使用阿拉泊韋治療丙型肝炎病毒感染的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及親環(huán)蛋白抑制劑在治療丙型肝炎病毒感染中的用途。
【專利說(shuō)明】使用阿拉泊韋治療丙型肝炎病毒感染
[0001]本公開(kāi)內(nèi)容涉及結(jié)合親環(huán)蛋白的非免疫抑制性環(huán)孢菌素，其是親環(huán)蛋白抑制劑，特別涉及其在治療丙肝病毒感染中的制藥用途。
[0002]環(huán)孢菌素包含一類結(jié)構(gòu)上獨(dú)特、環(huán)狀、聚-N-甲基化十一氨基酸多肽，通常具有藥理學(xué)(特別是免疫抑制或抗炎)活性。首先分離的環(huán)孢菌素是天然存在的真菌代謝物環(huán)孢素(Ciclosporin)或環(huán)孢霉素(Cyclosporine),也稱為環(huán)孢菌素A (CsA)。
[0003]已鑒定了強(qiáng)烈結(jié)合親環(huán)蛋白但非免疫抑制性的環(huán)孢菌素。PCT/EP2004/009804.W02005/021028或WO 2006/071619公開(kāi)了結(jié)合親環(huán)蛋白的非免疫抑制性環(huán)孢菌素，也發(fā)現(xiàn)其對(duì)丙肝病毒(HCV)有抑制效果。通過(guò)引用全文納入本文的WO 2006/038088描述了將阿拉泊韋用于治療HCV的方法和組合物。阿拉泊韋(DEB025或Debio-025)是親環(huán)蛋白(Cyp)抑制劑且其作為抗HCV劑的作用模式是通過(guò)抑制宿主蛋白，特別是直接參與HCV復(fù)制的親環(huán)蛋白A。 [0004]丙肝病毒(HCV)是屬于黃病毒科(Flaviviridae)中單獨(dú)的丙型肝炎病毒屬(Hepacivirus)的包膜單鏈(+)RNA病毒。HCV引起急性和慢性肝病，包括慢性肝炎、硬化和肝細(xì)胞癌。全球超過(guò)1.7億人受到HCV慢性感染，因此發(fā)生嚴(yán)重危及生命的肝病的風(fēng)險(xiǎn)增加。
[0005]HCV患者的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療由干擾素和利巴韋林組成。治療持續(xù)時(shí)間和利巴韋林劑量取決于治療的基因型。在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療后，基因型2和3的患者的持續(xù)病毒應(yīng)答(SVR)達(dá)到80-90%，但基因型I的患者僅為40-50%。此外，副作用顯著且包括肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、發(fā)燒、嚴(yán)重抑郁、白細(xì)胞減少和溶血性貧血。
[0006]因此，目前存在很大比例的慢性HCV感染患者，他們的前期治療失敗且非常需要新的治療方式以使其實(shí)現(xiàn)SVR并阻止其慢性肝病的進(jìn)一步演化。HCV的持續(xù)性感染已經(jīng)被確定為非甲型、非乙型肝炎的主要病因，其已被認(rèn)為與肝病(諸如慢性肝炎、肝硬化或肝細(xì)胞癌)密切相關(guān)。此類肝病的發(fā)展是重大的公共健康問(wèn)題。
[0007]盡管在使用CsA及非免疫抑制性環(huán)孢菌素治療HCV方面獲得積極指標(biāo)，仍有顯著的一類HCV患者是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療所難治的。當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療的無(wú)應(yīng)答者代表了一項(xiàng)重要的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。對(duì)于此類患者，沒(méi)有可使用的替代性抗病毒方案，且他們中的大部分將發(fā)展為進(jìn)行性疾病并伴隨肝硬化及末期肝病，有時(shí)并發(fā)肝細(xì)胞癌，其導(dǎo)致原位肝移植。因此，盡管存在現(xiàn)有療法，對(duì)治療HCV的方法及組合物仍存在顯著需求。
[0008]治療失敗也可以是復(fù)發(fā)造成的。復(fù)發(fā)被定義為在治療結(jié)束時(shí)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)沒(méi)有可檢測(cè)的HCV RNA后，在治療后的隨訪期間HCV RNA的再次出現(xiàn)。復(fù)發(fā)為重要的臨床問(wèn)題，尤其對(duì)于基因型I的慢性丙型肝炎人群。因此，需要提供可改善對(duì)復(fù)發(fā)患者及無(wú)應(yīng)答患者的療效的治療方案。
[0009]出人意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)親環(huán)蛋白抑制劑(尤其是阿拉泊韋)可被有效地用于治療HCV0尤其地，我們已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用阿拉泊韋時(shí)，可以在復(fù)發(fā)患者或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答患者中獲得丙型肝炎病毒基因型I感染的令人滿意的治療結(jié)果。
[0010]因此，本發(fā)明提供使用阿拉泊韋的新的抗HCV療法，尤其是，治療復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者中的丙型肝炎病毒基因型I感染的方法，其包括在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次向患者施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600至約1000mg的量每日一次施用阿拉泊韋。
[0011]本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者中的丙型肝炎病毒基因型I感染或HCV誘發(fā)的病癥的阿拉泊韋。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]進(jìn)一步地，描述以下內(nèi)容:
[0013]1.1 一種預(yù)防或治療復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者中的丙型肝炎感染或HCV誘發(fā)的病癥的方法，其包括在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次向患者施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋。
