醫(yī)藥制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種醫(yī)藥制劑，其包含將聚陽離子和聚陰離子進(jìn)行交互層疊的交互層疊薄膜，和在所述交互層疊薄膜上擔(dān)載的藥物。由此，提供一次給藥的藥物作用持續(xù)時間長的醫(yī)藥制劑。
【專利說明】醫(yī)藥制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一次給藥的藥物作用持續(xù)時間長的醫(yī)藥制劑等。
【背景技術(shù)】
[0002]青光眼，主要是因為眼壓的上升而侵犯視神經(jīng)，導(dǎo)致視野異?；蛞暳Φ拖碌募膊。谘劭剖鞘髟蛱幱诟呶坏募膊?。青光眼的治療，主要通過降低眼壓來進(jìn)行。作為降低眼壓的方法，可舉出通過藥物療法、激光治療、外科手術(shù)的治療等。
[0003]其中藥物療法，使用β阻斷劑、前列腺素相關(guān)藥物、碳酸脫水酶抑制劑、膽堿激動劑、腎上腺素相關(guān)藥物等的藥物。這些藥物，作為滴眼藥，給藥于患者的眼睛。
[0004]但是，滴眼藥中存在著一次給藥的作用持續(xù)時間短這樣的問題。因此，需求一次給藥的藥物作用持續(xù)時間長的醫(yī)藥制劑等。
[0005]專利文獻(xiàn)I及專利文獻(xiàn)2中記載了任意形狀的薄膜狀高分子結(jié)構(gòu)體和其制備方法。
[0006]另外,專利文獻(xiàn)3中記載了藥物緩釋性隱形眼鏡試劑盒(contact lens kit)。該試劑盒(kit)的隱形眼鏡由水凝膠材料構(gòu)成，具有厚度，且佩戴使用感差，因此有些患者不能使用。
[0007]非專利文獻(xiàn)I中記載了將擔(dān)載有抗生素的納米片貼附于穿孔性腹膜炎的效果。
[0008]非專利文獻(xiàn)2中記`載了持續(xù)釋放過敏治療藥的隱形眼鏡。
[0009]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0010]專利文獻(xiàn)
[0011]專利文獻(xiàn)1:W02006/025592號小冊子
[0012]專利文獻(xiàn)2:W02008/050913號小冊子
[0013]專利文獻(xiàn)3:日本專利4268912號說明書
[0014]非專利文獻(xiàn)
[0015]非專利文獻(xiàn)1:Biomaterials 31 (2010) 6269-6278
[0016]非專利文獻(xiàn)2:關(guān)于株式會社一 K > * 一 Λ ^ 一 '7'、二.^ 一 T' V V 一 7、"千壽制藥(株)的共同研究成果的信息~眼科領(lǐng)域的藥物送達(dá)(DDS)~”的附件‘1.關(guān)于持續(xù)釋放過敏治療藥的隱形眼鏡的研究’，[在線]，2010年4月28日，[2011年3月22日檢索]，互聯(lián)網(wǎng)〈URL:http://eir.eol.c0.jp/EIRNavi/DocumentNavigator/ENavigat orBody.aspx?cat=tdnet&sid=791913&code=7743&ln=ja&disp=simple)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]發(fā)明要解決的課題
[0018]本發(fā)明的目的在于，提供包含擔(dān)載有給藥于眼睛的藥物的薄膜醫(yī)藥制劑等。
[0019]解決課題的方法
[0020]本
【發(fā)明者】們，為了解決上述課題反復(fù)深入研究的結(jié)果，想到通過使用包含擔(dān)載有給藥于眼睛的藥物的交互層疊薄膜的醫(yī)藥制劑，可使一次給藥的藥物作用持續(xù)時間較長， 從而完成了本發(fā)明。
[0021 ] g卩，本發(fā)明如下所示，提供醫(yī)藥制劑等。
[0022][I] 一種醫(yī)藥制劑，其包含:將聚陽離子和聚陰離子進(jìn)行交互層疊的交互層疊薄膜，和擔(dān)載于上述交互層疊薄膜的對眼睛給藥的I種以上的藥物。
[0023][2]根據(jù)上述[I]所述的醫(yī)藥制劑，上述聚陽離子為殼聚糖。
[0024][3]根據(jù)上述[I]或[2]所述的醫(yī)藥制劑，上述聚陰離子為海藻酸鈉。
[0025][4]根據(jù)上述[I]~[3]的任一項所述的醫(yī)藥制劑，上述交互層疊薄膜在未擔(dān)載藥物的狀態(tài)下，膜厚為5nm~500nm。[0026][5]根據(jù)上述[I]~[4]的任一項所述的醫(yī)藥制劑，上述交互層疊薄膜的聚陽離子與聚陰離子的層疊數(shù)為2~50層。
[0027][6]根據(jù)上述[I]~[5]的任一項所述的醫(yī)藥制劑，上述交互層疊薄膜的形狀為四邊形、圓形、橢圓形、多納圈形(doughnut)或環(huán)(ring)形。
[0028][7]根據(jù)上述[I]~[6]的任一項所述的醫(yī)藥制劑，上述藥物通過層疊于上述交互層疊薄膜的一方的表面被擔(dān)載。
[0029][8]根據(jù)上述[I]~[7]的任一項所述的醫(yī)藥制劑，Lii, 0.25 U g/cm2 ~ 25 U g/cm2 的量擔(dān)載上述藥物。
[0030][9]根據(jù)上述[I]~[8]的任一項所述的醫(yī)藥制劑，上述I種以上的藥物為I種以上的青光眼治療用藥物。
[0031][10]根據(jù)上述[9]所述的醫(yī)藥制劑，其中，上述I種以上的青光眼治療用藥物是選自前列腺素類、P阻斷劑及碳酸脫水抑制劑所組成的組中的至少I種以上的藥物。
[0032][11]根據(jù)上述[10]所述的醫(yī)藥制劑，上述I種以上的青光眼治療用藥物為拉坦前列腺素。
