用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法和組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的方法和組合物。所述方法包括以治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量，向動(dòng)物施用包含UFA和NORC的組合物。還公開(kāi)了利用包含UFA和NORC，以及任選的抗氧化劑和/或B族維生素的組合物延長(zhǎng)動(dòng)物生命的盛年期、改善動(dòng)物生活質(zhì)量、以及促進(jìn)動(dòng)物健康和身心健康的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法和組合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年2月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/463594的優(yōu)先權(quán)，將其公開(kāi)內(nèi)容引入文中作為參考。
[0003]發(fā)明背景
發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明廣泛涉及用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法和組合物，并特別涉及利用不飽和脂肪酸和一氧化氮釋放化合物用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法和組合物。
[0005]相關(guān)領(lǐng)域的描述
[0006]神經(jīng)系統(tǒng)是細(xì)胞、組織和器官的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其調(diào)控身體對(duì)內(nèi)部和外界刺激的反應(yīng)。脊椎動(dòng)物中，神經(jīng)系統(tǒng)由腦、脊髓、神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)和部分感受器和效應(yīng)器官組成。哺乳動(dòng)物中，神經(jīng)系統(tǒng)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)組成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)由腦和脊髓組成,二者均由保護(hù)性結(jié)締組織包圍。外周神經(jīng)系統(tǒng)由向和自中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞沖動(dòng)的神經(jīng)組成，并包括從身體接收信號(hào) 到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感覺(jué)(傳入)通路，以及自中樞神經(jīng)系統(tǒng)向身體傳遞信號(hào)的運(yùn)動(dòng)(傳出)通路。所述通路由軀體神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)控制。軀體神經(jīng)系統(tǒng)包含控制肌肉系統(tǒng)和外部感覺(jué)感受器的所有神經(jīng)。自主神經(jīng)系統(tǒng)由控制內(nèi)臟器官的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元組成，其與維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)相關(guān)，并且其自身分成兩個(gè)部分，交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)主要與“戰(zhàn)斗或逃走(fight or flight)”和對(duì)應(yīng)激源的其他反應(yīng)相關(guān)，而副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制“松弛”反應(yīng)，并將例如在應(yīng)激反應(yīng)后趨于恢復(fù)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。
[0007]正確起作用的神經(jīng)系統(tǒng)保證動(dòng)物存活、呼吸、與環(huán)境相互作用、生殖等。然而，神經(jīng)系統(tǒng)易遭受各種來(lái)源包括物理性損傷、疾病和其他損害的傷害。中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)或兩者可受到損傷或損害，并存有不同程度的此類(lèi)損害。
[0008]物理性損傷可來(lái)自外傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，所述外傷例如源自日?；虺Ｒ?guī)活動(dòng)的損傷、體育或競(jìng)爭(zhēng)性損傷、燒傷、電休克、著涼或者由于過(guò)度使用、反復(fù)使用或不使用造成的損害。另外的常見(jiàn)損傷源是意外傷例如經(jīng)常致使神經(jīng)系統(tǒng)損傷的交通事故或工業(yè)事故、撕裂傷、射擊等。作為人的物理性損傷的示例，在搏斗運(yùn)動(dòng)(例如拳擊)中的競(jìng)技者、足球競(jìng)賽者、曲棍球競(jìng)賽者受到的頭部擊打，尤其是當(dāng)嚴(yán)重、隨時(shí)間重復(fù)或未治療進(jìn)，可致使神經(jīng)系統(tǒng)損失，特別是腦或脊髓損傷。安全設(shè)備的改善、診斷和治療，以及保護(hù)運(yùn)動(dòng)員的制度的變化表面上被設(shè)計(jì)減輕損傷風(fēng)險(xiǎn)。壓迫損傷是眾所周知的，包括反復(fù)使用型(例如腕管綜合癥)和壓傷事故。
[0009]疾病是另一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷源。許多疾病可引起中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的此類(lèi)損傷或者創(chuàng)傷，作為原發(fā)或繼發(fā)的結(jié)果。許多感染和/或炎癥病癥可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，例如各種類(lèi)型的神經(jīng)病。所述感染或炎癥疾病的示例包括萊姆病、白喉、HIV/AIDS、麻瘋病、帶狀皰疹(即水痘帶狀皰疹)和其他皰疹感染、乙型肝炎、丙型肝炎，并且一些腫瘤疾病眾所周知可引起神經(jīng)病或其他神經(jīng)系統(tǒng)損害。多種其他疾病例如一些自身免疫病癥和/或病原體未知的可能感染也能引起神經(jīng)病問(wèn)題。所述疾病的示例包括肉狀瘤病、格-巴二氏(Guillain-Barr6)綜合征、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(AIDP)、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)、乳糜瀉和多病灶運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。相關(guān)的血管病癥例如結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎(PAN)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(狼瘡)和干燥綜合征(SjOgrenfSSyndrome)已經(jīng)與神經(jīng)性損傷相關(guān)聯(lián)?？梢鹕窠?jīng)性損傷的其他疾病還包括與蛋白質(zhì)異常相關(guān)的周?chē)窠?jīng)病，例如單克隆丙種球蛋白病、淀粉樣變性病、冷球蛋白血癥和POEMS。
[0010]神經(jīng)系統(tǒng)的第三種類(lèi)型的損傷可能是更常見(jiàn)的，并包括全身性和代謝性情況。全身性情況包括例如中毒(即暴露于毒素)、化學(xué)暴露(例如意外暴露、藥物使用和/或?yàn)E用等)、酒精使用等。相關(guān)的代謝情況包括糖尿病、低血糖癥、尿毒癥、甲狀腺功能減退、肝功能衰竭、紅細(xì)胞增多癥、淀粉樣變性病、類(lèi)肢端肥大癥、葉啉癥、脂質(zhì)/糖脂代謝疾病、代謝綜合征、荷爾蒙分泌失調(diào)(甲狀腺激素、生長(zhǎng)激素)、營(yíng)養(yǎng)/維生素缺乏(維生素B-l、B-6、B-12、尼克酸、硫胺、E)和線(xiàn)粒體疾病。由于代謝途徑失調(diào)，通過(guò)改變髓磷脂和軸突的結(jié)構(gòu)或功能，所述情況都可影響外周神經(jīng)。此外，在各種神經(jīng)系統(tǒng)功能特別是一些感覺(jué)功能例如聽(tīng)覺(jué)(喪失、耳鳴)、味覺(jué)、嗅覺(jué)、視覺(jué)、觸覺(jué)(例如精細(xì)觸覺(jué)喪失、顫動(dòng)、疼痛不敏感、疼痛過(guò)敏癥、麻木)、平衡、運(yùn)動(dòng)控制等中，存在一些年齡相關(guān)的衰退。此外，可發(fā)現(xiàn)各種生理變化作為老化的函數(shù)出現(xiàn)，包括纏繞、斑塊、萎縮、色素(脂褐素)沉積等；在一些情況下，伴隨有神經(jīng)系統(tǒng)損害，例如某些類(lèi)型的癡呆。一些神經(jīng)性病癥沒(méi)有已知的病因或者明顯的潛在病因?qū)W，由此將其稱(chēng)作“原發(fā)性”神經(jīng)病。所述病癥對(duì)于患病動(dòng)物以及對(duì)于醫(yī)生、保健醫(yī)療提供者等可能是特別挫敗性的，因?yàn)楹茈y制定治療方案。
[0011]可以看出，存在許多神經(jīng)系統(tǒng)和/或神經(jīng)損傷或損害的類(lèi)型和來(lái)源。例如，美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究院(U.S.National Institute of Neurological Disorders andStroke)的統(tǒng)計(jì)表明超過(guò)100種類(lèi)型的周?chē)窠?jīng)病。所述損害可能是急性的或慢性的。
[0012]盡管沒(méi)有定義 所有可能類(lèi)型的神經(jīng)損傷的單一分類(lèi)系統(tǒng)，但是此類(lèi)系統(tǒng)通常將損傷的程度與癥狀、病狀和可能的預(yù)后相關(guān)聯(lián)。對(duì)于外周神經(jīng)損傷，兩個(gè)公知的系統(tǒng)是Seddon分類(lèi)法和Sunderland分類(lèi)法。在各分類(lèi)法中，不論是否有神經(jīng)的連續(xù)和恢復(fù)的可能性，基于三種主要類(lèi)型的神經(jīng)纖維損傷而將外周神經(jīng)損傷進(jìn)行分類(lèi)。在Seddon分類(lèi)系統(tǒng)中存在三種類(lèi)型的神經(jīng)損傷，根據(jù)嚴(yán)重程度的增加，其為神經(jīng)失用、軸索斷裂和神經(jīng)斷裂。Sunderland將損傷分為1-V級(jí)別，I級(jí)和II級(jí)等同于Seddon的前兩個(gè)級(jí)別。Sunderland的II1、IV和IV都包括于Seddon的神經(jīng)斷裂范圍內(nèi)。
[0013]神經(jīng)失用是最不嚴(yán)重形式的神經(jīng)損傷，因?yàn)樯窠?jīng)的物理結(jié)構(gòu)保持完整。最常見(jiàn)地，其涉及神經(jīng)的擠壓或者血液供給的破壞，例如局部缺血，致使沿神經(jīng)纖維向下的沖動(dòng)傳導(dǎo)中斷。通常，僅有暫時(shí)的功能喪失，其是可逆的。因?yàn)樯窠?jīng)損害不是廣延的，髓鞘層的變性(即“Wallerian變性”)通常不發(fā)生。當(dāng)需要時(shí)，所述變性是神經(jīng)再生或重建的前奏。因此，從神經(jīng)失用恢復(fù)不需要被損害的神經(jīng)再生。神經(jīng)失用經(jīng)常以更大程度地涉及運(yùn)動(dòng)功能而不是感覺(jué)功能為特征，并且還保持自主功能。從這種類(lèi)型的損傷完全恢復(fù)是可預(yù)期的，并且不建議外科手術(shù)。