[0014]1.2 一種抑制復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答者的HCV復(fù)制的方法，其包括在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋。
[0015]1.3 一種預(yù)防或治療復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者中的丙型肝炎感染或HCV誘發(fā)的病癥的方法，其包括以約400mg的量每日兩次向該患者施用阿拉泊韋。
[0016]1.4如上定義的任何方法，其中該HCV感染為丙型肝炎病毒基因型I感染。
[0017]2.阿拉泊韋在制備用于如上所定義的任何方法的藥物組合物中的用途。
[0018]3.阿拉泊韋在制備用于如上所定義的任何方法的藥物中的用途。
[0019]4.一種用于如上所定義的任何方法的藥物組合物，其包含阿拉泊韋以及一或多種其藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
[0020]5.一種治療方案，其包括在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600至約SOOmg的量每日施用阿拉泊韋，且其中在整個(gè)初始階段及第二階段中，阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合施用。
[0021]6.一種包裝，其包括如上所定義的包含阿拉泊韋的藥物組合物及說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)指示在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用該組合物；接著在第二階段期間，以約600至約800mg的量每日施用阿拉泊韋。
[0022]7.一種用于治療慢性丙型肝炎感染的試劑盒。
[0023]本發(fā)明中也涵蓋一種減少?gòu)?fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的HCV RNA的方法，其包括向患者施用阿拉泊韋、干擾素及利巴韋林，其中在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600或約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋。
[0024]本發(fā)明的其他實(shí)施方案涉及治療對(duì)HCV治療的標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生耐藥性的患者的丙型肝炎基因型I感染的方法，其包括向該患者聯(lián)合施用阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)治療，其中在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600至約800mg的量每日一次施用阿拉泊韋。
[0025]本發(fā)明還涵蓋一種藥物組合，所述組合包括包含阿拉泊韋的第一藥學(xué)上可接受制劑，包含干擾素的第二藥學(xué)上可接受制劑和包含利巴韋林的第三藥學(xué)上可接受制劑，其中所述第一、第二和第三制劑包裝在用于治療慢性丙肝感染的試劑盒中。
[0026]本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明[0027] 圖1顯示在長(zhǎng)達(dá)12周的治療中，所有治療組就診時(shí)的HCV RNA(loglOIU/mL)。
[0028]在上述實(shí)施方案及整篇本說(shuō)明書(shū)中，標(biāo)準(zhǔn)治療是被用于治療丙型肝炎感染的療法。當(dāng)前所用的標(biāo)準(zhǔn)治療包括聯(lián)合施用干擾素(尤其是聚乙二醇化干擾素)與利巴韋林。
[0029]在上述實(shí)施方案及整篇本說(shuō)明書(shū)中，初始階段為3、4、5、6或7天的時(shí)間段。優(yōu)選地，初始階段為至少3天、優(yōu)選7天的時(shí)間段。
[0030]在上述實(shí)施方案及整篇本說(shuō)明書(shū)中，第二階段為23、47或71周的時(shí)間段。優(yōu)選地，第二階段為47周的時(shí)間段。
[0031]在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“復(fù)發(fā)患者”意在表示對(duì)于HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生復(fù)發(fā)的患者或個(gè)體。更具體地，標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)患者是在治療結(jié)束時(shí)具有不可檢測(cè)的HCV RNA〈10IU/mL的水平，其在治療后隨訪期間，在治療結(jié)束后的任何時(shí)間點(diǎn)(尤其是在此前治療結(jié)束時(shí)具有不可檢測(cè)的HCV RNA而后隨訪的24周內(nèi))再次變成可檢測(cè)到的患者。
[0032]在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“無(wú)應(yīng)答者”用于指對(duì)HCV標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答的患者或?qū)ο蟆８唧w地，標(biāo)準(zhǔn)治療的無(wú)應(yīng)答者是在12周的治療期間對(duì)給予的標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答的患者。標(biāo)準(zhǔn)治療的無(wú)應(yīng)答者包括下列患者亞組-零應(yīng)答者和部分應(yīng)答者。
[0033]通常，具有“零應(yīng)答”的患者可以例如定義為在標(biāo)準(zhǔn)治療12周后觀察到HCV-RNA下降小于約21og 10IU/mL的患者。
[0034]具有“部分”應(yīng)答的患者或部分應(yīng)答者是在標(biāo)準(zhǔn)治療12周后觀察到HCV-RNA下降大于約21og 10IU/mL但在治療結(jié)束時(shí)仍可被檢測(cè)到HCV-RNA的患者。
[0035]在本發(fā)明中，干擾素可經(jīng)聚乙二醇化或未經(jīng)聚乙二醇化，且可包括諸如以下的干擾素:Intron-A ?，干擾素 a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ)；