[0033][12]根據(jù)上述[I]~[11]的任一項所述的醫(yī)藥制劑，上述交互層疊薄膜在至少一方的表面，進(jìn)一步作為支持薄膜層包含聚乙烯醇的層。
[0034][13]根據(jù)上述[12]所述的醫(yī)藥制劑，在與層疊有上述藥物的一方表面相反的表面包含上述支持薄膜層。
[0035][14]根據(jù)上述[13]所述的醫(yī)藥制劑，使層疊有上述藥物的一方表面?zhèn)扰c眼接觸， 其后通過除去相反表面的支持薄膜，將上述醫(yī)藥制劑貼附于眼睛。
[0036][15]根據(jù)上述[7]~[14]的任一項所述的醫(yī)藥制劑，在層疊有上述藥物的一方表面上，進(jìn)一步包含由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯及它們的任意組合的共聚物形成的藥物釋放控制用薄膜。
[0037][16]根據(jù)上述[I]~[14]的任一項所述的醫(yī)藥制劑，將由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、 聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯及它們的任意的組合的共聚物形成的藥物控制用薄膜貼附于眼睛后， 在該藥物控制用薄膜上，貼附擔(dān)載有上述藥物的交互層疊薄膜。
[0038]發(fā)明效果
[0039]通過本發(fā)明，可以提供包含擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜的醫(yī)藥制劑。本發(fā)明的優(yōu)選方式的醫(yī)藥制劑，一次給藥的藥物作用持續(xù)時間長。本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方式的醫(yī)藥制劑，可發(fā)揮選自以下的至少I個效果:使用生物體適合性高的材料；交互層疊薄膜的厚度非常薄且柔軟，因此對于裝配使用者難以出現(xiàn)異物感等的裝配使用上的問題或充血等的副作用；不需要安全分解后取出等。另外，本發(fā)明的其他優(yōu)選方式的醫(yī)藥制劑，沒有將所含藥劑通過化學(xué)鍵等固定于交互層疊薄膜，因此可將較寬范圍的藥劑擔(dān)載于交互層疊薄膜，因此可將多個藥劑同時給藥。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0040]圖1:表示本發(fā)明的交互層疊(LBL)薄膜的示意圖。
[0041]圖2:表示擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片的制作方法的示意圖。
[0042]圖3:用原子間力顯微鏡(AFM)觀察交互層疊(LBL)納米片的圖像。(a)為硅基板上的LbL納米片的邊緣部，左側(cè)為硅基板表面，右側(cè)為LbL納米片表面，(b)為LbL納米片表面。
[0043]圖4:用AFM觀察擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片的圖像。(a)為硅基板上的擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片的邊緣部，左側(cè)為硅基板表面，右側(cè)為擔(dān)載拉坦前列腺素納米片表面(白部為拉坦前列腺素)，(b)為擔(dān)載拉坦前列腺素納米片表面(白部為拉坦前列腺素)。
[0044]圖5:是表示測定擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片的釋放舉動的實驗方法的示意圖。 Ca)在LBL納米片的上面擔(dān)載藥物。(b)在LBL納米片的下面擔(dān)載藥物。
[0045]圖6:是表示測定擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片的釋放舉動的結(jié)果的示意圖。(a) 在LBL納米片的上面擔(dān)載拉坦前列腺素，(b)在LBL納米片的下面擔(dān)載拉坦前列腺素。
[0046]圖7:顯示使用擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片時的大鼠的眼壓變化的圖。(p < 0.05vs.對照)
[0047]圖8:是使用非擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片時的大鼠的眼壓變化的圖。
[0048]圖9:是將擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片貼于角膜后第I天的角膜標(biāo)本的照片。 Ca)兔子、(b)大鼠。
[0049]圖10:表示使用擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片時的白色兔子的眼睛房水中的拉坦前列腺素濃度變化的圖。縱軸表示拉坦前列腺素濃度(Latanopix)St cone.)，橫軸表示拉坦前列腺素貼附后時間(time)。
【具體實施方式】
[0050]以下，對于本發(fā)明詳細(xì)地進(jìn)行說明。本發(fā)明的范圍并不限定于這些說明，對于以下的例示以外，在不損害本發(fā)明的宗旨的范圍內(nèi)可進(jìn)行適當(dāng)變更來實施。另外，記載于本說明書的全部文獻(xiàn)及刊行物，不論其目的，通過參照將其全體包括于本說明書中。另外，本說明書，包含成為本申請主張優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的日本專利申請?zhí)卦?011-86402號(2011年4月8日申請)的權(quán)利要求書，說明書及附圖的公開內(nèi)容。