[0014]軸索斷裂是具有神經(jīng)元軸突破壞的更嚴(yán)重的神經(jīng)損傷，但是保持髓鞘。這種類(lèi)型的神經(jīng)損害可引起運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和自主神經(jīng)系統(tǒng)癱瘓。這種類(lèi)型的損傷通常由例如碰撞、打擊或類(lèi)似事故的力(force)引起。如果除去引起神經(jīng)損害的力，那么軸突可再生并完全恢復(fù)。軸索斷裂涉及軸突相對(duì)連續(xù)性的喪失和其髓磷脂的覆蓋。因?yàn)檩S突連續(xù)性喪失，所以發(fā)生Wallerian變性。與患有神經(jīng)失用相比，患有軸索斷裂的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)脊柱中的損失是更完全的。通過(guò)軸突的再生而發(fā)生恢復(fù)。軸索斷裂通常是比神經(jīng)失用更嚴(yán)重的壓傷或打傷的結(jié)果，但是當(dāng)神經(jīng)被拉伸時(shí)，也可發(fā)生。通常存在惡化的軸突近端變性的元素。對(duì)于發(fā)生再生，首先必須克服這種喪失。再生和隨后的恢復(fù)通常需要數(shù)周至數(shù)年，并且如果恢復(fù)不持續(xù)進(jìn)行，那么外科手術(shù)可能是適當(dāng)?shù)摹?br> [0015]神經(jīng)斷裂是具有實(shí)質(zhì)恢復(fù)可能性的最嚴(yán)重的損傷。通常，神經(jīng)斷裂由嚴(yán)重的打傷、拉傷或撕裂傷引起。軸突和包圍的結(jié)締組織喪失其連續(xù)性。通常，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和自主功能完全喪失。發(fā)生Wallerian變性，并且再生和恢復(fù)需要長(zhǎng)時(shí)間?；謴?fù)通常是不定的且不完全的。
[0016]創(chuàng)傷性損傷(Traumatic injuries)是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)即(腦和脊髓)損傷。創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是由外力引起的損傷。根據(jù)嚴(yán)重性(輕度、中度和重度)、損傷的解剖學(xué)特征(局部或彌散，軸外或軸內(nèi))和損傷的機(jī)制(穿通性頭部損傷或非穿通性頭部損傷)，將TBI進(jìn)行分類(lèi)。美國(guó)脊椎損傷協(xié)會(huì)(The American Spinal Injury Association)將創(chuàng)傷性脊髓損傷分成5類(lèi)(A、B、C、D和E)。創(chuàng)傷性損傷引起的損害和細(xì)胞死亡是原發(fā)性和繼發(fā)性損傷的結(jié)果。原發(fā)性損傷和細(xì)胞死亡是由拉伸、擠壓和撕裂組織和血管的外傷沖擊而引起。然而，顯著更多的損害和細(xì)胞死亡是由繼發(fā)性損傷引起的。繼發(fā)性損傷機(jī)制包括局部缺血、缺氧、水腫、游尚基損害和炎癥等。
[0017]從神經(jīng)系統(tǒng)損害中愈合或恢復(fù)可能需要變性、神經(jīng)再生或髓鞘再生?？赡苌婕吧窠?jīng)膠質(zhì)或髓磷脂和/或神經(jīng)元或者軸突、樹(shù)突、突觸或其其他部分的產(chǎn)生。在重度情況下，外科手術(shù)能夠有助于愈合。與外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的恢復(fù)相比，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的愈合的預(yù)后通常是悲慘的。
[0018]預(yù)防或治療神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法是本領(lǐng)域已知的。W02010024432A1公開(kāi)將TGF-β I抑制劑例如抗-TGF-β I抗體用于治療CNS損傷。US20090325920A1公開(kāi)將孕酮用于治療創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。US20080160006A1公開(kāi)體外和局部使用無(wú)機(jī)鹽、至少十種必需氨基酸、抗氧化劑、激素、必需脂肪酸和維生素來(lái)改善損傷的神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞存活力。US20070203239A1公開(kāi)將鉀-三磷酸腺苷通道阻斷劑用于預(yù)防和治療CNS的急性損傷。
[0019]一方面，有一些文獻(xiàn)報(bào)道必需氨基酸用于治療神經(jīng)病的可能性，并且還有一些報(bào)道B族維生素用于所述目的的可能性。另一方面，有很多文獻(xiàn)報(bào)道在多種類(lèi)型的神經(jīng)病中涉及作為致病物質(zhì)和/或加重因素的一氧化氮和/或一氧化氮合酶(或其觸發(fā)劑)。
[0020]盡管存在旨在用于神經(jīng)系統(tǒng)的已知方法，但是用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的新方法是需要的，并將代表本領(lǐng)域的進(jìn)展。
[0021]發(fā)明簡(jiǎn)述
[0022]因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)特別是腦、脊髓和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法。
[0023]本發(fā)明 的另一個(gè)目標(biāo)是提供治療、減輕或預(yù)防由損傷、疾病或衰老引起的動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法。
[0024]本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供治療、減輕或預(yù)防由損傷、疾病或衰老引起的動(dòng)物腦損害的方法。
[0025]本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供治療、減輕或預(yù)防由損傷、疾病或衰老引起的動(dòng)物脊髓損害的方法。
[0026]本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供治療、減輕或預(yù)防由損傷、疾病或衰老引起的動(dòng)物外周神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法。
[0027]本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供在盛年期和動(dòng)物有生之年保持或維持神經(jīng)系統(tǒng)的方法。
[0028]本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供通過(guò)治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的損害而促進(jìn)動(dòng)物健康(health)或身心健康(wellness)的方法。
[0029]一種或多種所述或其他目標(biāo)通過(guò)確定易患或者患有神經(jīng)系統(tǒng)損害的動(dòng)物，并以對(duì)于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害有效量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種不飽和脂肪酸(UFA)和一種或多種一氧化氮釋放化合物(NORC)而實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，以對(duì)于治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害有效的量，將一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合與UFA和NORC聯(lián)合施用。
[0030]本發(fā)明其他和另外的目標(biāo)、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。
[0031]發(fā) 明詳述
[0032]定義
[0033]文中可使用下述簡(jiǎn)稱(chēng)-M,花生四烯酸；aka，亦稱(chēng)為；ALA，a -亞麻酸；AN0VA，方差分析；CT，計(jì)算機(jī)斷層掃描；DHA，二十二碳六烯酸；DPA，二十二碳五烯酸；E2，雌二醇；EMG，肌電圖描記法；EPA，二十碳五烯酸；F0S，低聚果糖；G0S，低聚半乳糖；LA，亞油酸；L_Arg，L-精氨酸；MRI，核磁共振成像；NCV，神經(jīng)傳導(dǎo)速度；N0，一氧化氮；N0RC，一氧化氮釋放化合
物；0VX，卵巢切除的；TENS，經(jīng)皮電神經(jīng)刺激JTC，氯化四唑榻TUNEL，末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)
移酶dUTP缺口末端標(biāo)記；UFA，不飽和脂肪酸和X0S，低聚木糖。
[0034]術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”意指能從動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的改善或減輕獲益的任何動(dòng)物，至少包括人、禽、牛類(lèi)動(dòng)物、犬科動(dòng)物、馬類(lèi)動(dòng)物、貓科動(dòng)物、hicrine、狼類(lèi)動(dòng)物、鼠類(lèi)動(dòng)物、羊類(lèi)動(dòng)物或豬類(lèi)動(dòng)物，并優(yōu)選家養(yǎng)動(dòng)物，并更優(yōu)選伴侶動(dòng)物。
[0035]術(shù)語(yǔ)“伴侶動(dòng)物”意指家養(yǎng)動(dòng)物，例如狗、貓、鳥(niǎo)、兔、豚鼠、雪貂、倉(cāng)鼠、小鼠、沙鼠、
娛樂(lè)用馬、牛、山羊、綿羊、驢、豬和更多人類(lèi)飼養(yǎng)的用于陪伴、娛樂(lè)、心理支持、訓(xùn)練、身體輔助(physical assistance)、對(duì)外展示(extrovert display)以及人類(lèi)期望或需要與其他種動(dòng)物分享的所有其他功能的外來(lái)種。
[0036]當(dāng)提及動(dòng)物時(shí)，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”意指任何物種或種類(lèi)的個(gè)體動(dòng)物。
[0037]術(shù)語(yǔ)“不飽和脂肪酸”或“UFA”意指一種或多種多不飽和脂肪酸和/或單不飽和脂肪酸，包括含有至少一個(gè)雙鍵的一元羧酸。UFAs包括(n-6)脂肪酸例如亞油酸(LA)和花生四烯酸(AA)和(n-3)脂肪酸例如二十碳五烯酸(EPA)、a-亞麻酸(ALA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。UFA還包括肉豆蘧烯酸、棕櫚油酸、油酸、亞油酸、順式_11_十八碳烯酸和芥酸。
[0038]術(shù)語(yǔ)“魚(yú)油”意指從海洋動(dòng)物得到的粗制或精制的相對(duì)富含UFA的脂肪或油提取物，所述海洋動(dòng)物優(yōu)選是冷水魚(yú)例如但不限于鮭魚(yú)、金槍魚(yú)、鯖魚(yú)、鯡魚(yú)(menhaden)、青魚(yú)(herring)、黑S盧、花條S盧、青鱈、鰈、大比目魚(yú)、It魚(yú)、湖紅點(diǎn)鮭(lake trout)、魴魚(yú)和沙丁魚(yú)，以及鯊魚(yú)、劍魚(yú)、方頭魚(yú)、河蝦和蛤或其任何組合?！棒~(yú)油”也是原料供應(yīng)商的專(zhuān)門(mén)術(shù)語(yǔ)，并包括不同UFA含量和純度的一些產(chǎn)品。
[0039]術(shù)語(yǔ)“一氧化氮釋放化合物”或“N0RC”意指引起或可致使動(dòng)物體內(nèi)一氧化氮釋放的任何化合物。所述化合物的示例包括L-精氨酸、含有L-精氨酸的肽和蛋白質(zhì)、及其已知或確定釋放一氧化氮的類(lèi)似物或衍生物，例如精氨酸α-酮戊二酸、GEA 3175、硝普鈉、三硝酸甘油酯、S-亞硝基-N-乙?；?青霉胺、硝化甘油、S-NO-谷胱甘肽、NO-共軛的非甾體抗炎藥物(例如NO-萘普生、NO-阿司匹林、NO-布洛芬、NO-雙氯芬酸、NO-氟比洛芬和NO-酮洛芬)、NO-釋放化合物-7、NO-釋放化合物-5、NO-釋放化合物-12、NO-釋放化合物-18、二醇二氮烯翁(diazenium diolates)及其衍生物、二乙胺NONOate,以及引起動(dòng)物體內(nèi)一氧化氮特別是“游離"NO釋放的任何有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物、生物分子或類(lèi)似物、同系物、共軛體或其衍生物。NORC也被定義包括當(dāng)在體內(nèi)代謝時(shí)可轉(zhuǎn)化成一氧化氮釋放化合物的補(bǔ)充物例如瓜氨酸和鳥(niǎo)氨酸。