PEG-1ntron ?，聚乙二醇化干擾素 a _2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ)；Roferon ?，重組干擾素 a-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ；Pegasys ?，聚乙二醇化干擾素 a-2a(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ；Berefor '? ,可獲得的干擾素 a 2 (Boehringer lngelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT)；Sumiferon ?，天然a干擾素的純化慘合物(Sumitomo,日本)；Wellferon.?，淋巴母細(xì)胞樣干擾素 a-nl (GlaxoSmithKline) ; Infergen ?，復(fù)合 a 干擾素(InterMunePharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA 及 Amgen, Inc., Newbury Park, CA) ；Alferon ?，天然a 干擾素的混合物(Interferon Sciences,及 Purdue Frederick C0., CT) ；Viraferon ?;及此類干擾素的組合。
[0036]可使用的綴合干擾素包括例如可與人類白蛋白綴合的Albuferon (Human GenomeScience)。干擾素可與水溶性聚合物或聚環(huán)氧烷均聚物(諸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇)、聚氧乙烯多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物綴合。基于聚環(huán)氧烷的聚合物的替代物可使用有效的非抗原性材料例如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等。干擾素-聚合物綴合物描述于US 4766106、US 4917888、EPA 0 236987、EPA 0 510 356和WO 95/13090。由于聚合修飾足以減少抗原應(yīng)答，外源干擾素不需要完全自體。用于制備聚合物綴合物的干擾素可制備自哺乳動(dòng)物提取物(如人、反芻動(dòng)物或牛干擾素)，或重組生成。其他干擾素形式包括干擾素P、Y、T及《，諸如Seixmo的Rebif (干擾素 3 la)、Viragen 的 Omniferon (天然干擾素)或 Boehringer Ingelheim 的?干擾素?？诜蓴_素，諸如Amarillo Biosciences的口服干擾素a。
[0037]可使用的干擾素的其他實(shí)例包括聚乙二醇化干擾素a，例如聚乙二醇化干擾素a -2a、聚乙二醇化干擾素a _2b、聚乙二醇化復(fù)合干擾素或聚乙二醇化純化干擾素-a產(chǎn)物。聚乙二醇化干擾素a _2a描述于歐洲專利593，868(其全文以引用的方式并入本文)中及可例如在商品名PEGASYS i? (Hoffmann-La Roche)下購(gòu)得。聚乙二醇化干擾素-a -2b是描述于例如歐洲專利975，369 (其全文以引用的方式并入本文)中及可在例如商品名稱PEG-1NTRON A? (Schering Plough)下購(gòu)得。聚乙二醇化復(fù)合干擾素描述于WO96/11953(其全文以引用的方式并入本文)中。
[0038]在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中所用的干擾素為聚乙二醇化干擾素。在其他實(shí)施方案中，干擾素選自:干擾素a-2a、干擾素a _2b、復(fù)合干擾素、純化干擾素a產(chǎn)物或聚乙二醇化干擾素a _2a、聚乙二醇化干擾素a _2b及聚乙二醇化復(fù)合干擾素、天然a干擾素的混合物及其組合。 [0039]優(yōu)選地，使用干擾素的方法使用聚乙二醇化干擾素a _2b，且聚乙二醇化干擾素a -2b的用量在每周I次、每周3次、每隔I日I次或每日I次基礎(chǔ)上為0.5至2.0微克/
千克/周。
[0040]本文所用的“微克/千克”指基于每千克待治療哺乳動(dòng)物(包括人)體重的微克藥物。
[0041]本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”或“處理”指預(yù)防性或防止性治療以及治愈性或疾病改善性治療，包括治療有患病風(fēng)險(xiǎn)或疑似患病的患者以及生病或已診斷為患某一疾病或醫(yī)學(xué)病況的患者，且包括抑制臨床復(fù)發(fā)?？上蚓哂嗅t(yī)學(xué)病癥病癥或最終可能形成病癥的對(duì)象施用所述治療以預(yù)防、治愈病癥或復(fù)發(fā)的病癥、延遲其發(fā)作、降低其嚴(yán)重性、或改善其的一種或多種癥狀，或者用于使對(duì)象存活延長(zhǎng)超過(guò)沒(méi)有所述治療時(shí)預(yù)期的存活。
[0042]“治療方案”指治療疾病的模式，例如HCV療法中使用的劑量模式。治療方案可包括誘導(dǎo)方案和維持方案。
[0043]短語(yǔ)“誘導(dǎo)方案”或“誘導(dǎo)期間”指用于疾病的初始治療的治療方案(或治療方案的一部分)。誘導(dǎo)方案的總體目標(biāo)是在治療方案初始階段提供高水平藥物給患者。誘導(dǎo)方案可采用(部分或全部)“加載(loading)方案”，所述方案可包括施用比醫(yī)師在維持方案中會(huì)采用的更高劑量的藥物，比醫(yī)師在維持方案中施用該藥物更頻繁地施用藥物，或兩者兼有。
[0044]短語(yǔ)“維持方案”或“維持期間”指疾病治療中用于維持患者的治療方案(或治療方案部分)，例如使患者長(zhǎng)時(shí)間(數(shù)月或數(shù)年)處于緩解期。維持方案可采用連續(xù)治療(如以常規(guī)間隔施用藥物，例如每周、每月、每年等)或間歇治療(如中斷性治療、間斷性治療、復(fù)發(fā)時(shí)治療、或達(dá)到具體預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)后的治療[例如疼痛、疾病表征等])。
[0045]除非上下文另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“約”用于指+或-10%的范圍。
[0046]在其他實(shí)施方案中，干擾素a為聚乙二醇化干擾素a _2a且所施用的聚乙二醇化干擾素a -2a的量在每周I次、每周3次、每隔I日I次或每日I次的基礎(chǔ)上為20至250微克/千克/周。優(yōu)選而言，以180微克的量每周一次施用干擾素peg_IFNa2a。
[0047]在具體實(shí)施方案中，在本文中的方法中使用的示例性干擾素為選自以下的干擾素:Intron-A.?、PEG-1ntron i?、Roferon l? Pegasys ?、Berefor ?、Sumiferon ?、Wellferon ?、丄nfergen l?、Alferon ?、Viraferon l?、Albuferon ? (Human GenomeScience)、Rebif、Omniferon、Omega 及其組合。