[0051]在本說明書中，有時將薄膜稱為“納米片”。
[0052]1.本發(fā)明的概要
[0053]本發(fā)明通過使用包含擔(dān)載有用于給藥于眼睛的藥物的薄膜的醫(yī)藥制劑，使一次給藥的藥物作用持續(xù)時間較長。薄膜為交互層疊薄膜(圖1)，例如，除了旋涂法(圖2)以外，可通過浸潰法、噴涂法等來形成。
[0054]在后述的實施例中，通過將擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜(圖1，4)貼附于眼睛，與使用滴眼藥的情況進(jìn)行比較，可使一次給藥的藥物作用持續(xù)時間較長(圖6~8，10)。另外，在后述的實施例中，擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜，可確認(rèn)組織毒性低等(圖9)。
[0055]2.擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜
[0056]如圖1所示，本發(fā)明的交互層疊(LBL)薄膜10，是交互層疊了相反電荷的高分子電解質(zhì)(聚陽離子11及聚陰離子12)的層的薄膜。另外，在本發(fā)明的交互層疊薄膜10的表面上，可進(jìn)一步設(shè)置支持薄膜層13。進(jìn)而，在本發(fā)明的交互層疊薄膜10上，擔(dān)載一種以上的藥物14。
[0057]本發(fā)明的交互層疊薄膜中使用的高分子電解質(zhì)，優(yōu)選生物體適合性的高分子電解質(zhì)，更優(yōu)選是生物體適合性、而且是生物分解性的高分子電解質(zhì)。 [0058]作為聚陽離子，可舉出殼聚糖、聚賴氨酸、聚精氨酸、聚組氨酸、離子聚合物 (1nene)、聚(吡啶季銨鹽)、二烯丙基二烷基銨鹽的聚合物等。聚陽離子、優(yōu)選殼聚糖、聚賴氨酸、聚精氨酸等，更優(yōu)選殼聚糖。
[0059]作為聚陰離子，可舉出海藻酸、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、聚谷氨酸、聚甲基丙烯酸、 聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸等或它們的堿金屬鹽(例如海藻酸鈉、透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素鈉、 聚谷氨酸鈉等)等。聚陰離子優(yōu)選海藻酸鈉、透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素鈉等，更優(yōu)選海藻酸鈉。
[0060]本發(fā)明的交互層疊薄膜，在至少一方的表面(優(yōu)選一方的表面，進(jìn)一步優(yōu)選與層疊有藥物的一方表面相反的表面)上，可進(jìn)一步包含聚乙烯醇、淀粉、高分子電解質(zhì)等的水溶性薄膜、或聚對苯二甲酸乙二醇酯、尼龍、特氟隆(聚四氟乙烯)、絲綢等的網(wǎng)眼狀薄膜等的支持薄膜層13。高分子電解質(zhì)，可以是交互層疊法中使用的高分子電解質(zhì)。通過設(shè)置支持薄膜，可使本發(fā)明的交互層疊薄膜的操作容易。水溶性薄膜在將交互層疊薄膜貼附于眼睛后，例如，可通過生理鹽水等來溶解。另外，網(wǎng)眼狀薄膜在將交互層疊薄膜貼附于眼睛后可用小鑷子等剝下。
[0061]本發(fā)明的交互層疊薄膜，另外作為保護(hù)薄膜，可在至少一方表面(優(yōu)選兩方表面)， 包含聚合物(例如聚乙烯、聚丙烯等的聚烯烴、聚對苯二甲酸乙二醇酯、玻璃紙)、紙、布等的層。通過設(shè)置保護(hù)薄膜，可物理性保護(hù)本發(fā)明的交互層疊薄膜以免磨損，沖擊，折彎等。
[0062]本發(fā)明的交互層疊薄膜的層疊順序或?qū)盈B數(shù)，沒有特別限定，可設(shè)定任意的順序及任意的層疊數(shù)。聚陽離子和聚陰離子的層疊數(shù)(聚陽離子和聚陰離子對的數(shù))，共計例如 2~50層(I~25對)，優(yōu)選4~40層(2~20對)，更優(yōu)選6~30層(3~15對)。
[0063]本發(fā)明的交互層疊薄膜的形狀，可以是任意的形狀，例如可舉出，四邊形、圓形、橢圓形、帶形、繩形、多納圈形、環(huán)形等，優(yōu)選四邊形、圓形、橢圓形、多納圈形、環(huán)形等。
[0064]另外，本發(fā)明的交互層疊薄膜，可以是符合眼球曲率的曲面。另外，本發(fā)明的幾種形式中，支持薄膜可以是符合眼球曲率的曲面。此時，保護(hù)薄膜可以為袋狀。
[0065]如圖1所示，本發(fā)明的交互層疊薄膜10，擔(dān)載任意的藥物14。圖1中，在本發(fā)明的交互層疊薄膜10的表面層疊藥物14，但不限定于此，可以在層間層疊藥物。在這里，將藥物層疊于交互層疊薄膜的層間時，可期待藥物作用持續(xù)時間變得更長。
[0066]在這里，在制造時，即使在交互層疊薄膜的表面或?qū)娱g層疊藥物時，之后也有時成為藥物浸透于交互層疊膜全體的狀態(tài)(圖4)。因此，本發(fā)明的幾種形式的醫(yī)藥制劑，在將藥物浸透于交互層疊膜全體的狀態(tài)下，將藥物擔(dān)載于交互層疊膜。[0067]另外，如果進(jìn)一步用藥物釋放控制用薄膜來被覆藥物14的層，則可使藥物作用持續(xù)時間顯著延長。作為藥物釋放控制用薄膜，可舉出由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯或它們的共聚物等形成的疏水性且生物分解性的薄膜。