[0040]術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)系統(tǒng)”包括為中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的部分的任何或所有組件，包括適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)(特別是顱神經(jīng)和脊神經(jīng))、髓鞘或其其他部分或部件。優(yōu)選地，對(duì)于文中的各實(shí)施方案，神經(jīng)系統(tǒng)意指外周神經(jīng)系統(tǒng)。外周神經(jīng)系統(tǒng)的標(biāo)志之一是髓鞘包被的具體源。正如技術(shù)人員將理解:髓磷脂通常由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成，但是外周神經(jīng)系統(tǒng)的髓磷脂源是施萬(wàn)細(xì)胞(Schwann cells)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓磷脂源是少突膠質(zhì)細(xì)胞。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(即腦和脊髓)含有三層不同的腦脊膜層(硬腦脊膜、蛛網(wǎng)膜和軟腦脊膜)，而外周神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)腦脊膜層環(huán)繞。
[0041]因此，應(yīng)該理解:如文中所用，“神經(jīng)系統(tǒng)”不限于任何特定類(lèi)型的結(jié)構(gòu)或細(xì)胞類(lèi)型，并包括神經(jīng)元(例如感覺(jué)神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元(或中間神經(jīng)元)、神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)(即神經(jīng)元束)，及其任何部分例如胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器(例如神經(jīng)感受器)、效應(yīng)器、運(yùn)動(dòng)終板等。還包括在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的有非神經(jīng)元細(xì)胞例如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞和放射狀神經(jīng)膠質(zhì)，以及外周神經(jīng)系統(tǒng)中的施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞和腸膠質(zhì)細(xì)胞。雖然神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)神經(jīng)元的軸突和樹(shù)突特征，且不能產(chǎn)生動(dòng)作電位，但是他們幫助調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞。神經(jīng)膠質(zhì)還起重要功能例如環(huán)繞神經(jīng)元并將其保持在適當(dāng)位置，為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，將神經(jīng)元與其鄰近神經(jīng)元絕緣、破壞病原體和除去死亡的神經(jīng)元(例如在Wallerian變性期間)。
[0042]術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害”意指動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的組件的任何損傷、喪失(暫時(shí)的、臨時(shí)的、短期的或長(zhǎng)期的)、損害、中斷等，包括對(duì)整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分并優(yōu)選外周神經(jīng)系統(tǒng)方面(即不具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)特征的神經(jīng)系統(tǒng)的任何組件，例如那些缺少腦脊膜的神經(jīng)系統(tǒng)部位)的任何一種或多種解剖學(xué)、生理學(xué)、神經(jīng)學(xué)、生物化學(xué)或其他方面的損害。然而，除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓的可見(jiàn)損害之外，所述損害包括不管如何引起的顱神經(jīng)或脊神經(jīng)、其他神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)元個(gè)體或組、胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器、運(yùn)動(dòng)終板等的損害。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或其任何功能的損害也認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)的損害。
[0043]可作為其損害的證據(jù)的動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)方面包括感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)功能的任何方面或者感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)信息處理中的表型改變。感覺(jué)功能或處理方面的變化至少包括在機(jī)械感受器(例如對(duì)于聽(tīng)覺(jué)、平衡、拉脹而言)、光感受器(例如對(duì)于光感知、視覺(jué)而言)、化學(xué)感受器(例如嗅覺(jué)、味覺(jué)和消化和/或循環(huán)系統(tǒng)中的某些傳感器)、溫度感受器(溫度)、電感受器(對(duì)動(dòng)物環(huán)境中電流敏感)和/或疼痛感受器(變化可包括對(duì)刺激、灼痛感、感覺(jué)異常和/或acrothesia的脫敏感性或超敏感性)方面的變化。運(yùn)動(dòng)感受器的變化可引起增加的反射時(shí)間(即變慢的反射)或者精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制、穩(wěn)定性、移動(dòng)范圍或程度的降低和肌肉強(qiáng)度的實(shí)際或感覺(jué)的喪失，以及癱瘓和/或肌萎縮。一些動(dòng)物可具有人體中未知的感受器，并且對(duì)于本文的目的，認(rèn)為所述感受器是神經(jīng)系統(tǒng)的部分，并會(huì)遭受損害。對(duì)神經(jīng)元或其部分例如軸突、樹(shù)突、突觸等的物理?yè)p害(例如，如上文所討論的)或者由疾病、代謝病癥、營(yíng)養(yǎng)缺乏等引起的一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)組件的生物化學(xué)變化也可認(rèn)為在文中所用的“動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害”的范圍內(nèi)。神經(jīng)信號(hào)的產(chǎn)生、存儲(chǔ)、釋放、傳輸、接受、傳播、傳遞或時(shí)限的任何干擾或中斷或延遲也構(gòu)成“損害”。技術(shù)人員應(yīng)該理解:用于評(píng)價(jià)所述損害的通常診斷工具包括神經(jīng)學(xué)測(cè)試、計(jì)算機(jī)斷層(CT)掃描、核磁共振成像(MRI)、肌電圖描記法(EMG)、神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)試?yán)缟窠?jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)測(cè)量法和用于直接檢查的神經(jīng)或肌肉活組織檢查。對(duì)于一些類(lèi)型的損害例如功能的進(jìn)行性喪失或慢性損害，可相對(duì)于對(duì)照、同期組群或者相同個(gè)體的較早時(shí)間點(diǎn)，測(cè)量動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害。還可以利用上述的任何診斷學(xué)或者可用于所述目的的其他診斷學(xué)監(jiān)測(cè)再生和/或恢復(fù)?；謴?fù)的測(cè)量可提供與損害相反地進(jìn)行性測(cè)量。如上文所討論的，動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的損害可以是“物理引起的”、“疾病相關(guān)的”和/或“全身的/代謝性的”?？苫趪?yán)重性而將神經(jīng)的損害分為神經(jīng)失用、軸索斷裂和神經(jīng)斷裂或者1-V級(jí)中的任何一級(jí)。
[0044]如文中所用，術(shù)語(yǔ)“治療、減輕或預(yù)防”指從文中公開(kāi)的組合物和/或方法得到的有益效果或療效的程度或類(lèi)型。具體地講，“治療”損害通常指動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一定量的損害、喪失或減退已經(jīng)存在，并且方法或組合物可用于在某種程度上改善有關(guān)損害、喪失或減退的一種或多種癥狀或結(jié)果，即事實(shí)發(fā)生后?！爸委煛边€表明給定的組合物或方法在最小化或阻斷(short-circuiting)任何潛在性損害、喪失或減退方面可能是無(wú)效的?！皽p輕”或“降低”損害通常表明在所述損害發(fā)生之前，所關(guān)注的組合物的存在或方法的應(yīng)用能在某種程度上減輕損害、喪失或減退，即其至少具有部分預(yù)防作用。根據(jù)損害或損傷的類(lèi)型和/或程度(例如種類(lèi)或等級(jí))，可觀(guān)察到減輕作用?！邦A(yù)防”損害表明所關(guān)注的組合物或方法能預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的損害、喪 失或減退的一種或多種結(jié)果，即組合物或方法是至少部分預(yù)防的，并可以是完全預(yù)防的。“預(yù)防”可能與損害的類(lèi)型或程度相關(guān)或者還可能與損害、喪失或減退的發(fā)作延遲相關(guān)(預(yù)防不必是對(duì)動(dòng)物“持久”有益的，如可以延長(zhǎng)盛年期和/或可以提高生活質(zhì)量(例如在年齡相關(guān)的減退情況中))。因此，最低限度，“有效的”組合物或方法能在損害發(fā)生后，治療損害，以提供一些積極作用。優(yōu)選地，組合物或方法具有減輕作用和/或能夠有至少一些預(yù)防作用。更優(yōu)選地，組合物或方法至少部分能夠完全預(yù)防損害、喪失或減退的一個(gè)或多個(gè)方面，否則在無(wú)所述組合物或不使用所述方法的情況下，所述損害、喪失或減退將可能發(fā)生于動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)。
[0045]如文中所用，術(shù)語(yǔ)“食品”或“食品組合物”意指預(yù)期用于動(dòng)物包括人攝入的組合物，并向所述動(dòng)物提供營(yíng)養(yǎng)。如文中所用的，“配制用于人消費(fèi)的食品”是專(zhuān)門(mén)旨在用于人類(lèi)攝入的任何組合物?！皩櫸锸称贰笔穷A(yù)期用于寵物特別是伴侶動(dòng)物消費(fèi)的組合物。對(duì)于食品的預(yù)期接受者或消費(fèi)者而言，“完全且營(yíng)養(yǎng)均衡的寵物食品”是例如基于伴侶動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域的公認(rèn)權(quán)威機(jī)構(gòu)的推薦，以適當(dāng)?shù)牧亢捅嚷屎袑?duì)于預(yù)期接受者或消費(fèi)者而言的所有已知的必需營(yíng)養(yǎng)的食品。因此，所述食品能作為膳食攝入的唯一來(lái)源，維持生命或促進(jìn)生產(chǎn)，不需要加入補(bǔ)充性營(yíng)養(yǎng)源。