[0048]在一些實(shí)施方案中，可向患者施用利巴韋林或利巴韋林衍生物(例如利巴韋林類似物或前藥，諸如利巴米唆(ribamidine)、他巴韋林(taribavirin)(韋拉米唳(viramidine))，ICN 17261，W0/2008/052722 (其全文以引用的方式并入本文)中公開(kāi)的分
子等) 。
[0049]在一些實(shí)施方案中，以每日約800mg至約1200mg,例如每日800mg、900mg、lOOOmg、IIOOmg> 1200mg施用利巴韋林。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)患者體重施用利巴韋林。
[0050]在另一實(shí)施方案中，阿拉泊韋可與提聞治療處理的抗病毒功效的其他標(biāo)準(zhǔn)治療試劑一起施用。所述標(biāo)準(zhǔn)治療可包括提高治療處理的抗病毒功效的其他試劑，如HCV NS3-4A絲氨酸蛋白酶的基于底物的蛋白酶抑制劑、非基于底物的NS3蛋白酶抑制劑；菲醌、噻唑烷和苯酰替苯胺、核苷類似物、針對(duì)HCV基因組或任何病毒復(fù)制所需細(xì)胞組份的反義分子、基于疫苗或抗體的HCV治療方法。直接作用的抗病毒劑在本文中用于指干擾丙肝病毒(HCV)復(fù)制周期中特定步驟的試劑。所述試劑可以是例如利巴韋林衍生物、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑(如核苷和非核苷抑制劑)、和親環(huán)蛋白抑制劑。示例性抗病毒劑包括:雅培公司(Abbott)的博賽潑維、特拉潑維、ABT-072、ABT-450、ABT-333,阿克琉斯公司(Achillion)的 ACH1625, Anadys 制藥公司(Anadys Pharmaceuticals)的 ANA598,阿斯利康(AstraZeneca)的 AZD-7295,勃林格殷格翰制藥公司(Boehringer lngelheim Pharma)的 BI201335、BI207127，百時(shí)美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的 BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383，艾格生物制藥(Eiger BioPharmacetucials)的克立咪唑，輝瑞(Pfizer)的非利布韋，吉利德(Gilead)的GS9190 (Tegobuvir)、GS9256，艾德尼克斯公司(Idenix)的 IDX375, Inhibitex 的 INX-189,法瑪塞特公司(Pharmasset)的 PS1-7851、PS1-938,法瑪塞特 /Genethec (Pharmasset/Genethec)的 PS1-7977、RG7128,普雷西迪奧(Presidio)的 PP1-461，ITMN/基因泰克(InterMune/Genentech)的 RG7227 (丹諾普韋)，默克公司(Merck)的 SCH9OO5I8 (Narlaprevir)、Vaniprevir,Medivi;r/Tibotec 的 TMC435,威泰克斯公司(Vertex)的 VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。
[0051 ] 在一些實(shí)施方案中，可每日一次(每日I次)、每日兩次、每日三次、每隔一日一次、每隔三日一次、每周一次(每周I次)、每隔一周一次、每隔三周一次、每月一次等施用阿拉泊韋。
[0052]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用于治療丙型肝炎病毒感染患者的阿拉泊韋，阿拉泊韋以約400至約600mg(例如約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg)的量每日施用兩次。
[0053]本文所用的“每日二次”指約24小時(shí)期間內(nèi)的任何期間中二次。
[0054]本文所用的“每周一次”用于指約7天的任何期間中一次。
[0055]另一方面，施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)24、48或72周。本文所用的“長(zhǎng)達(dá)24、48或72周”用于指以連續(xù)的方式(如每天二次，每周一次等)施用阿拉泊韋約24周、約48周、或約72周。應(yīng)理解，治療不需在24、48或72周時(shí)間期間精確結(jié)束。例如，治療可在所述24周期間之前一天或幾天結(jié)束，且仍是在本公開(kāi)的范圍和精神內(nèi)的等同方案。[0056]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的阿拉泊韋，在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋。在另一方面，初始階段為7天的時(shí)間段；第二階段為23、47或71周的時(shí)間段。
[0057]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供與干擾素(例如聚乙二醇化干擾素a 2a或聚乙二醇化干擾素a 2b)及利巴韋林聯(lián)合用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的阿拉泊韋，在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋達(dá)7天；接著在第二階段期間，以約600至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)23、47或71周。
[0058]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供與干擾素及利巴韋林聯(lián)合用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的阿拉泊韋，在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋達(dá)7天；接著在第二階段期間，以約600mg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)71周，優(yōu)選地長(zhǎng)達(dá)23周，最優(yōu)選地長(zhǎng)達(dá)47周。
[0059]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供與干擾素及利巴韋林聯(lián)合用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的阿拉泊韋，在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋達(dá)7天；接著在第二階段期間，以約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)47周。