[0068]藥物釋放控制用薄膜，成為與本發(fā)明的交互層疊薄膜預(yù)先分離的狀態(tài)，預(yù)先將藥物釋放控制用薄膜貼附于眼睛后，可在其上貼附擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜。由此，成為進(jìn)一步以藥物釋放控制用薄膜被覆了藥物14的層的狀態(tài)?；蛘?，可預(yù)先將交互層疊薄膜貼附于眼睛后在其上貼附藥物釋放控制用薄膜，也可并用這些操作。
[0069]本發(fā)明的交互層疊薄膜所擔(dān)載的一種以上的藥物，可以是I種藥物，也可以是2種以上(例如2種、3種、4種或5種，優(yōu)選2種。)的藥物，優(yōu)選I種。在本發(fā)明的交互層疊薄膜中擔(dān)載2種以上的藥物時，可將全部的藥物層疊于表層，也可使某些藥物在表層、使剩余的藥物層疊于層間，也可以將全部藥物層疊于層間?？梢詫?種以上的藥物層疊于相同表層及層間，也可以分別層疊于各個表層及層間。
[0070]本發(fā)明的優(yōu)選方式的醫(yī)藥制劑，沒有通過化學(xué)鍵等將含有藥物固定于交互層疊薄膜，因此可以使得交互層疊薄膜擔(dān)載較寬范圍的藥劑。
[0071]作為I種以上的藥物，是作為以往給藥于眼睛的外用藥所使用的I種以上的藥物， 例如，可舉出，以往作為點滴藥所使用的藥物(例如青光眼治療藥、抗菌劑、類固醇劑等)、淚液分泌刺激劑、抗炎癥劑、抗過敏劑等，優(yōu)選可舉出，青光眼治療藥、抗菌劑、抗炎癥劑等，進(jìn)一步優(yōu)選可舉出，青光眼治療藥。作為I種以上的青光眼治療藥，可舉出例如，選自前列腺素類、P阻斷劑、及碳酸脫水抑制劑的至少I種以上，優(yōu)選可舉出前列腺素類。作為前列腺素類，可舉出例如，拉坦前列腺素、比馬前列腺素、異丙基烏諾前列酮、曲伏前列腺素 (Travoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、另外作為前列腺素和0阻斷劑的配合劑的吁 9力A (Xalacom) (R)、曲伏前列素噻嗎洛爾(DuoTrav) (R)等，優(yōu)選可舉出，拉坦前列腺素。
[0072]本發(fā)明的醫(yī)藥制劑中，可將這些藥物在同一醫(yī)藥制劑中單獨使用、或者適當(dāng)組合2 種以上來使用。
[0073]本發(fā)明的交互層疊薄膜的膜厚，在不擔(dān)載藥物的狀態(tài)下，例如，500nm以下，優(yōu)選 5nm~500nm,更優(yōu)選IOnm~200nm,進(jìn)一步優(yōu)選15nm~lOOnm。藥物的層，每一層的膜厚例如為IOnm~400nm,進(jìn)一步優(yōu)選50nm~300nm,這些藥物的層為I層以上、優(yōu)選I層，擔(dān)載于本發(fā)明的交互層疊薄膜。本發(fā)明的交互層疊薄膜擔(dān)載有藥物時，整體的膜厚例如為， 50nm ~1000nm,優(yōu)選 40nm ~800nm,更優(yōu)選 50nm ~50`0nm,進(jìn)一步優(yōu)選 60nm ~400nm。
[0074]藥物釋放控制用薄膜的膜厚,例如為5nm~500nm,進(jìn)一步優(yōu)選50nm~200nm。
[0075]支持薄膜的膜厚，例如為I y m~100 u m,進(jìn)一步優(yōu)選10 ii m~30 ii m。
[0076]保護(hù)薄膜的膜厚，例如為I ii m~1000 u m,進(jìn)一步優(yōu)選50 ii m~500 u m。
[0077]本發(fā)明的交互層疊薄膜的大小，可根據(jù)用途來進(jìn)行適當(dāng)選擇。將本發(fā)明的交互層疊薄膜貼附于人的眼時，例如，一片的長度為0.4cm~3.0cm (優(yōu)選0.5cm~2.0cm)的四邊形、直徑為0.4cm~3.0cm (優(yōu)選0.5~2.0cm)的圓、長邊的長度為0.4cm~3.0cm (優(yōu)選0.5cm~2.0cm)且短邊的長度為0.3cm~2.5cm (優(yōu)選0.4cm~1.5cm)的橢圓形、直徑 6mm且在中心部直徑小于3mm的多納圈狀等。
[0078]本發(fā)明的交互層疊薄膜，例如可以0.25 V- g/cm2~25 ii g/cm2,優(yōu)選0.95 U g/cm2~5 u g/cm2的量擔(dān)載藥物。
[0079]本發(fā)明的優(yōu)選方式的醫(yī)藥制劑，交互層疊薄膜的厚度非常薄，另外，伸展性及變形性優(yōu)異。因此，對于裝配使用者難以導(dǎo)致異物感等的裝配使用上的問題或帶來充血等的副作用。另外，本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方式的醫(yī)藥制劑，氧透過性高，對于眼組織的侵犯少。
[0080]3.擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜的制備方法
[0081]本發(fā)明的交互層疊薄膜，在適當(dāng)?shù)幕w上，通過將相反電荷的高分子電解質(zhì)(聚陽離子及聚陰離子)的層交互層疊來形成。
[0082]作為基體，可舉出硅基板、塑料基板、玻璃基板等，優(yōu)選可舉出塑料基板?；蹇删哂信c眼球曲率吻合的曲面。
[0083]層疊的方法，沒有限定，但優(yōu)選可舉出，通過旋涂法、浸潰法、噴涂法等公知的膜形成法，將相反電荷的高分子電解質(zhì)的層進(jìn)行交互層疊的方法。
[0084]圖2表示使用旋涂法來制備擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜的方法的一例。