[0046]營(yíng)養(yǎng)均衡的寵物食品組合物可以是“濕食品”、“干食品”或者中等含水量的食品。“濕食品”描述通常包裝于罐或錫箔袋中和寵物食品，并通常具有大約70%至大約90%的含水量?！案墒称贰泵枋隹梢耘c濕食品在營(yíng)養(yǎng)組分方面相似的寵物食品，但是含有有限的含水量。干食品通常在大約5%至大約20%的范圍內(nèi)，并由此可例如作為小餅干樣粗塊食品(kibbles)存在。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物具有大約5%至大約20%的含水量。干食品產(chǎn)品包括含水量在所述范圍或者大約在所述范圍的食品，從而在正常貯存條件下，它們對(duì)微生物或真菌損害或污染是基本上耐受的。
[0047]如文中所用，“飲食補(bǔ)充劑”是除動(dòng)物正常飲食之外，預(yù)期要被攝入的食物。飲食補(bǔ)充劑可以是任何形式的-例如固體、液體、凝膠、片劑、膠囊、粉末等。優(yōu)選地，將其以方便的劑型提供。在一些實(shí)施方案中，將飲食補(bǔ)充劑以散裝(bulk)零售包裝例如散裝粉末或液體提供。在其它實(shí)施方案中，將補(bǔ)充劑以散裝量提供以被包括在其他食品項(xiàng)目例如點(diǎn)心、零食、補(bǔ)充物棒、飲料等中。
[0048]術(shù)語(yǔ)“有效量”意指有效實(shí)現(xiàn)特定生物學(xué)效果例如減輕、預(yù)防或治療動(dòng)物視覺(jué)損害的化合物、物質(zhì)、組合物、飲食補(bǔ)充劑、藥物或其他物質(zhì)的量。
[0049]“年輕的”通常指青少年個(gè)體，例如青春期后成熟的或青春期，其根據(jù)已知參數(shù)由物種或者物種內(nèi)的品系、品種或種族集團(tuán)而定義。如文中所用的，“年老的”或“年長(zhǎng)的”指身體上或按年代在其平均壽命期的大約最后30%內(nèi)的個(gè)體，如根據(jù)已知參數(shù)由物種或者物種內(nèi)的品系、品種或種族 集團(tuán)而確定。技術(shù)人員應(yīng)該理解:通常，用語(yǔ)“衰老”是所有活有機(jī)體正進(jìn)行的過(guò)程，并簡(jiǎn)單地指任何活動(dòng)物正變得比動(dòng)物先前更老的事實(shí)。從上下文中清楚可見(jiàn)，文中所用的術(shù)語(yǔ)“衰老”通?；九c上文所定義的“年老的”同義，并由此指該物種平均壽命期的大約最后30%內(nèi)的動(dòng)物。
[0050]如文中所用，動(dòng)物壽命的“盛年期”可從青少年(如上文所述“年輕的”)延長(zhǎng)至更老的或“年老的”群體。的確，動(dòng)物壽命的盛年期可基本延長(zhǎng)至動(dòng)物死亡，假如在動(dòng)物的年長(zhǎng)歲月，動(dòng)物是健康且活躍的。
[0051]術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)盛年期”意指延長(zhǎng)動(dòng)物過(guò)健康生活的歲數(shù)，并不僅僅延長(zhǎng)動(dòng)物活著的歲數(shù)，例如接受延長(zhǎng)盛年期治療的動(dòng)物與其他未接受治療的動(dòng)物相比，動(dòng)物在其生命盛年期更長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)是健康的。
[0052]術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物的健康和/或身心健康”意指動(dòng)物的整個(gè)身體、精神和社交是健康幸福的，不僅僅是無(wú)疾病或不衰弱。
[0053]對(duì)于文中公開(kāi)的組合物，文中所用的術(shù)語(yǔ)“規(guī)律施用”意指向動(dòng)物提供規(guī)律劑量的組合物。技術(shù)人員應(yīng)該理解:施用頻率將是正被施用物質(zhì)的函數(shù)，且一些組合物可能需要或允許或多或少的頻繁施用，以維持需要的生物化學(xué)、生理學(xué)或基因表達(dá)作用等，包括神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)解剖學(xué)作用。規(guī)律施用的一個(gè)目標(biāo)是向動(dòng)物提供規(guī)律和/或連貫的組合物或者由所述攝入產(chǎn)生的直接或間接的代謝產(chǎn)物的劑量。與未接受組合物施用的動(dòng)物相比，規(guī)律和/或連貫的施用將優(yōu)選增加組合物成分的血液水平或者其直接或間接的代謝產(chǎn)物的血液水平，或者甚至更優(yōu)選產(chǎn)生所述成分和/或代謝物的恒定血液水平。“規(guī)律的”因此指至少每個(gè)月施用?！耙?guī)律施用”可以是每月一次、每周一次或每天一次。施用可以是比每天一次更頻繁的，例如每天多次。根據(jù)其他的施用也被考慮在內(nèi)，例如每隔一天、每隔一周或者每隔一月，每隔兩天、兩周或者兩月，每隔三天、三周或者三月等。不管是否文中明確舉例表達(dá)，可認(rèn)為任何施用頻率可用于具體應(yīng)用。文中所用的術(shù)語(yǔ)“長(zhǎng)期規(guī)律的”指規(guī)律地長(zhǎng)期施用物質(zhì)。
[0054]文中所用的“長(zhǎng)期”施用通常指超過(guò)一個(gè)月的一段時(shí)間。超過(guò)兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)月的一段時(shí)間也被考慮。還包括的是更長(zhǎng)的時(shí)間，其包括超過(guò)5、6、7、8、9或10個(gè)月。也還包括超過(guò)11個(gè)月或I年的一段時(shí)間。文中還考慮超過(guò)1、2或3年的更長(zhǎng)的長(zhǎng)期使用。對(duì)于某些動(dòng)物，考慮將經(jīng)本發(fā)明方法確定的物質(zhì)規(guī)律地或長(zhǎng)期規(guī)律地施用至動(dòng)物。
[0055]術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合”意指將藥物、補(bǔ)充劑、食品或其他物質(zhì)(I)例如以組合物特別是食品組合物一起施用至動(dòng)物或者(2)利用相同或不同的施用途徑，在相同或不同時(shí)間和/或以相同或不同頻率單獨(dú)施用至動(dòng)物。當(dāng)施用是“單獨(dú)的”時(shí)，還可將藥物、補(bǔ)充劑、食品或其他物質(zhì)在大約相同的時(shí)間或周期施用?！按蠹s相同的時(shí)間”通常意指將物質(zhì)(例如食品或藥物)在相同的時(shí)間或者互相在大約72小時(shí)之內(nèi)施用?！爸芷诘亍币庵笇⑽镔|(zhì)以對(duì)于特定物質(zhì)可接受的施用日程施用?！奥?lián)合”尤其包括如下施用方案，其中將物質(zhì)例如藥物施用預(yù)定的一段時(shí)間，并將本發(fā)明的組合物無(wú)限定地施用?？蓪⑴c其一致的組合物的施用直接或間接地例如與動(dòng)物的飲食方案相關(guān)聯(lián)。當(dāng)用作日常飲食需要的補(bǔ)充劑時(shí)，可將組合物直接施用至動(dòng)物?；蛘?，可將組合物與日常飼料或食物包括液體例如飲用水相聯(lián)系或者混合在一起，或者靜脈內(nèi)聯(lián)合用于接受所述治療的動(dòng)物。
[0056]如文中所用的，術(shù)語(yǔ)“ 口服施用”或者“經(jīng)口服施用”意指動(dòng)物攝入或者人指導(dǎo)喂給或者確實(shí)喂給動(dòng)物一種或多種文中描述的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“攝入”可與術(shù)語(yǔ)“口服施用”在文中互換地施用。其中，人指導(dǎo)口服施用或者喂食物質(zhì)，所述指導(dǎo)可以是教導(dǎo)和/或告訴人們:物質(zhì)的應(yīng)用可以和/或?qū)⑻峁┧龅囊嫣帯Ｋ鲋笇?dǎo)可以是口頭指導(dǎo)(例如通過(guò)諸如醫(yī)生、獸醫(yī)或其他保健 專(zhuān)業(yè)人事的口頭指導(dǎo))或者收音機(jī)或電視媒體(即廣告)或者書(shū)面指導(dǎo)(例如通過(guò)書(shū)面指導(dǎo)，其來(lái)自諸如醫(yī)生、獸醫(yī)或其他保健專(zhuān)業(yè)人事(例如處方)、銷(xiāo)售人員或組織(例如通過(guò)諸如銷(xiāo)售宣傳材料、小冊(cè)子或其他介紹行頭)，書(shū)面媒體(例如互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)、電子郵件或其他與計(jì)算機(jī)相關(guān)的媒體)和/或與所述物質(zhì)相關(guān)的包裝。
[0057]文中所用的術(shù)語(yǔ)“局部施用”意指將組合物施用或應(yīng)用到皮膚、粘膜層、眼睛或任何其他上皮的表面。
[0058]術(shù)語(yǔ)“樣品”意指任何含有例如聚核苷酸、多肽、抗體、代謝產(chǎn)物等的動(dòng)物組織或流體，包括細(xì)胞和其他含有DNA和RNA的組織。示例包括脂肪、血液、軟骨、結(jié)締組織、上皮、淋巴、肌肉、神經(jīng)、痰等。樣品可以是固體或液體，并可以是或含有DNA、RNA、cDNA、組織、體液(例如血液或尿液)、細(xì)胞、細(xì)胞制品或其部分、染色體、小器官等。
[0059]術(shù)語(yǔ)“單一包裝”意指將套件(kit)的組件物理聯(lián)合在一個(gè)或多個(gè)容器中或與一個(gè)或多個(gè)容器物理聯(lián)合，并視為生產(chǎn)、分配、銷(xiāo)售或使用的單位。容器包括但不限于包、盒、瓶、收縮包裝、釘連的或其他方式附著的部件或其組合。單一包裝可以是物理關(guān)聯(lián)的個(gè)體食品組合物的容器，從而它們被認(rèn)為是生產(chǎn)、分配、銷(xiāo)售或使用的單位。
[0060]術(shù)語(yǔ)“虛擬包裝”意指套件的組件通過(guò)關(guān)于一個(gè)或多個(gè)物理或虛擬的套件組件的說(shuō)明(directions)聯(lián)合在一起，所述說(shuō)明指導(dǎo)使用者如何獲得其他組件，例如含有一個(gè)組件和說(shuō)明的包，所述說(shuō)明指導(dǎo)使用者訪(fǎng)問(wèn)站點(diǎn)、獲取記錄信息、看可視信息或者接觸看護(hù)者或指導(dǎo)者以獲得如何使用所述套件的指導(dǎo)。
[0061]除非另外指明，文中表述的所有百分?jǐn)?shù)是相對(duì)組合物干物質(zhì)重量(或者干重)的。技術(shù)人員將理解術(shù)語(yǔ)“基于干物質(zhì)”或者“基于干重”意指組合物中存在的成分的量是相對(duì)于組合物中的游離水分除去后的組合物表述的。
[0062]除非另外指明，文中表述的劑量通常表示為毫克或克/公斤體重(mg/kg或g/kg)。
[0063]如全文所用，以速記(shorthand)方式使用范圍，以避免必須陳列和描述范圍內(nèi)的各個(gè)值和每一值。如果合適的話(huà)，可將范圍內(nèi)的任何適當(dāng)值選為范圍的上限值、下限值或端點(diǎn)。
[0064]如文中所用，除非上下文另外清楚說(shuō)明，單數(shù)形式的詞包括其復(fù)數(shù)形式，且反之亦然。因此，“一種(a/an)”和“該(the) ”的說(shuō)法通常包括各術(shù)語(yǔ)的復(fù)數(shù)。例如“一種化合物”或“一種方法”的說(shuō)法包括復(fù)數(shù)的所述“化合物”或“方法”。類(lèi)似地，詞“包含”應(yīng)解釋為包含在內(nèi)，而不應(yīng)進(jìn)行排除性解釋。同樣，術(shù)語(yǔ)“包括”和“或”都應(yīng)解釋為包括在內(nèi)的，除非根據(jù)上下文該解釋是被清楚禁止的。
[0065]術(shù)語(yǔ)“包含”或“包括”旨在包括術(shù)語(yǔ)“基本由…組成”和“由…組成”所包含的實(shí)施方案。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“基本由…組成”旨在包括術(shù)語(yǔ)“由…組成”所包含的實(shí)施方案。