[0060]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供與標(biāo)準(zhǔn)治療(優(yōu)選地與聚乙二醇化干擾素a _2a及利巴韋林)聯(lián)合用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的阿拉泊韋，以約400mg的量施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)24、48或72周。 [0061]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供與標(biāo)準(zhǔn)治療(優(yōu)選地與聚乙二醇化干擾素a -2a及利巴韋林)聯(lián)合用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的阿拉泊韋，在初始階段期間是以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600mg至約800mg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)23或47或71周。在另一方面，以180微克的量每周一次施用聚乙二醇化干擾素a -2a。
[0062]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供與聚乙二醇化干擾素a-2a及利巴韋林聯(lián)合用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的阿拉泊韋，在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600mg至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)23、47或71周。在另一方面，利巴韋林以每日1000mg至1200mg施用及聚乙二醇化干擾素a -2a以180微克的量每周施用一次。
[0063]在一個(gè)方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種聯(lián)合使用阿拉泊韋和標(biāo)準(zhǔn)治療(優(yōu)選地，干擾素及利巴韋林)治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的方法，該方法包括在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600mg至約800mg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)23、47或71周。在其他方面，初始階段為至少3天、優(yōu)選5天、最優(yōu)選7天的時(shí)間段。
[0064]在一個(gè)方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供阿拉泊韋在制備用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的藥物中的用途，其中在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600mg至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)23、47或71周，且其中阿拉泊韋在整個(gè)初始階段及第二階段期間與干擾素及利巴韋林組合施用。在其他方面，初始階段為至少3天、優(yōu)選5天、最優(yōu)選7天的時(shí)間段。
[0065]在一個(gè)方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供阿拉泊韋在制備用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的藥物組合物中的用途，其特征在于:在初始階段期間是以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋；接著在第二階段期間，以約600mg至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)23、47或71周，且其中阿拉泊韋在整個(gè)初始階段及第二階段期間與干擾素及利巴韋林聯(lián)合施用。在另一方面，初始階段為至少3天、優(yōu)選5天、最優(yōu)選7天的時(shí)間段。
[0066]在一個(gè)方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)治療(優(yōu)選地與干擾素及利巴韋林)的組合，其中在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋達(dá)7天；接著在第二階段期間，以約600mg至約800mg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)23、47或71周。
[0067]在一個(gè)方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療方案，其包括在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋達(dá)一周；接著在第二階段期間，以約600mg至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)23、47或71周，且其中阿拉泊韋在整個(gè)初始階段及第二階段中與干擾素及利巴韋林聯(lián)合施用。
[0068]在一個(gè)方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供用于如上定義的用途的包含阿拉泊韋的藥物組合物。在其他方面，本發(fā)明提供一種包裝，其包括用于如上定義的用途的包括阿拉泊韋的藥物組合物及施用該組合物的說(shuō)明書(shū)。
[0069]在示例性實(shí)施方案中，以約600mg至約1000mg的劑量每日兩次施用阿拉泊韋達(dá)7天，接著以約600mg至約1000mg的劑量每日一次施用阿拉泊韋長(zhǎng)達(dá)23、47或71周。
[0070]在示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的療法包括施用為聚乙二醇化干擾素a -2a的干擾素a，且施用的聚乙二醇化干擾素a -2a的量在每周I次、每周3次、每隔I日I次或每日I次基礎(chǔ)上為20至250微克/周。當(dāng)前的批準(zhǔn)劑量為180微克/周。在其他示例性實(shí)施方案中，干擾素a為聚乙二醇化干擾素a _2b，且聚乙二醇化干擾素a _2b的量在每周I次、每周3次、每隔I日I次或每日I次基礎(chǔ)上為0.5至2.0微克/千克/周。該類療法的示例性說(shuō)明描述于美國(guó)專利第7，115，578號(hào)，其全文以引用的方式并入本文。