[0085]使用旋涂法時，例如，在基體上，將規(guī)定濃度(例如0.1~100mg/mL、優(yōu)選0.2~ 50mg/mL、更優(yōu)選0.3~20mg/mL)的高分子電解質(zhì)(圖2中，殼聚糖),通過旋涂機(jī)以100~ 1000Orpm, I~60秒鐘(圖2中，4500rpm、15秒鐘)進(jìn)行涂布后，直接使基體旋轉(zhuǎn)10~60秒鐘來干燥，形成高分子電解質(zhì)的層(圖2 (a))。接著，以同樣的方法在其上形成相反電荷的高分子電解質(zhì)(圖2中，海藻酸鈉)的層(圖2 (b))。這樣操作，交互形成相反電荷的高分子電解質(zhì)的層(圖2 (C))。
[0086]使用旋涂法時，各高分子電解質(zhì)層的厚度，可通過改變高分子電解質(zhì)溶液的濃度、 旋涂機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度、旋涂機(jī)的旋轉(zhuǎn)時間、溫度、濕度等來控制。具體地說，通過使高分子電解質(zhì)溶液的濃度較薄、提高旋涂機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度、提高旋涂機(jī)的旋轉(zhuǎn)時間、提高溫度、提高濕度等使層的厚度較薄。
[0087]使用浸潰法的場合，將基板在高分子電解質(zhì)(例如殼聚糖)的溶液中浸潰規(guī)定時間并將其附著于基板表面后，用洗滌液浸潰基板并除去過剩的高分子電解質(zhì)。接著將該基板在相反電荷的高分子電解質(zhì)(例如海藻酸鈉)的溶液中浸潰規(guī)定時間并將其附著于基板表面后，用洗滌液浸潰基板并除去過剩的高分子電解質(zhì)。這樣操作可交互地形成相反電荷的高分子電解質(zhì)的層。各電解質(zhì)層的厚度，可通過改變各電解質(zhì)溶液的濃度、粘度、浸潰時間、 浸潰溫度等來控制。通過降低濃度或粘度、縮短浸潰時間、提高浸潰溫度等可使層的厚度較薄。
[0088]使用噴涂法時，將高分子電解質(zhì)(例如殼聚糖)的溶液以規(guī)定的噴霧條件、規(guī)定時間對基板進(jìn)行噴霧并使其附著于基板表面后，將洗滌液以規(guī)定時間對基板噴霧并除去過剩的高分子電解質(zhì)。接著以相反電荷的高分子電解質(zhì)(例如海藻酸鈉)的溶液在規(guī)定的噴霧條件、規(guī)定時間噴霧該基板并使其附著于基板表面后，將洗滌液以規(guī)定時間對基板噴霧并除去過剩的高分子電解質(zhì)。這樣操作交互地形成相反電荷的高分子電解質(zhì)的層。各電解質(zhì)層的厚度，可通過改變各電解質(zhì)溶液的濃度、粘度、噴霧時間、洗滌時間等來控制?？赏ㄟ^降低濃度或粘度、使噴霧的液滴較小、使噴霧時間較短、使洗滌時間較長等使得層的厚度較薄。
[0089]如圖2(d)所示，本發(fā)明的交互層疊薄膜的制備方法，進(jìn)而可包含形成其他的層(圖 2中，聚乙烯醇)的工序。其他的層，可通過滴加聚乙烯醇等后進(jìn)行旋涂并干燥來形成。其他的層的形成方法，并不限定于此，例如，可通過棒涂后干燥、浸潰后干燥等形成其他的層。[0090]通過以上的方法，可制備本發(fā)明的交互層疊薄膜。
[0091]接著，說明在上述制備的交互層疊薄膜上擔(dān)載藥物的方法。
[0092]首先，從基板剝離上述制備的交互層疊薄膜(圖2 (e))，反轉(zhuǎn)交互層疊薄膜(圖2 ⑴)。
[0093]進(jìn)而，通過在交互層疊薄膜的表面上滴加藥物(圖2中拉坦前列腺素)并干燥(圖 2 (g))，可形成擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜(圖2 (h))。藥物的擔(dān)載方法,并不限定于藥物溶液的滴加，例如，可通過旋涂藥物溶液、噴涂藥物溶液、棒涂藥物溶液等，在薄膜上擔(dān)載藥物。
[0094]圖2的方法中，舉例說明了在表面擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜的制備方法，但本發(fā)明并不限定于此，也可制備將藥物擔(dān)載于層間的交互層疊薄膜。將藥物擔(dān)載于層間的交互層疊薄膜，可通過在層疊工序之間(圖2 (b)~(C))插入擔(dān)載藥物的工序進(jìn)行制備。擔(dān)載藥物的工序，與上述同樣，可通過例如滴加藥物并干燥、旋涂藥物溶液、噴涂藥物溶液、棒涂藥物溶液等來進(jìn)行，進(jìn)而繼續(xù)交互層疊并反復(fù)，以旋涂法、噴涂法、棒涂法制備藥物釋放控制用薄膜。 [0095]支持薄膜、保護(hù)薄膜及藥物釋放控制用薄膜，例如可以旋涂法、噴涂法、棒涂法來設(shè)置在本發(fā)明的交互層疊薄膜上?；蛘撸蓪㈩A(yù)先制作的薄膜壓接于本發(fā)明的交互層疊膜上。保護(hù)薄膜，也可僅在交互層疊膜上設(shè)置，或在交互層疊薄膜與各種薄膜復(fù)合的薄膜上層疊來設(shè)置。
[0096]另外，對于藥物釋放控制用薄膜，如上所述，成為與本發(fā)明的交互層疊薄膜預(yù)先分離的狀態(tài)，可預(yù)先將藥物釋放控制用薄膜貼附于眼睛后，在其上貼附擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜。或者，可預(yù)先將交互層疊薄膜貼附于眼睛后，在其上貼附藥物釋放控制用薄膜，也可并用這些操作。
[0097]4.醫(yī)藥制劑
[0098]本發(fā)明的醫(yī)藥制劑，包含交互層疊薄膜和上述薄膜上擔(dān)載的藥物。本發(fā)明的醫(yī)藥制劑為外用藥，例如，用于將藥物給藥于眼、給藥眼表面、給藥眼瞼等的眼周圍。優(yōu)選將藥物用于給藥于眼。
[0099]在本發(fā)明中，例如，藥物的給藥通過將薄膜狀的醫(yī)藥制劑貼附于眼睛來進(jìn)行。