[0066]文中公開(kāi)的方法和組合物和其他進(jìn)步不限于文中描述的具體的方法、策略和試劑，因?yàn)檎缂夹g(shù)人員將理解的，它們可以改變。此外，文中所用的術(shù)語(yǔ)僅是用于描述特定實(shí)施方案的目的，并不意欲限制以及不用于限制所公開(kāi)或所要求保護(hù)的范圍。 [0067]除非另外定義，所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)、專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)和文中所用的縮寫(xiě)具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)或者使用該術(shù)語(yǔ)的領(lǐng)域內(nèi)的通用含義。盡管任何組合物、方法、制品或其他類(lèi)似于或相當(dāng)于文中所述的那些的手段或物質(zhì)可用于實(shí)施本發(fā)明，但是文中描述了優(yōu)選的組合物、方法、制品或其他手段或物質(zhì)。
[0068]將文中引用或提到的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、出版物、技術(shù)和/或?qū)W術(shù)論文，以及其它參考文獻(xiàn)以法律允許的程度全部引入文中作為參考。所述參考文獻(xiàn)的討論僅旨在總結(jié)其中所做的主張。并不是承認(rèn)任何所述專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、出版物或參考文獻(xiàn)或者其任何部分是相關(guān)的、具體的或是現(xiàn)有技術(shù)的。尤其保留挑戰(zhàn)所述相關(guān)的、具體的或現(xiàn)有技術(shù)的專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、出版物和其它參考文獻(xiàn)的任何主張的準(zhǔn)確度和適當(dāng)性的權(quán)利。
[0069]本發(fā)明
[0070]一方面，本發(fā)明提供用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法。所述方法包括確定易患或者患有神經(jīng)系統(tǒng)的至少一種組件的損害的動(dòng)物，并以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的有效量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種不飽和脂肪酸(UFA)和一種或多種一氧化氮釋放化合物(NORC)。
[0071]本發(fā)明部分基于令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即UFA和N0RC，特別是與B族維生素和/或抗氧化劑聯(lián)用，可用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害。損害可由損傷、疾病、全身情況、代謝情況、衰老或其他機(jī)制引起。具體地講，并根據(jù)下文更詳細(xì)地描述和實(shí)施例中的描述，已基于將所述化合物施用至動(dòng)物從而動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)方面的損害得到治療、減輕、預(yù)防或者甚至逆轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)了方法。根據(jù)關(guān)于NO和iNO合酶在某些形式的神經(jīng)系統(tǒng)損害中的作用的報(bào)告，包括NO在某些神經(jīng)病中誘導(dǎo)、促進(jìn)、維持或介導(dǎo)神經(jīng)損害的報(bào)告，上述結(jié)果是令人吃驚的。[0072]在各實(shí)施方案中，所述方法可用于治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件例如腦、脊髓和外周神經(jīng)系統(tǒng)的損害。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括向動(dòng)物施用足夠治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害的量的含有一種或多種UFA和一種或多種NORC的組合物。
[0073]在某些實(shí)施方案中，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)的損害是由對(duì)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分或組件例如腦、脊髓、外周神經(jīng)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂或神經(jīng)元的損害引起時(shí)，所述方法是可用的。
[0074]在一實(shí)施方案中，損害是對(duì)神經(jīng)元或神經(jīng)元至少一部分即胞體(soma)、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器或效應(yīng)器的損害。在另一個(gè)實(shí)施方案中，損害是對(duì)運(yùn)動(dòng)終板的損害。在其它實(shí)施方案中，損害是對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞例如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞、放射狀神經(jīng)膠質(zhì)、施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損害。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損害包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能或結(jié)構(gòu)例如髓磷脂產(chǎn)生的任何變化或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞任何神經(jīng)支持功能的變化的任何損害。
[0075]在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)損害是對(duì)動(dòng)物腦的組件的損害尤其是創(chuàng)傷性損害時(shí)，本方法是適用的。創(chuàng)傷性腦損害是相當(dāng)普遍的，并且是人或其他動(dòng)物死亡或殘疾的主要原因。
[0076]在其它實(shí)施方案中，其中損害是對(duì)動(dòng)物脊髓的組件的損害尤其是創(chuàng)傷性損害時(shí)，本方法是適用的。創(chuàng)傷性脊髓損害是相當(dāng)普遍的，并且是人或其他動(dòng)物死亡或殘疾的主要原因。
[0077]在另外的實(shí)施方 案中，當(dāng)損害是對(duì)動(dòng)物外周神經(jīng)系統(tǒng)的組件的損害時(shí)，本方法是適用的。外周神經(jīng)系統(tǒng)損害是相當(dāng)普遍的，并趨向于比中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害更易于修復(fù)、再生或恢復(fù)。在一此類(lèi)實(shí)施方案中，損害可以是對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)的任何組件或部分例如神經(jīng)元或其部分或者對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損害。外周神經(jīng)系統(tǒng)中受損的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以是外周神經(jīng)系統(tǒng)的施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸細(xì)胞或其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
[0078]所述方法可施用并可用于動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的任何類(lèi)型或程度的損害。因此，損害可以是根據(jù)已知的分類(lèi)系統(tǒng)例如Seddon分類(lèi)法或者Sunderland分級(jí)系統(tǒng)的任何級(jí)別或類(lèi)型。根據(jù)Seddon系統(tǒng)的分類(lèi)，對(duì)于本文的目的，損害可被認(rèn)為是神經(jīng)失用、軸索斷裂或神經(jīng)斷裂。利用Sunderland系統(tǒng)，認(rèn)為1-V級(jí)中任何一級(jí)的損害是可用的。不考慮損害的量，施用化合物或組合物的動(dòng)物在一個(gè)或多個(gè)方面從接受化合物或組合物中獲益。例如，接受化合物或組合物的動(dòng)物可在與神經(jīng)系統(tǒng)損害相關(guān)的任何一個(gè)或多個(gè)可觀(guān)察的參數(shù)方面，具有更少的總損害、提高的存活、提高的總體健康和/或生活質(zhì)量、更快的恢復(fù)速度、更大的恢復(fù)程度等。甚至在患有嚴(yán)重?fù)p害的動(dòng)物中，文中公開(kāi)的方法、化合物和組合物將提供可觀(guān)察的、可確定的或可測(cè)量的對(duì)動(dòng)物的益處。
[0079]在一實(shí)施方案中，神經(jīng)系統(tǒng)損害是由身體損傷、疾病、動(dòng)物的全身狀況、動(dòng)物的代謝狀況或其組合例如上文提供的定義中提出的那些中的任何一個(gè)引起的。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，損害是外周神經(jīng)病。在各優(yōu)選的實(shí)施方案中，損害與正常的衰老、創(chuàng)傷、處方藥物、非處方藥物的使用、糖尿病或代謝綜合征或者一種或多種營(yíng)養(yǎng)素的急性或慢性缺乏相關(guān)。在另一實(shí)施方案中，損害與感染和/或炎癥疾病或者與先天性缺陷或者代謝或者動(dòng)物遺傳性物質(zhì)的其他缺陷或突變相關(guān)。[0080]不管神經(jīng)系統(tǒng)損害的起因，可觀(guān)察、確定、測(cè)量或定量所述損害的一種或多種效果。技術(shù)人員將了解已建立的用于診斷此類(lèi)損害狀態(tài)和/或檢查此類(lèi)神經(jīng)學(xué)或其他神經(jīng)系統(tǒng)損傷的已知征兆的方法。此外，文獻(xiàn)充滿(mǎn)關(guān)于測(cè)量對(duì)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)組件損害等的信息。
[0081]因此，在一些實(shí)施方案中，損害是由正常衰老引起的，從而無(wú)可看作損害的重要源的損傷或疾病。在其它實(shí)施方案中，損害是由疾病引起的。文中所關(guān)注的疾病包括各種感染、炎癥、遺傳和/或腫瘤疾病，其影響神經(jīng)系統(tǒng)，直接或間接引起損害。所述疾病可發(fā)生于任何年齡的動(dòng)物，但是在年長(zhǎng)動(dòng)物中比在年輕動(dòng)物中可能以更大的可能性和/或頻率發(fā)生，例如因?yàn)槟觊L(zhǎng)動(dòng)物中的免疫系統(tǒng)可能不善于避免侵入性感染。年長(zhǎng)動(dòng)物還可能趨向于更易感炎癥，以及不同形式的糖尿病、代謝綜合征、腫瘤疾病等。所述疾病的示例可發(fā)現(xiàn)于上文的定義部分。
[0082]能損害神經(jīng)系統(tǒng)的一些疾病可能對(duì)某些動(dòng)物例如某些種類(lèi)或類(lèi)型的動(dòng)物如伴侶動(dòng)物諸如狗和/或貓是特異性的。屬類(lèi)地列出了所述疾病中的一些，即可能有許多類(lèi)型的皰疹病毒疾病、許多類(lèi)型的遺傳疾病和許多類(lèi)型的外周神經(jīng)病。因此，雖然一些所述疾病不是由一種具體的病原體引起的，但是疾病的類(lèi)型或結(jié)果是更加描述性的。不管動(dòng)物的年齡，能引起神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種組件損害的許多疾病可具有對(duì)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性(直接的)或繼發(fā)性、以及甚至更遠(yuǎn)隔的效應(yīng)。
