，可顯示，包含芬戈莫德的固體組合物的穩(wěn)定性視藥物濃度而定，且因此，化合物的濃度越低，其對降解變得越敏感。
[0008]此外，當調(diào)配含有呈游離形式、呈制藥學上可接受的鹽形式或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇的口服組合物時，本領域技術(shù)人員因該化合物的性質(zhì)及特征而面臨若干難題。芬戈莫德在許多賦形劑存在下、尤其在高溫或高濕度條件下不穩(wěn)定:許多制藥學上可接受的賦形劑與芬戈莫德不相容，即，當與芬戈莫德混合時誘生出含量超出衛(wèi)生監(jiān)管當局確定的藥物組合物可接受的含量的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。芬戈莫德(尤其當經(jīng)微粉化時)本質(zhì)上也帶靜電且具有附著于金屬表面的傾向，從而導致在制劑制備期間發(fā)生不可忽略的藥物分離(segregation)。當大規(guī)模制備含芬戈莫德的組合物、尤其包含低劑量(例如0.5mg或0.5mg以下)的藥物的組合物時,這可能造成問題。
[0009]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過使用穩(wěn)定劑(例如環(huán)糊精)，有可能制備包含少量呈游離形式、呈制藥學上可接受的鹽形式或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3- 二醇的供口服的藥物組合物，其呈現(xiàn)恰當?shù)暮烤鶆蛐郧壹词乖谳^長時段期間也是物理穩(wěn)定的。特別地，已可能制備包含0.5mg以下(例如0.25mg或0.25mg以下)的2-氨基_2_[2-(4_羊基苯基)乙基]丙_1，3-二醇的穩(wěn)定組合物。出乎意料的是，盡管是少量的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙_1，3-二醇,但目前使得芬戈莫德與制備供口服的固體組合物所需的其他賦形劑的相互作用降至最低。
[0010]此外，通常在制備過程期間發(fā)生且導致原料藥的部分損失的分離(segregation)也被減少。因此，可大規(guī)模制備包含少量(例如0.5mg或0.5mg以下)的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇的組合物，且不同批次中的藥物含量僅存在很有限的波動。
[0011]特別地，在配制過程中使用穩(wěn)定劑(例如環(huán)糊精或其衍生物)使得可以以獲得均勻粒度的混合物且因此確保最終組合物中藥物含量的均勻分布的方式摻合不同成分(活性物質(zhì)及賦形劑)。
[0012]本發(fā)明提供適于口服且包含以下的固體藥物組合物:
[0013] a)選自2_氨基_2_ [2_ (4_羊基苯基)乙基]丙_1，3_ 二醇、其制藥學上可接受:的鹽及其磷酸酯衍生物的化合物，
[0014]b)填充劑，
[0015]c)穩(wěn)定劑，及任選地
[0016]d)粘合劑及/或潤滑劑。
[0017]本發(fā)明化合物是選自呈游尚形式的2_氨基_2_ [2- (4-羊基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、其制藥學上可接受的鹽及其磷酸酯衍生物，例如呈游離形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇或其制藥學上可接受的鹽。[0018]2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-13-二醇(FTY720)的結(jié)構(gòu)顯示如下:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.一種適于口服的固體藥物組合物，其包含 a)選自2-氨基-2-[2-(4-羊基苯基)乙基]丙-1，3- 二醇、其制藥學上可接受:的鹽及其磷酸酯衍生物的第一化合物， b)填充劑，及 c)包含環(huán)糊精或其衍生物的穩(wěn)定劑。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其包含以該組合物的總重量計小于1.5重量％或I重量％，例如0.25重量％或0.25重量％以下的該第一化合物。
3.如權(quán)利要求1的組合物，其包含0.5mg或0.5mg以下的該第一化合物。
4.如前述任一項權(quán)利要求中的組合物，其中該填充劑包含糖醇，例如甘露醇。
5.如前述任一項權(quán)利要求中的組合物，其進一步包含粘合劑，例如包含羥丙基纖維素的粘合劑。
6.如前述任一項權(quán)利要求中的組合物，其進一步包含潤滑劑，例如包含硬脂酸鎂的潤 滑劑。
7.如前述任一項權(quán)利要求中的組合物，其中該穩(wěn)定劑包含羥丙基環(huán)糊精。
8.如前述任一項權(quán)利要求中的組合物，其中該第一化合物為2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇或其制藥學上可接受的鹽。
9.用于治療自體免疫疾病的如前述任一項權(quán)利要求中的組合物。
10.一種為有需要的患者治療自體免疫疾病的方法,其包括以如權(quán)利要求1至8中任一項的藥物組合物施用治療有效量的選自2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、其制藥學上可接受的鹽及其磷酸酯衍生物的化合物。
【文檔編號】A61K9/16GK103476400SQ201280017346
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月1日
【發(fā)明者】S·蘭尼 申請人:諾華股份有限公司