[0100]本發(fā)明的醫(yī)藥制劑用于將藥物給藥于眼時，作為藥物，可舉出，青光眼治療藥、抗菌劑、抗炎癥劑、抗過敏劑等的以往作為滴眼藥給藥的藥物。優(yōu)選藥物為青光眼治療藥。青光眼治療藥，作為有效成分包含例如，前列腺素類、P阻斷劑等的植物神經(jīng)激動劑、或碳酸脫水抑制劑、細(xì)胞骨格控制劑等的滴眼治療劑，優(yōu)選作為有效成分包含前列腺素類。作為前列腺素類，可舉出例如，拉坦前列腺素，比馬前列腺素，異丙基烏諾前列酮、曲伏前列腺素 (Travoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、另外作為前列腺素和0阻斷劑的配合劑的吁 9力A (Xalacom) (R)、曲伏前列素噻嗎洛爾(DuoTrav) (R)等，優(yōu)選可舉出拉坦前列腺素。
[0101]這些藥物，除了有效成分以外，也可包含醫(yī)藥上容許的載體或添加物。作為這樣的載體及添加物，可舉出，水、醫(yī)藥上容許的有機(jī)溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉、水溶性葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、 果膠、甲基纖維素、乙基纖維素、黃原膠、阿拉伯膠、酪蛋白、瓊脂、聚乙二醇、一縮二甘油、甘油、丙二醇、凡士林、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、作為醫(yī)藥添加物容許的表面活性劑等。
[0102]本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的給藥量，根據(jù)年齡、性別、體重、疾病的種類、癥狀、給藥次數(shù)等而不同。例如，在成人(體重60kg)的青光眼治療中使用時，薄膜每Icm2擔(dān)載前列腺素類
0.45 u g ~ 5 u g (0.45 u g/cm2 ~5 u g/cm2)、優(yōu)選 0.95iig ~5iig (0.95 u g/cm2 ~5 u g/ cm2)的醫(yī)藥制劑，例如，2日~30日一次，優(yōu)選3日~20日一次，更優(yōu)選7日~20日一次， 貼附于眼睛。
[0103]本發(fā)明的優(yōu)選方式的醫(yī)藥制劑，細(xì)胞毒性少，且一次給藥的作用持續(xù)時間長。
[0104]本發(fā)明的優(yōu)選方式的醫(yī)藥制劑，一次給藥的作用持續(xù)時間長，因此例如醫(yī)者可在患者每次到醫(yī)院時在醫(yī)院進(jìn)行本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的給藥，患者自身可以不給藥。
[0105]另外，本發(fā)明包含將本發(fā)明的醫(yī)藥制劑對需要治療疾病的對象進(jìn)行給藥，并包含疾病的治療方法。對象為人、非人哺乳動物(小鼠、大鼠、兔子、狗、貓等)等，優(yōu)選人。疾病例如為眼疾病(例如，青光眼、角膜炎、葡萄膜炎等)、結(jié)膜炎等，優(yōu)選青光眼。醫(yī)藥制劑的給藥量等如前所述。
[0106]為了將2種以上的藥物給藥于患者，可將含有2種以上藥物的I種醫(yī)藥制劑給藥于對象，或者，將含有I種藥物的2種以上醫(yī)藥制劑給藥于對象。
[0107]本發(fā)明的幾個方式的醫(yī)藥制劑，如上所述，在與層疊藥物的交互層疊薄膜的一方表面相反的表面上包含支持薄膜層。此時，使層疊上述藥物的一方表面?zhèn)冉佑|眼，其后，通過除去相反表面的支持薄膜貼附于眼睛，從而進(jìn)行上述醫(yī)藥制劑的給藥。支持薄膜為聚乙烯醇等水溶性時，支持薄膜的除去，可通過生理鹽水等洗滌等來進(jìn)行?；蛘撸部稍瓨臃胖靡詼I液自然地除去。
[0108]進(jìn)而，本發(fā)明提供用于制造醫(yī)藥制劑的、擔(dān)載有藥物的交互層疊薄膜的用途。醫(yī)藥制劑及擔(dān)載藥物的交互層疊薄膜的說明，如前所述。
[0109]實施例
[0110]以下，舉出實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。
[0111]實施例1:擔(dān)載了藥物的交互層疊(LbL)納米片的制備方法
[0112]全部的操作，在凈化室(10000級別)內(nèi)設(shè)置旋涂機(jī)(Optico at MS_A150、MIKASA) 來進(jìn)行。將娃基板(KST World公司制)切為2cmX2cm,在硫酸/過氧化氫水(3/l、v/v)中浸潰10分鐘后，用去尚子水(電阻率18MQ cm)洗漆。
[0113]將該基板設(shè)置于旋涂機(jī)中，滴加殼聚糖溶液(Mw:88kD，f力3人今D公司制， lmg/mL, lv/v%乙酸/0.5M NaCl水溶液)150 U I并進(jìn)行旋涂(4500rpm，15秒鐘)后，用去離子水洗滌2次基板，直接將其旋轉(zhuǎn)并干燥30秒鐘(圖2 (a))。接著滴加海藻酸鈉溶液(Mw:106kD，f力9 47夕公司制，lmg/mL，0.5M NaCl水溶液)150 并進(jìn)行旋涂 (4500rpm, 15秒鐘)后，用去離子水洗滌2次基板，直接將其旋轉(zhuǎn)并干燥30秒鐘(圖2 (b))。 反復(fù)進(jìn)行殼聚糖與海藻酸鈉的旋涂，制備由10.5對(21層)構(gòu)成的LbL納米片(圖2 (C))。 用原子間力顯微鏡(AFM) NanoScale Hybrid microscope, Keyence公司，輕敲模式)測定膜厚時為41±lnm (圖3)。