[0083]各種實(shí)施方案的方法涉及人或伴侶動(dòng)物例如狗和貓。動(dòng)物可以是任何年齡的，但是方法也是適合用于年長(zhǎng)(即衰老)動(dòng)物，因?yàn)樗ダ蟿?dòng)物傾向于患神經(jīng)系統(tǒng)中至少一個(gè)組件的年齡相關(guān)的損害或減退，例如外周神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害。在一些實(shí)施方案中，神經(jīng)系統(tǒng)的年齡相關(guān)的損害包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或神經(jīng)系統(tǒng)的其他組件中的一種或多種的損害。在其它實(shí)施方案中，年齡相關(guān)的損害是神經(jīng)元的至少一部分即胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器或效應(yīng)器的損害或運(yùn)動(dòng)終板的損害。在某些實(shí)施方案中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸細(xì)胞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
[0084]可用于本發(fā)明的UFA是任何類(lèi)型或者任何來(lái)源的。在特定的實(shí)施方案中，UFA是任何來(lái)源的例如天然或合成的ALA、EPA、DPA、DHA或其他n_3脂肪酸中的一種或多種。魚(yú)油是眾所周知的和受歡迎的UFA源，特別是用于食品和補(bǔ)充劑的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)。
[0085]將UFA以大約0.001g/kg至大約50g/kg的量施用至動(dòng)物,但是可施用更大或更小的量。在各實(shí)施方案中，UFA以大約0.001g/kg至大約25g/kg、大約0.001g/kg至大約10g/kg或者大約0.001g/kg至大約5g/kg的量施用。優(yōu)選地，UFA以大約0.001g/kg至大約lg/kg、更優(yōu)選大約0.001g/kg至大約0.5g/kg的量施用。當(dāng)以組合物施用時(shí)，組合物含有大約0.1%至大約50%的UFA。更優(yōu)選地，UFA含量是大約0.5%至大約20%、大約1%至大約10%或者大約2%至大約5%。在一些實(shí)施方案中，從感覺(jué)方面考慮，組合物的可接受性可能隨著UFA含量的增加而降低，并且由此在高濃度，配制組合物時(shí)可考慮感覺(jué)屬性例如香味或余味。
[0086]可用于本發(fā)明的N ORC是來(lái)自于任何來(lái)源的任何類(lèi)型。在特定的實(shí)施方案中，NORC是精氨酸或精氨酸的一氧化氮釋放類(lèi)似物或者衍生物。在其他實(shí)施方案中，將瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸用作NORC源。
[0087]NORC以大約0.001g/kg至大約50g/kg的量施用至動(dòng)物,但是可施用更大或更小的量。在各實(shí)施方案中，將NORC以大約0.001g/kg至大約25g/kg、大約0.0Olg/kg至大約10g/kg或者大約0.001g/kg至大約5g/kg的量施用。優(yōu)選地,將NORC以大約0.001g/kg至大約lg/kg、更優(yōu)選大約0.001g/kg至大約0.5g/kg的量施用。當(dāng)以組合物施用時(shí)，組合物優(yōu)選含有大約0.1%至大約20%的N0RC。其他組合物可含有例如大約0.5%至大約15%、大約1%至大約10%或者大約2%至大約5%的N0RC。
[0088]在各實(shí)施方案中，使用UFA和NORC用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法還包括以治療、減輕或預(yù)防損害有效的量，向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑、或者B族維生素和抗氧化劑的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，方法還包括以治療、減輕或預(yù)防損害有效的量，向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種B族維生素和一種或多種抗氧化劑。通常，將B族維生素以推薦的B族維生素每日需求量的大約0.1倍至大約40倍的量施用，優(yōu)選以推薦的B族維生素每日需求量的大約0.5倍至大約20倍的量施用，并將抗氧化劑以抗氧化劑的推薦的每日供給量的大約0.1倍至大約10倍的量施用，優(yōu)選以推薦的每日供給量(recommended daily allowance)的大約0.5倍至大約5倍的量施用。當(dāng)以組合物施用時(shí)，組合物優(yōu)選含有推薦的每日需求量的大約0.1倍至大約40倍的B族維生素和推薦的每日供給量的大約0.1倍至大約10倍的抗氧化劑。
[0089]在各實(shí)施方案中，損害發(fā)生后，所述方法可用于治療動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害，例如幫助緩和損害的一個(gè)或多個(gè)方面。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，方法可用于減輕損害，否則在無(wú)該方法的情況下，所述損害可發(fā)生。更優(yōu)選地，方法可用于預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一些、基本上所有的或所有的損害。其他優(yōu)選的實(shí)施方案特征在于延遲損害的一個(gè)或多個(gè)方面的發(fā)作的方法，其中延遲發(fā)作的時(shí)間越長(zhǎng)，則實(shí)施方案越優(yōu)選。其他的實(shí)施方案特征在于可部分或完全逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的一個(gè)或多個(gè)方面的方法。技術(shù)人員將理解:損害不進(jìn)行治療的時(shí)間越長(zhǎng)，治療、降低或預(yù)防對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的所述或其他損害就越困難。優(yōu)選地，可將方法施用于瀕臨危險(xiǎn)的動(dòng)物，例如患有可引起神經(jīng)系統(tǒng)損咅的疾病的動(dòng)物、神經(jīng)系統(tǒng)損咅如裳老的動(dòng)物或者在損害或減退未發(fā)作、處于最小限度或者最近發(fā)作時(shí)，施用所述方法。
[0090]文中所用的組合物任選地含有一種或多種補(bǔ)充物質(zhì)，正如技術(shù)人員應(yīng)將理解的，所述物質(zhì)有助于觀(guān)察到的治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害的作用或者其促進(jìn)或維持一般健康和身心健康。因此，組合物還可含有物質(zhì)例如礦物質(zhì)，其他維生素，鹽，功能添加劑包括例如palatants、著色劑、乳化劑、抗微生物劑或其他防腐劑。可用于所述組合物的礦物質(zhì)包括例如鈣、磷、鉀、鈉、鐵、氯化物、硼、銅、鋅、鎂、猛、碘、硒等。文中可用的其他維生素的示例包括所述脂溶性維生素例如A、E和K。菊糖、氨基酸、酶、輔酶等可用于包括在各實(shí)施方案中。
[0091]在一些實(shí)施方案中，組合物包含UFA和N0RC。在其他實(shí)施方案中，組合物基本上由UFA和NORC組成。還在其他實(shí)施方案中，組合物由UFA和NORC組成。在各實(shí)施方案中，組合物包含UFA和N0RC，以及，B族維生素、抗氧化劑或其組合之一；組合物基本上由UFA和NORC,以及，B族維生素、抗氧化劑或其組合之一組成；組合物由UFA和N0RC，以及，B族維生素、抗氧化劑或其組合之一 組成。
[0092]適合于施用至動(dòng)物的任何抗氧化劑可考慮用于文中?？寡趸瘎┦鞘称饭に嚭褪称放浞筋I(lǐng)域眾所周知的。天然的抗氧化化合物包括抗氧化的維生素(例如A、C和E，及其衍生物、軛合物或類(lèi)似物)?；衔锢鏰 -硫辛酸、葉綠素或其衍生物、谷胱甘肽、泛醇(例如輔酶QlO)、類(lèi)胡蘿卜素(例如番茄紅素)、黃酮類(lèi)化合物、酚類(lèi)化合物和多酚類(lèi)化合物和碧蘿]E (pycnogenol)已知是優(yōu)秀的抗氧化劑,并且大多數(shù)可來(lái)自一種或多種植物源。一些植物提取物包括來(lái)自花、果實(shí)、蔬菜、草藥、種子、樹(shù)皮、莖、枝條、根和/或植物的其他部位的提取物已知含有有用的抗氧化劑。植物來(lái)源的抗氧化劑的具體示例包括水果例如漿果(諸如接骨木果、櫻桃、黑莓、草莓、覆盆子(raspberry)、酸果蔓、紅莓苔子、藍(lán)莓、越桔/野生藍(lán)莓、黑穗狀醋栗(black currant))、石槽、葡萄、桔子、李子、菠蘿、稱(chēng)猴桃、柑橘(citrus)(包括例如檸檬和葡萄柚)、果干如杏干、梅干和棗椰干；和蔬菜例如十字花科蔬菜(例如羽衣甘藍(lán)(kale)、卷心菜、抱子甘藍(lán)、綠花椰菜和白菜(bok choy))、歐療、洋薊、菠菜、姜、大蒜、甜菜、辣椒(包括紅辣椒和其他“辣”辣椒)。植物抗氧化劑的其他良好來(lái)源有堅(jiān)果和種子例如美洲山核桃(pecans)、核桃、榛子、花生和向日葵籽、葡萄籽；豆類(lèi)，包括例如大豆、蠶豆和斑豆(pinto beans);谷物例如大麥、粟、燕麥和玉米。天然抗氧化劑還來(lái)自各種香料包括丁香、肉桂、迷迭香和牛至(oregano)。不為廣知的抗氧化劑源包括銀杏(Ginkgobiloba)和熱帶植物例如烏藥(uyaku)和番木瓜。一些其他抗氧化劑近年來(lái)已變得備受關(guān)注，并可適合本文使用，包括來(lái)自以下的那些:各種發(fā)酵和未發(fā)酵的茶和綠茶，發(fā)酵產(chǎn)品例如紅葡萄酒和所謂的“超級(jí)水果”例如諾麗果(noni)、山竹果、阿薩伊漿果(acai)、芒果、枸杞(go ji)、沙棘等。硒是優(yōu)秀的去氧劑并作用良好，尤其是與維生素E化合物和/或相關(guān)的生育酹和/或生育三烯酹(tocotrienol)化合物一起時(shí)。合成的飲食抗氧化劑包括丁輕茴醚(BHA)和丁羥甲苯(BHT)，其普遍用于食品中。上述任何抗氧化劑，單獨(dú)或組合，適合于本文使用，作為天然和合成抗氧化劑的組合。在一實(shí)施方案中，抗氧化劑包括單獨(dú)的與其他抗氧化劑的組合的蝦青素。
[0093]優(yōu)選的抗氧化劑包括抗氧化的維生素(例如A、C和E)或生育酚或生育三烯酚化合物中的一種或多種，所述化合物具有相似或更好的抗氧化性質(zhì)，并還優(yōu)選具有維生素E活性。其他優(yōu)選的抗氧化劑包括玉米黃素、蝦青素、葉黃素或硒。當(dāng)維生素E化合物(包括生育酚類(lèi)和生育三烯酚類(lèi))存在于配方中時(shí)，硒是特別有用的。
[0094]在各實(shí)施方案中，將UFA、N0RC、B族維生素和/或抗氧化劑長(zhǎng)期(優(yōu)選長(zhǎng)期規(guī)律地)施用至動(dòng)物。優(yōu)選地，將UFA、N0RC、B族維生素和/或抗氧化劑規(guī)律地優(yōu)選每天施用至動(dòng)物。
[0095]提供的方法通?；谑褂每扇菀椎嘏渲茷槿擞檬称方M合物、寵物食品組合物或飲食補(bǔ)充劑的組合物。所述組合物包括預(yù)期為人或伴侶動(dòng)物提供必需的飲食需求的食品或者預(yù)期作為動(dòng)物零食(例如餅干)或者飲食補(bǔ)充劑的食品。所述組合物的配方是技術(shù)人員容易理解的，他們將理解食品組合物還可含有蛋白質(zhì)、脂肪、水分，例如大約15%至大約50%的蛋白質(zhì)、大約5%至大約40%的脂肪和大約5%至大約20%的含水量。所述組合物可具有大約5%至大約10%的灰分含量。并且，根據(jù)下文更詳細(xì)的表述，組合物可含有另外的成分包括維生素、礦物質(zhì)、益生元、益生菌或其組合。
[0096]本發(fā)明的某些方面優(yōu)選與完全且均衡的食品聯(lián)合使用。根據(jù)某些實(shí)施方案，含有UFA和N0RC，以及B族維生素和抗氧化劑(如果需要的話(huà))的組合物優(yōu)選與完全且均衡的市售食品一起使用，或者優(yōu)選配制到完全且均衡的市售食品中。還可以將組合物和飲食補(bǔ)充劑專(zhuān)門(mén)配制，用于預(yù)期的接受者或消費(fèi)者，例如用于成年動(dòng)物或者用于年長(zhǎng)或年輕的動(dòng)物。例如，可制備適合于衰老動(dòng)物的組合物，也可制備適合于活躍、懷孕或泌乳動(dòng)物，或甚至例如適合于小狗或小貓的組合物。一般來(lái)講，專(zhuān)門(mén)組合物將含有適合于不同發(fā)育階段或年齡或者不同健康或營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的動(dòng)物的能量和營(yíng)養(yǎng)需求。