[0071]用于本文中描述的治療方案中的示例性Peg-1FNa 2a為為IFN a 2a的聚乙二醇化形式(peg-1FN a 2a)，且其利用40kDa分枝型PEG (聚乙二醇)維持一整周(168小時(shí))的血清濃度。PEGASYS?可商業(yè)購(gòu)得，其作為供單次使用的皮下(S.C.)注射用的包含180 u g/0.5mL peg-1FN a 2a的預(yù)填充注射器。標(biāo)準(zhǔn)包裝包含I只180 u g/0.5mL注射器。
[0072]在一些實(shí)施方案中，可能希望調(diào)整Peg-1FNa 2a的劑量。若由于中度至嚴(yán)重的不良反應(yīng)(臨床及/或?qū)嶒?yàn)室)而需要調(diào)整劑量，初始劑量從180減少到135 u g 一般是足夠的(調(diào)整到預(yù)填充注射器的對(duì)應(yīng)刻度線)。然而，一些情況中，可能需要?jiǎng)┝繙p少到90 yg。改善后，可考慮再提聞劑量。
[0073]在上述治療中，有效劑量的標(biāo)準(zhǔn)治療試劑以組合物形式施用，即它們可被一起施用(即同時(shí))，但也可分開(kāi)或順序施用。一般地，聯(lián)合治療通常一起施用，其基本原理是這種同時(shí)施用引起對(duì)病毒的多重同時(shí)壓力。給予的特定劑量將取決于藥物的吸收、失活和排泄率以及其他因素。應(yīng)注意劑量值還隨著待緩解病癥的嚴(yán)重性而變化。[0074]本文所用的術(shù)語(yǔ)“共同施用”或“聯(lián)合施用”或“與…聯(lián)合施用”等意在涵蓋將所選治療劑施用于單一患者，且意在包括其中試劑不必須通過(guò)相同施用途徑或同時(shí)施用的治療方案。固定組合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。相較于僅使用其中的一種制藥活性成分的單一療法或相較于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療，施用本發(fā)明的藥物組合產(chǎn)生有益效果，例如協(xié)同或累加治療效果。用于本文所述方法的治療可通過(guò)任何常規(guī)途徑施用。一種或多種組分可非腸道施用，如以注射溶液或懸液的形式，或以可注射沉降制劑形式。阿拉泊韋優(yōu)選以用于飲用的溶液或懸液、片劑或膠囊的形式口服施用。含有阿拉泊韋的口服施用藥物組合物通常還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)。一般地，這些組合物是濃縮的并需要在施用前與合適的稀釋劑(如水)組合。非胃腸施用的藥物組合物通常還包括一種或多種賦形劑。任選的賦形劑包括等滲劑、緩沖劑或其它PH控制劑、和防腐劑?？商砑舆@些賦形劑用于維持組合物和達(dá)到優(yōu)選的pH(約6.5-7.5)及滲透壓(約300mosm/L)范圍。[0075]治療方案的功效可用標(biāo)準(zhǔn)操作監(jiān)控。治療后可測(cè)定血清中的HCV并測(cè)量血清ALT水平。例如，可評(píng)價(jià)患者血漿中HCV RNA的存在?？稍谥委熎陂g以常規(guī)間隔測(cè)量HCV RNA(IU/mL)，如在第I天(給藥前以及給藥后4、8和12小時(shí))及在第2天、第3天、第8天、第15天、第29天及第12周、第24周、第36周、第48周、第72周(適用時(shí))給藥前，以及后續(xù)測(cè)量。另外，可對(duì)患者中的HCV株測(cè)序并評(píng)估以鑒定耐藥性所選擇的突變。
[0076]治療終點(diǎn)是病毒學(xué)應(yīng)答,即治療進(jìn)程結(jié)束時(shí)、治療開(kāi)始后數(shù)月、或治療完成后數(shù)月沒(méi)有HCV。血清中的HCV可通過(guò)諸如定量RT-PCR或northern印跡等方法在RNA水平測(cè)量或者通過(guò)酶免疫測(cè)定或病毒蛋白的增敏化學(xué)發(fā)光免疫分析在蛋白水平測(cè)量。終點(diǎn)還可包括確定血清ALT水平在正常范圍內(nèi)。
[0077]實(shí)施例中提供示例性治療方案。在一個(gè)示例性方案中，對(duì)需要該治療的個(gè)體每周一次皮下(S.C.)提供ISOyg劑量的聚乙二醇化干擾素a2a達(dá)48周，并聯(lián)合以1000/1200mg (基于體重)的口服劑量每日施用利巴韋林達(dá)48周，及每日兩次口服600mg阿拉泊韋達(dá)7天，接著每日一次口服600至800mg阿拉泊韋達(dá)47周。
[0078]在另一示例性方案中，對(duì)需要該治療的個(gè)體每周一次皮下(S.C.)提供180 ii g劑量的聚乙二醇化干擾素0 2&達(dá)48周，并聯(lián)合以1000/1200!^(基于重量)的口服劑量每日施用利巴韋林達(dá)48周，及每日兩次口服600mg阿拉泊韋達(dá)7天，接著每日一次口服800mg阿拉泊韋達(dá)47周。
[0079]在4周治療期后，根據(jù)患者應(yīng)答，阿拉泊韋的施用可以每日口服600或SOOmg持續(xù)自治療開(kāi)始計(jì)的長(zhǎng)達(dá)48或72周，或優(yōu)選地，阿拉泊韋的劑量減至更少量的每日劑量(例如400或600mg),或更優(yōu)選地,可中斷阿拉泊韋的施用。使用聚乙二醇化干擾素a 2a及利巴韋林的治療優(yōu)選地從治療開(kāi)始持續(xù)長(zhǎng)達(dá)48或72周。例如，在5至48或72周之間，每周一次向患者S.C.施用180li g聚乙二醇化干擾素a 2a及以1000/1200mg(基于體重)的每日口服劑量施用利巴韋林。
[0080]下列實(shí)施例闡釋前文所述的本發(fā)明。
實(shí)施例
[0081]1.化合物
[0082]Peg-1FNa 2a為干擾素a 2a的聚乙二醇化形式，且利用40kDa分枝型PEG(聚乙二醇)以在整周(168小時(shí))內(nèi)提供持續(xù)的血清濃度。PEGASYS 可從Roche商業(yè)購(gòu)得。
[0083]利巴韋林為合成的核苷類似物，且也可例如以COPE⑶S ?,從Roche商業(yè)購(gòu)得。
[0084]2.臨床研究及結(jié)果
[0085]此為一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、4組平行組的II期研究，其將在對(duì)此前SOC治療無(wú)應(yīng)答的或在SOC治療后復(fù)發(fā)的慢性HCV GTl患者中對(duì)使用三種劑量的DEB025 (600mg QD、800mg QD 及 400mg BID)加 SOC (每周一次 peg-1FN a 2a，加 RBV BID)的療法與使用匹配DEB025的安慰劑加SOC的三聯(lián)療法進(jìn)行比較。