[0114]在LbL納米片上滴加聚乙烯基醇(PVA)水溶液(Mw:22，000，關(guān)東化學(xué)公司制， 100mg/mL)0.5mL并干燥，在LbL納米片上形成PVA薄膜(室溫，一夜)(圖2 (d))。從硅基板將LbL納米片連帶PVA薄膜進(jìn)行剝離(圖2(e))，使PVA薄膜側(cè)為下側(cè)貼附于其他的硅基板上(圖2 (f))。在上面的LbL納米片上滴加拉坦前列腺素溶液(Mw:432.6,SIGMA, lmg/mL 甲醇)IOul并進(jìn)行干燥(圖2 (g))，制備拉坦前列腺素?fù)?dān)載量2.5 y g/cm2的納米片(圖2 (h))。拉坦前列腺素的擔(dān)載狀態(tài)用AFM進(jìn)行觀測時，確認(rèn)擔(dān)載了平均厚度為248±58nm且平均尺寸為6.2± I y m的拉坦前列腺素的凝集物，由此制備了擔(dān)載拉坦前列腺素LbL納米片(圖4)。將擔(dān)載拉坦前列腺素LbL納米片從硅基板連帶PVA —起剝離供以下的實施例。
[0115]實施例2:擔(dān)載拉坦前列腺素LbL納米片的釋放舉動的測定(I)[0116]將以實施例1的方法制備的擔(dān)載拉坦前列腺素LbL納米片(Ixlcm2)貼附于孔板(6 孔板[平底]，P06F01S，^ ^ 上，使得拉坦前列腺素?fù)?dān)載面在下或者上(圖5 (a) (b))。 用帶封閉其周圍，以使不發(fā)生由橫向的漏出。在此添加5mL的生理食鹽水。浸潰擔(dān)載拉坦前列腺素LbL納米片。浸潰30分鐘后將板內(nèi)的生理食鹽水全回收，另外加生理食鹽水5mL 進(jìn)行再浸潰。將其由最初的浸潰開始時間開始I小時、2小時、3小時、6小時、24小時后同樣地反復(fù)回收。將回收的試樣使用 Latanoprost EIA kit (Cayman Chemical Item Number 516811)通過酶標(biāo)儀(測定波長:入=405-420nm)來定量。拉坦前列腺素在上面時，拉坦前列腺素約30分鐘左右大致全面釋放(圖6 (a))，拉坦前列腺素在下面時拉坦前列腺素緩緩釋放,約24小時大致全量釋放(圖6 (b))。
[0117]實施例3:擔(dān)載拉坦前列腺素LbL納米片的藥理效果的評價
[0118]藥理效果的評價中，使用大鼠(子\ 一文 ')一公司，夕一(Wister)種)。
[0119]將以實施例1的方法制備的擔(dān)載或非擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片(約3X3mm) 貼附于大鼠的角膜上。并且在貼附前以及貼附后第I日、第2日、第3日、第4日、第5日、 第6日、第7日、第8日、第9日、第10日及第17日測定眼壓。
[0120]在這里，眼壓使用作為7 ^7 7 ^ > F公司制的小型動物用眼壓測定機(jī)的卜7 (TonoLab)進(jìn)行測定的。測定是在自動可靠性判定中判斷為可靠性高的測定反復(fù)
進(jìn)行3次，取其平均值。
[0121]其結(jié)果，使用擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片時，大鼠的眼壓在第I日~第5日時點，與使用非擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片時相比有意義地下降(圖7，8)。即，擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片，可使拉坦前列腺素的降低眼壓作用持續(xù)5日。相對于此，將拉坦前列腺素進(jìn)行滴眼時，如7 了 4吁一公司資料記載的那樣，只可使拉坦前列腺素的降低眼壓作用持續(xù)I日左右。因此，使用擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片時，拉坦前列腺素的降低眼壓作用持續(xù)時間與使用滴眼藥時相比，可大幅地變長。
[0122]實施例4:擔(dān)載拉坦前列腺素LbL納米片的組織毒性的評價
[0123]組織毒性的評價中，使用千\ 一>文' ')八一公司、々^ 7夕一 (Wister)種大鼠以及才U工 > 夕 >酵母公司制的新西蘭白兔。
[0124]將以實施例1的方法制備的擔(dān)載或非擔(dān)載拉坦前列腺素納米片貼附于大鼠或兔子的角膜及結(jié)膜。用作為I種實體顯微鏡在眼科檢查中常用的狹縫燈顯微鏡來研究納米片貼附后的I天后、3天后及7天后的組織毒性。
[0125]在納米片貼附后任一時點，大鼠及兔子都得到以下的結(jié)果。
[0126]納米片貼附眼睛，沒有發(fā)現(xiàn)眼表面的充血、角膜障礙、前房內(nèi)炎癥等(圖9(a)(b))。 在這里，圖9 (a)是添加擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片后5日后的兔子的角膜標(biāo)本，另一方面，圖9 (b)是貼附擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片后7日后的大鼠的角膜標(biāo)本。[0127]另外，在貼附納米片后觀察大鼠與兔子的行動，但沒有發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是由于貼附納米片引起的行動的變化。大鼠與兔子完全沒有顯示出騷撓行動等，因此可以認(rèn)為納米片賦予這些動物良好的裝配使用感。這被認(rèn)為是由于以下原因:納米片非常薄且片埋于淚液層中因此未賦予動物異物感，納米片的氧透過性高因而對于眼組織的侵襲少等原因。
[0128]這些結(jié)果在擔(dān)載及非擔(dān)載拉坦前列腺素納米片中都同樣。
[0129]實施例5:擔(dān)載拉坦前列腺素LbL納米片的藥理舉動的評價
[0130]將以實施例1的方法制備的擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片(0.25cm2)貼附于白色兔子。接著在貼附后取樣第I日、3日、7日的眼房水。眼房水的采取是從作為角膜與鞏膜的轉(zhuǎn)移部的環(huán)部將帶有ImL的注射筒的30-gauge的針刺入前房內(nèi)，十分注意地進(jìn)行吸引以避免混入淚液等眼表面的液性物質(zhì)。取樣量為平均0.15mL左右。