[0097]在一實(shí)施方案中，將組合物配制為冷藏或冷凍組合物。在其他實(shí)施方案中，組合物可以是干組合物(例如粗塊食物)、半-濕組合物、濕組合物或其任何混合物。在另一實(shí)施方案中，組合物是配制為肉湯、酒(drink)、飲料、酸乳、粉末、顆粒、糊、混懸液、咀嚼劑、小片、零食、點(diǎn)心、小球(pellet)、丸劑、膠囊劑、片劑或任何其他適合遞送的形式的飲食補(bǔ)充劑。飲食補(bǔ)充劑可含有高濃度的UFA和N0RC，如此，可將補(bǔ)充劑小量地施用至動(dòng)物或者可在施用至動(dòng)物前，將補(bǔ)充劑稀釋。施用至動(dòng)物前，飲食補(bǔ)充劑可能需要混合，并優(yōu)選與水或其他稀釋劑混合。
[0098]在各實(shí)施方案中，含有UFA和N0RC，以及B族維生素和抗氧化劑(如果需要的話(huà))的寵物食品或?qū)櫸锪闶辰M合物包含大約15%至大約50%的粗蛋白質(zhì)。粗蛋白物質(zhì)可包含植物蛋白例如大豆粉、大豆蛋白濃縮物、玉米谷蛋白粉、面筋粉、棉籽和花生粉，或者動(dòng)物蛋白質(zhì)例如酪蛋白、白蛋白和肉蛋白?？捎糜谖闹械娜獾鞍资纠ㄘi肉、羔羊肉、馬肉、禽肉、魚(yú)肉或其混合物。組合物還可含有大約5%至大約40%的脂肪。組合物還可含有碳水化合物源。所述組合物可包含大約15%至大約60%的碳水化合物。所述碳水化合物的示例包括谷物或谷類(lèi)例如米、玉米、高粱、蜀黍、紫花苜蓿、大麥、大豆、蕓苔、燕麥、小麥和其混合物。組合物還可任選地含有其他物質(zhì)例如干乳清和其他的乳副產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中，組合物的灰分含量是從低于1%至大約15%，優(yōu)選大約5%至大約10%。含水量可根據(jù)組合物的希望的性質(zhì)而變化。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物是完全和營(yíng)養(yǎng)均衡的寵物食品。在所述實(shí)施方案中，寵物食品可以是“濕食品”、“干食品”或者中等含水量的食品。當(dāng)前優(yōu)選的是干食品組合物，其是擠出的食物產(chǎn)品，例如寵物食品或者用于人或伴侶動(dòng)物的快餐食品。組合物還可含有一種或多種纖維源。術(shù)語(yǔ)“纖維”包括食品中所有“填充物(bulk)”源，不論是可消化的或不可消化的，可溶解的或不溶解的，可發(fā)酵的或不可發(fā)酵的。優(yōu)選的纖維是植物來(lái)源例如海生植物，但是也可使用微生物來(lái)源的纖維。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道的，可利用多種可溶的或不溶的纖維。纖維源可以是甜菜漿(來(lái)自于甜菜)、阿拉伯樹(shù)膠、塔爾哈(talha) I父、圣早、米糖、角ii樹(shù)J3J父、相橘果肉、低聚果糖、果I父、短鏈果募糖、甘露果募糖、大豆纖維、阿拉伯半乳聚糖、低聚半乳糖、阿拉伯糖基木聚糖或其混合物?；蛘?，纖維源可以是可發(fā)酵纖維。以前已描述了可發(fā)酵纖維用于為伴侶動(dòng)物的免疫系統(tǒng)提供益處?？砂l(fā)酵的纖維和其他組合物可作為益生元(如下文討論的)，以增加胃腸道中益生菌微生物的生長(zhǎng)。
[0099]在各實(shí)施方案中，方法還包括與UFA和NORC (和任選的B族維生素、抗氧化劑或其組合)，聯(lián)合施用下述物質(zhì)中的至少一種，所述物質(zhì)是(1) 一種或多種益生菌；(2) —種或多種滅活益生菌；(3)滅活益生菌的一種或多種成分，其具有與益生菌相似或相同的促進(jìn)健康的益處；(4) 一種或多 種益生元；以及(5)其組合。當(dāng)與組合物一起施用時(shí)，可將益生菌或其成分整合至組合物中(例如均勻或非均勻地分布于組合物中)或者施用到組合物中(例如與載體一起或者無(wú)載體條件下，局部施用)。所述方法是技術(shù)人員已知的，例如US5968569和相關(guān)專(zhuān)利。
[0100]典型的生菌包括但不限于益生菌菌株，所述益生菌菌株選自:乳桿菌屬(Lactobacilli)、雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)或腸球菌屬(Enterococci)例如路氏乳桿菌(Lactobacillus reuteii)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、動(dòng)物乳桿菌(Lactobacillus animal is)、瘤胃乳桿菌(Lactobacillus ruminis)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)、干釀乳桿菌(Lactobacillus casei)、副干釀乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillusrhamnosus)、發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)和雙歧桿菌(Bifidobacterium sp.)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)和腸球菌(Enterococcus sp.)。在一些實(shí)施方案中，益生菌菌株選自路氏乳桿菌(NCC2581 ；CNCM 1-2448)、路氏乳桿菌(NCC2592 ；CNCM 1-2450)、鼠李糖乳桿菌(NCC2583 ；CNCM 1-2449)、路氏乳桿菌(NCC2603 ；CNCM 1-2451)、路氏乳桿菌(NCC2613 ；CNCM 1-2452)、嗜酸乳桿菌(NCC2628 ；CNCM 1-2453)、青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis,例如 NCC2627)、雙歧桿菌 NCC2657 或者屎腸球菌SF68(NCIMB10415)。將益生菌以足夠提供大約IO4-大約IO12Cfu/動(dòng)物/天，優(yōu)選IO5-大約IO11Cfu/動(dòng)物/天，最優(yōu)選IO7-1OiciCfu/動(dòng)物/天的量施用。當(dāng)益生菌是被殺死的或滅活的時(shí)，被殺死的或滅活的益生菌或其成分的量應(yīng)產(chǎn)生與活的微生物類(lèi)似的有益作用。許多所述益生菌及其益處是技術(shù)人員已知的，例如EP1213970B1、EP1143806B1、US7189390、EP1482811B1、EP1296565B1和US6929793。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，益生菌是屎腸球菌SF68(NCIMB10415)。在一實(shí)施方案中，利用技術(shù)人員已知的方法和材料將益生菌包封于載體中。
[0101]如所述的，所述方法可使用一種或多種益生元，例如低聚果糖、低聚葡萄糖、低聚半乳糖、低聚異麥芽糖、低聚木糖、大豆低聚糖、乳果寡糖(lactosucrose)、乳果糖和異麥芽酮糖。低聚果糖可天然地發(fā)現(xiàn)于許多食物中例如小麥、洋蔥、香蕉、蜂蜜、大蒜和韭蔥。在一實(shí)施方案中，益生元是菊苣根、菊苣根提取物、菊糖或其組合。通常，將益生元以足夠積極地刺激腸道中的健康微生物群落并使這些“好”細(xì)菌繁殖的量施用。典型的量是大約I克至大約10克每份或者對(duì)于動(dòng)物推薦的每日膳食纖維的大約5%至大約40%。技術(shù)人員可依據(jù)(I)益生元的類(lèi)型和性質(zhì)，以及所需要的組合物的類(lèi)型和性質(zhì)和(2)將消費(fèi)益生元的動(dòng)物的類(lèi)型和性質(zhì)例如動(dòng)物年齡、 體重、一般健康、性別、腸道微生物群落狀態(tài)(包括存在有害細(xì)菌)和飲食，確定益生元的量。
[0102]通過(guò)任何適當(dāng)?shù)姆椒ǎ梢允挂嫔鸵嫔蔀榻M合物的一部分。一般來(lái)講，可將所述物質(zhì)與組合物混合或者將其例如通過(guò)噴灑或噴霧施用至組合物的表面。當(dāng)所述物質(zhì)是套件的一部分時(shí)，可將所述物質(zhì)與其他物質(zhì)混合或置于它們自己的包裝中。通常，基于干物質(zhì)，食品組合物含有大約0.1%至大約10%的益生元，優(yōu)選大約0.3%至大約7%、最優(yōu)選大約0.5%至大約5%的益生元?？衫眉夹g(shù)人員已知的方法例如US5952033將益生元整合到組合物中。
[0103]可將益生菌以任何有用的頻率、以任何有效量施用任何持續(xù)時(shí)間，無(wú)論短期還是優(yōu)選的較長(zhǎng)期。在一實(shí)施方案中，所述方法應(yīng)用長(zhǎng)期規(guī)律地(優(yōu)選每天)施用的組合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，組合物的施用包括作為食療(dietary regimen)的一部分可跨越從動(dòng)物分娩到成年生活的一段時(shí)間。
[0104]在一些實(shí)施方案中，動(dòng)物是年輕或正成長(zhǎng)的動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，動(dòng)物是成年或成熟動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，動(dòng)物是衰老動(dòng)物。已達(dá)到預(yù)計(jì)壽命的大約30%的動(dòng)物通常是適合的。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)動(dòng)物已達(dá)到其預(yù)計(jì)或預(yù)期壽命的超過(guò)大約30%、40%或50%時(shí)，例如規(guī)律地或長(zhǎng)期規(guī)律地，開(kāi)始施用。在一些實(shí)施方案中，動(dòng)物已達(dá)到其預(yù)期壽命的40%,45%或50%。還在其他實(shí)施方案中，動(dòng)物是更老的，已達(dá)到其可能壽命的60%、66%、70%、75%或80%。壽命的確定基于保險(xiǎn)精算表格、計(jì)算、估計(jì)等，并可考慮過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)的已知是積極或消極地影響壽命的影響或因素。當(dāng)確定壽命時(shí)，種類(lèi)、性別、大小、遺傳因素、環(huán)境因素和應(yīng)激源、現(xiàn)在和過(guò)去的健康狀況、過(guò)去和現(xiàn)在的營(yíng)養(yǎng)狀況、應(yīng)激源等的考慮還可影響或者被考慮在內(nèi)。
[0105]文中描述的方法還可施用藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，所述藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物被配制用于通過(guò)任何選定的途徑施用，如下文更詳細(xì)的描述。
[0106]在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物或組合物與有效量的一種或多種可用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件的損害的治療物質(zhì)，聯(lián)合施用至動(dòng)物?？捎糜谥委?、減輕或預(yù)防對(duì)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的治療物質(zhì)包括皮質(zhì)醇、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、免疫抑制藥物、美西律、免疫球蛋白、治療抗體、治療細(xì)胞、視黃酸或其衍生物、微RNA、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、抗抑郁藥、抗癲癇藥、丙戊酸鈉或丙戊酸的藥學(xué)上可接受的鹽、大麻素、抗驚厥藥和利多卡因中的一種或多種。