[0086]將大約344名患者以1:1:1:1的比例隨機(jī)分入4個(gè)治療組(A、B、C(C1/C2)及D)的一組中。在C組內(nèi)，以1:1的比例隨機(jī)分配Cl及C2患者。
[0087]該隨機(jī)化將根據(jù)篩選時(shí)對(duì)先前治療的應(yīng)答狀態(tài)(無(wú)應(yīng)答者/復(fù)發(fā)患者)、BMI ?25kg/m2 或≥ 25kg/m2)及 IL28B 多態(tài)性(CC 或 CT/TT)分級(jí)。
[0088]無(wú)應(yīng)答者及復(fù)發(fā)者的比例應(yīng)保持在研究群體的50%(172名患者)。提供一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、4組平行組的II期研究，其在對(duì)此前SOC治療無(wú)應(yīng)答的或在SOC治療后復(fù)發(fā)的258名慢性HCV GTl患者中對(duì)使用三種劑量的DEB025 (600mg QD、800mg QD及400mg BID) +標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC)的三聯(lián)療法與使用匹配DEB025的安慰劑+SOC的二聯(lián)療法進(jìn)行比較。
[0089]將患者以1:1:1:1的比例隨機(jī)分入如下所述的4個(gè)處理組的一組中。該隨機(jī)化將根據(jù)篩選時(shí)對(duì)先前治療的應(yīng)答狀態(tài)(無(wú)應(yīng)答者/復(fù)發(fā)患者)、BMI (<25kg/m2或> 25kg/m2)及IL28B多態(tài)性(CC或CT/TT)分級(jí)。無(wú)應(yīng)答者及復(fù)發(fā)者的比例應(yīng)保持在研究群體的50%(172名患者)。
[0090]
療法A阿拉泊韋/安慰劑口服3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韋膠囊，2x/天(B1D)，持續(xù)I周(加
載劑量)；此后3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韋膠囊，每日一次(QD)
及I粒安慰劑膠囊QD，持續(xù)47周。僅在第17周(虛擬加載)時(shí)，患者
在早晨服用3粒200 mg(600 mg)阿拉泊韋膠囊并在晚上服用3粒安慰
劑膠囊。
Peg-1FNa2a 每周一次皮下(sx.)施用180 (ig，達(dá)48周
利巴韋林分作兩劑口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天泛75 kg),達(dá)48周
療法B
阿拉泊韋/安慰劑口服3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韋膠囊，2x/天，持續(xù)I周(加載劑
[0091]量)；此后4粒阿拉泊韋膠囊(800 mg), QD,持續(xù)47周。僅在第17
周(虛擬加載)，患者在早晨服用3粒200 mg(600 mg)阿拉泊韋膠囊并
在晚上服用1粒200 mg阿拉泊韋膠囊加2粒安慰劑膠囊。
Peg-1FNa2a 每周一次皮下(s.c.)施用180 jag，達(dá)48周
利巴韋林分作兩劑口服1OOOmg/天(<75 kg)或1200 mg天≥75 kg),達(dá)48,
療法CI (若cEVR未實(shí)現(xiàn)則將改變成積極治療，=組ClA)
安慰劑口服3粒安慰劑膠囊BID達(dá)1周(加載劑量)；此后4粒安慰劑膠囊，
QD,達(dá)47周。僅在第17周(虛擬加載)，患者在早上服用3粒安慰劑
膠囊并在晚上服用3粒安慰劑膠囊。
Pcg-1FN0.2a 每周一次s.c?施用 180μg，達(dá)48周
利巴韋林分作兩劑口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天≥75 kg),達(dá)48周
治療Cia
安慰劑阿拉泊韋口服3粒安慰劑膠囊，BID,達(dá)1周(加載劑量)；此后4粒安慰劑膠
囊，QD，達(dá)16周。在16周后，轉(zhuǎn)換成:
口服3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韋膠囊，2x/天，持續(xù)1周(加載劑
量)；此后3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韋膠囊(QD)加1粒安慰劑膠
囊(QD)，持續(xù)47周。
Peg-1FNa2a 每周-次皮下(s.c.)施用180 (ig，持續(xù)16周加48周利巴韋林分作兩劑口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天(≥275 kg)，持續(xù)16周
加48周
療法D
安慰劑阿拉泊韋口服I粒安慰劑膠囊QD(在早晨)，持續(xù)48周
口服2粒200 mg(400 mg)阿拉泊韋膠囊，2x/天，持續(xù)48周Peg-1FNa2a 每周-次s.c.施用180噸，達(dá)48周
利巴韋林分作兩劑口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天≥75 kg),達(dá)48周
治療C2 (若cEVR未實(shí)現(xiàn)則將改變成積極治療，=組C2a)
[0092]DEB025安慰劑晨服3粒安慰劑膠囊且晚服2粒安慰劑膠囊，持續(xù)48周Peg-TFNa2a 每周一次s.c.施用 180 jig，達(dá)48周
利巴韋林分作兩齊Ij 口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天泛75 kg),達(dá)48周
治療C2a
安慰劑晨服3粒安慰劑膠囊目.晚服2粒安慰劑膠囊，持續(xù)16周。在16周后
轉(zhuǎn)換成:
阿拉泊韋口服2粒200 mg(400 mg)阿拉泊韋膠囊(BID)加上晨服I粒安慰劑膠
囊，持續(xù)48周 Peg-1FNa2a 每周一次皮下(s.c.)施用180 (ig，持續(xù)】6周加48周利巴韋林分作兩劑口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天(275 kg)，持續(xù)16周
加48周
[0093]主要療效終點(diǎn):相對(duì)于使用匹配DEB025的安慰劑加SOC的三重療法，在使用DEB025600mg QD加SOC的三重療法治療12周后，達(dá)成cEVR(完全早期病毒學(xué)應(yīng)答)的患者的比例。
[0094]將461名患者以1:1:1:1的比例隨機(jī)分入4個(gè)治療組(A、B、C(C1/C2)及D)的一組中。在C組內(nèi)，以1:1的比例隨機(jī)分配Cl及C2患者。
[0095]A組對(duì)應(yīng)于以上療法A (DEB 600 QD)；