[0131]取樣的試樣濃度使用Latanoprost EIA kit (Cayman Chemical Item Number 516811)通過微孔板檢測儀(測定波長:入=405-420nm)進(jìn)行測定(圖10)。貼附后I日(24 小時)及3日(72小時)的拉坦前列腺素濃度為52.1nM和49.4nM，貼附后第7日的拉坦前列腺素濃度為5.5nm。現(xiàn)在臨床上使用的拉坦前列腺素滴眼液的場合，據(jù)報告眼睛房水中的藥物濃度在滴眼后24小時的時候約為0.5nM，是擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片的約為百分之一這樣低的值，進(jìn)而滴眼劑24小時以后的藥物濃度為擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片檢測得到的下限值以下的值。因此擔(dān)載拉坦前列腺素LBL納米片與以往的滴眼藥相比，藥物由納米片長期緩慢釋放于眼睛，經(jīng)過非常長的時間可維持高的前房內(nèi)藥物濃度，由此可長時間持續(xù)降低眼壓的作用。
[0132]如以上的實施例所示，含拉坦前列腺素納米片在眼表面未顯示明顯的細(xì)胞毒性， 一次貼附，可長時間持續(xù)拉坦前列腺素的降低眼壓作用。因此可知，`本發(fā)明的優(yōu)選方式的醫(yī)藥制劑，一次給藥的藥物作用持續(xù)時間較長。
【權(quán)利要求】
1.一種醫(yī)藥制劑，其包含:將聚陽離子和聚陰離子進(jìn)行交互層疊的交互層疊薄膜，和擔(dān)載于所述交互層疊薄膜的對眼睛給藥的I種以上的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥制劑，所述聚陽離子為殼聚糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥制劑，所述聚陰離子為海藻酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3的任一項所述的醫(yī)藥制劑，所述交互層疊薄膜在未擔(dān)載藥物的狀態(tài)下，膜厚為5nm~500nm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4的任一項所述的醫(yī)藥制劑，所述交互層疊薄膜的聚陽離子與聚陰離子的層疊數(shù)為2~50層。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5的任一項所述的醫(yī)藥制劑，所述交互層疊薄膜的形狀為四邊形、圓形、橢圓形、多納圈形或環(huán)形。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6的任一項所述的醫(yī)藥制劑，所述藥物通過層疊于所述交互層疊薄膜的一方表面被擔(dān)載。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~7的任一項所述的醫(yī)藥制劑，以0.25 μ g/cm2~25 μ g/cm2的量擔(dān)載所述藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8的任一項所述的醫(yī)藥制劑，所述I種以上的藥物為I種以上的青光眼治療用藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥制劑，所述I種以上的青光眼治療用藥物為選自前列腺素類、β阻斷劑及碳酸脫水抑制劑所組成的組中的至少I種以上的藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥制劑，所述I種以上的青光眼治療用藥物為拉坦前列腺素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1~11的任一項所述的醫(yī)藥制劑，所述交互層疊薄膜，在至少一方的表面，進(jìn)一步包含作為支持薄膜層的聚乙烯醇的層。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥制劑，在與層疊有所述藥物的一方表面相反的表面包含所述支持薄膜層。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥制劑，使層疊所述藥物的一方表面?zhèn)冉佑|眼睛，其后通過除去相反的表面的支持薄膜，將所述醫(yī)藥制劑貼附于眼球。
15.根據(jù)權(quán)利要求7~14的任一項所述的醫(yī)藥制劑，在層疊有所述藥物的一方表面上，進(jìn)一步包含藥物釋放控制用薄膜，所述藥物釋放控制用薄膜由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯或它們的任意組合的共聚物形成。
16.根據(jù)權(quán)利要求1~14的任一項所述的醫(yī)藥制劑，將由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯或它們的任意組合的共聚物形成的藥物釋放控制用薄膜貼附于眼睛后，在該藥物釋放控制用薄膜上，貼附擔(dān)載有所述藥物的交互層疊薄膜。
【文檔編號】A61K47/34GK103561769SQ201280017395
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月8日
【發(fā)明者】武岡真司, 柏木賢治, 藤枝俊宣, 齋藤晃廣, 羽生田博貴 申請人:納米西泰有限公司