[0096]B組對(duì)應(yīng)于以上療法B (DEB 800 QD)；
[0097]C組對(duì)應(yīng)于以上療法C，是使用peg_IFNa2a/RBV加安慰劑的對(duì)照組(安慰劑+PR)；
[0098]D組對(duì)應(yīng)于以上療法D (DEB 400 BID)。
[0099]該隨機(jī)化根據(jù)篩選時(shí)對(duì)先前治療的應(yīng)答狀態(tài)(無(wú)應(yīng)答者/復(fù)發(fā)患者)、BMI ?25kg/m2或≥25kg/m2)及IL28B多態(tài)性(CC或CT/TT)分級(jí)。
[0100]在整個(gè)隨機(jī)化研究人群中，57%的患者為無(wú)應(yīng)答患者，43%為復(fù)發(fā)患者。
[0101]在該研究中隨機(jī)化的全部461名患者中，我們報(bào)告前337名隨機(jī)患者的長(zhǎng)達(dá)12周的治療數(shù)據(jù)的結(jié)果。
[0102]在隨機(jī)化的所有337名患者中，38.9%為復(fù)發(fā)患者而55.2%為無(wú)應(yīng)答患者。
[0103]在第4周，所有DEB025治療組具有>20%的患者實(shí)現(xiàn)RVR而5.3%的安慰劑患者實(shí)現(xiàn)RVR。在第12周，所有DEB025治療組具有≥79%的患者實(shí)現(xiàn)EVR而62.7%的安慰劑患者實(shí)現(xiàn)1^1?。在4個(gè)治療組中，0￡8400810組具有實(shí)現(xiàn)1^1?(37.2%)、cEVR(70.5%)及 EVR(80.8%)的最高比例，而安慰劑組具有是西安RVR、cEVR及EVR的最低比例。
[0104]表1由定量限值(LOQ)衡量的實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的患者
[0105]
【權(quán)利要求】
1.與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用于治療感染丙型肝炎病毒基因型I的患者的阿拉泊韋，其特征在于: (i)該患者為復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者，及 (ii)在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次向施用阿拉泊韋；隨后在第二階段期間，以約600至約1000mg的量每日一次施用阿拉泊韋。
2.如權(quán)利要求1的用途的阿拉泊韋，其特征在于，在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋，達(dá)7天；隨后在第二階段期間，以約600或約1000mg或約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋，長(zhǎng)達(dá)23、47或71周。
3.如權(quán)利要求2的用途的阿拉泊韋，其特征在于，在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋，達(dá)7天；隨后在第二階段期間，以約600mg的量每日一次施用阿拉泊韋，長(zhǎng)達(dá)47周。
4.如權(quán)利要求1的用途的阿拉泊韋，其中該標(biāo)準(zhǔn)治療是干擾素與利巴韋林的組合。
5.如權(quán)利要求4的用途的阿拉泊韋，其中所述干擾素是聚乙二醇化干擾素a_2a，且以180微克的量每周施用一次。
6.如權(quán)利要求4的用途的阿拉泊韋，其中每日施用1000mg至1200mg的所述利巴韋林。
7.一種聯(lián)合使用阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)治療治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的方法，該方法包括在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋，達(dá)7天；隨后在第二階段期間，以約600至約1000mg的量每日一次施用阿拉泊韋，長(zhǎng)達(dá)23、47 或 71 周。
8.阿拉泊韋在制備用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的患者的藥物中的用途，其特征在于: (i)該患者為復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者，及 (ii)在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋，達(dá)7天；隨后在第二階段期間，以約600至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋，長(zhǎng)達(dá)23、47或71周， 且其中在整個(gè)所述初始階段及第二階段期間，阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合施用。
9.一種用于治療受丙型肝炎病毒基因型I感染的復(fù)發(fā)患者或無(wú)應(yīng)答患者的阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)治療的組合，其特征在于，在初始階段期間，以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋，達(dá)7天；隨后在第二階段期間，以約600至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋，長(zhǎng)達(dá)23、47 或 71 周。
10.一種治療方案，其包括在初始階段期間以約600mg的量每日兩次施用阿拉泊韋，達(dá)7天；隨后在第二階段期間，以約600至約SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韋，長(zhǎng)達(dá)23、47或71周，且其中在整個(gè)所述初始階段及第二階段期間，阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合施用。
11.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1的用途的阿拉泊韋。
12.一種包裝，其包含如權(quán)利要求11的藥物組合物及施用該組合物的說(shuō)明書(shū)。
【文檔編號(hào)】A61K38/13GK103648516SQ201280018470
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月13日
【發(fā)明者】C·阿維拉, R·克拉布 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司, 德彪國(guó)際公司