[0107]技術(shù)人員將理解:一些上面提到的類(lèi)別的治療物質(zhì)和所述類(lèi)別的任何成員可適合于文中使用。在當(dāng)前優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)醇是甲潑尼龍；免疫抑制藥物是例如潑尼松、環(huán)孢菌素或硫唑嘌呤中的一種或多種；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白是NTF-3 ;抗抑郁藥是阿米替林或其他三環(huán)抗抑郁藥；抗癲癇藥是加巴噴丁、苯妥英或卡馬西平；和/或抗驚厥藥是普瑞巴林。當(dāng)施用治療細(xì)胞時(shí)，其優(yōu)選是干細(xì)胞或者能生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)物的細(xì)胞，所述細(xì)胞產(chǎn)物可用于受損的神經(jīng)系統(tǒng)組件。
[0108]方法中所用的組合物在一些實(shí)施方案中是藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，并任選含有一種或多種上述可用于治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害的物質(zhì)。
[0109]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含上述本發(fā)明組合物，其包含至少UFA和N0RC，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。通常，通過(guò)將化合物或組合物與下列物質(zhì)混合制 備藥物組合物:賦形劑、緩沖劑、粘合劑、成形劑、著色劑、稀釋劑、壓縮劑(compressing agents)、潤(rùn)滑劑、矯味劑、潤(rùn)濕劑等,包括技術(shù)人員已知的可用于生產(chǎn)藥物和配制適于作為藥物施用至動(dòng)物的組合物的其他成分。
[0110]可將藥物組合物進(jìn)行配制，用于任何施用方式。在一實(shí)施方案中，將藥物組合物進(jìn)行配制，用于口服施用。在另一實(shí)施方案中，將藥物組合物進(jìn)行配制，用于局部施用。適當(dāng)?shù)木植坑弥苿┛砂ㄈ芤簞⑷閯?、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、脂質(zhì)體、可生物降解的微粒和藥物化學(xué)家容易理解的其他所述遞送工具。
[0111]在其他實(shí)施方案中，可將所述化合物或組合物與一種或多種可用于治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)組件損害的物理治療聯(lián)合施用至動(dòng)物。并且，優(yōu)選地，在所述方法中，神經(jīng)系統(tǒng)的損害包括外周神經(jīng)系統(tǒng)組件例如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元中的一種或多種或神經(jīng)系統(tǒng)其他組件的損害，如上文所述。
[0112]當(dāng)方法涉及將組合物與一種或多種物理治療聯(lián)合施用至動(dòng)物時(shí)，在各實(shí)施方案中，治療包括鍛煉、血衆(zhòng)除去法(plasmapheresis)、矯形外科支持或支架和/或TENS(經(jīng)皮電神經(jīng)刺激)中的一種或多種。
[0113]由于順應(yīng)于提供的方法，本文考慮神經(jīng)元部分即胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器或效應(yīng)器的損害?；?有運(yùn)動(dòng)終板受損的動(dòng)物還可從所述方法和組合物中獲益。[0114]除了神經(jīng)元損害之外，可利用提供的方法和組合物，治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損害，例如施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸細(xì)胞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損害。
[0115]所述物理治療還可以與一種或多種也可用于治療、減輕或預(yù)防損害的治療物質(zhì)一起聯(lián)合施用。所述各治療物質(zhì)可根據(jù)本發(fā)明方法以任何適當(dāng)?shù)膭┝繂为?dú)或聯(lián)合施用。
[0116]另一方面，本發(fā)明提供適合于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的套件。當(dāng)對(duì)于套件組件適當(dāng)時(shí)，該套件在單一包裝中的獨(dú)立容器中或在虛擬包裝中的獨(dú)立容器中包含一種或多種UFA和一種或多種N0RC。在各實(shí)施方案中，套件還含有下述中的一種或多種:(1) 一種或多種其他適合于動(dòng)物消費(fèi)的成分；(2) —種或多種B族維生素；(3) —種或多種抗氧化劑；(4) 一種或多種可用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的治療物質(zhì)；(5) —種或多種益生元；(6) —種或多種益生菌；(7) —種或多種診斷裝置，該裝置適合于測(cè)定動(dòng)物能否從用于治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的方法和組合物中獲益；(8)說(shuō)明書(shū)，其關(guān)于如何組合或制備用于施用至動(dòng)物的套件中提供的UFA、NORC和任何其他成分；(9)說(shuō)明書(shū)，其關(guān)于如何對(duì)動(dòng)物有益地使用一個(gè)或多個(gè)組合的、制備的或其他的套件組件；和(10)裝置，其用于將組合的或制備的套件組件施用至動(dòng)物。
[0117]在一實(shí)施方案中，套件含有在組合物中的UFA和N0RC，并含有一個(gè)或多個(gè)其他套件組件。在其他實(shí)施方案中，套件含有在組合物中的UFA和NORC以及一種或多種B族維生素和抗氧化劑，并含有一個(gè)或多個(gè)其他套件組件。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，套件含有在組合物中的UFA、N0RC、B族維生素和抗氧化劑，并含有一個(gè)或多個(gè)其他套件組件。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物是適合于動(dòng)物消費(fèi)的食品組合物。
[0118]當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)的損害包含外周神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件的損害時(shí)，套件是特別有用的。所述損害包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元、神經(jīng)、或神經(jīng)系統(tǒng)其他組件中的一種或多種的損害。根 據(jù)本發(fā)明的第一方面和文中的定義部分，上文更完整地描述了此類(lèi)損害。在一實(shí)施方案中，損害是對(duì)神經(jīng)元的至少一部分即胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器或效應(yīng)器的損害。還在其他實(shí)施方案中，損害是對(duì)運(yùn)動(dòng)終板的損害。外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括例如施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸細(xì)胞和其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
[0119]另一方面，本發(fā)明提供用于交流有關(guān)下列一個(gè)或多個(gè)方面的信息或說(shuō)明的工具，其中所述的方面為(I)使用所公開(kāi)的方法或組合物用于治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害；(2)將UFA、N0RC、B族維生素、抗氧化劑或文中公開(kāi)的其他組分混合，以生產(chǎn)適合于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害的組合物；(3)使用所公開(kāi)的套件用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害；或者(4)將組合物施用至動(dòng)物；所述工具包含含有所述信息或說(shuō)明的一種或多種物理或電子文檔、數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)、光存儲(chǔ)介質(zhì)、音頻呈現(xiàn)、視聽(tīng)顯示或光學(xué)顯示。
[0120]所述工具優(yōu)選是展示網(wǎng)站、光學(xué)顯示報(bào)攤、小冊(cè)子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝說(shuō)明書(shū)、廣告、分發(fā)的印刷品、公告、錄音帶、錄像帶、DVD、CD-ROM、計(jì)算機(jī)可讀芯片、計(jì)算機(jī)可讀卡片、計(jì)算機(jī)可讀磁盤(pán)、USB裝置、火線(xiàn)(FireWire)裝置、計(jì)算機(jī)內(nèi)存或其任何組合。
[0121]另一方面，本發(fā)明提供制備包含UFA、NORC和一種或多種適合動(dòng)物消費(fèi)成分的食品組合物的方法。該方法包括將適合于動(dòng)物消費(fèi)的一種或多種成分與UFA和NORC混合?；蛘撸蓪FA和NORC單獨(dú)或聯(lián)合施用至食品組合物上，例如作為包衣或覆蓋物(topping)。食品組合物的生產(chǎn)和/或加工期間，可將UFA和NORC在任何時(shí)間加入。這包括例如，將UFA和NORC作為食品組合物“主體”的核心成分的一部分而進(jìn)行混合或?qū)⑺鼈冏鳛榘聛?lái)施加，即在其制備后主要涂覆至食品組合物的表面。所述組合物可以依據(jù)本領(lǐng)域任何適合的方法制備。
[0122]適合于動(dòng)物消費(fèi)的成分優(yōu)選是一種或多種B族維生素和/或一種或多種抗氧化劑。就本發(fā)明的其他方面，對(duì)包含的B族維生素和抗氧化劑進(jìn)行了更全面地討論，并且相同的考慮應(yīng)用于制備方法。其他成分可包括于方法中，包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、水分、纖維、益生元和益生菌等。優(yōu)選的成分包括促進(jìn)或維持動(dòng)物健康的任何成分或者支持神經(jīng)系統(tǒng)或可有助于修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)損害的成分特別是功能食品成分。食品組合物可以是任何類(lèi)型或種類(lèi)的，并預(yù)期用于動(dòng)物消費(fèi)。
[0123]當(dāng)至少以推薦量將食品施用至動(dòng)物時(shí)，優(yōu)選地，UFA、N0RC、B族維生素或抗氧化劑以用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的有效量存在于食品組合物中。
[0124]另一方面，本發(fā)明提供包裝。所述包裝包含可用于治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的量的一種或多種UFA、N0RC、B族維生素和抗氧化劑，以及附著到所述包裝上的標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含字、圖、圖樣、符號(hào)、簡(jiǎn)稱(chēng)、標(biāo)語(yǔ)、短語(yǔ)或其它裝置或其組合，其指明該包裝的內(nèi)含物包含適合于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的一種或多種化合物。在各實(shí)施方案中，化合物包含于組合物例如食品組合物或藥物或營(yíng)養(yǎng)食品組合物中。
[0125]另一方面，本發(fā)明提供包裝，所述包裝包含一種或多種UFA、N0RC、B族維生素和抗氧化劑，以及附著到所述包裝上的標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含字、圖、圖樣、符號(hào)、簡(jiǎn)稱(chēng)、標(biāo)語(yǔ)、短語(yǔ)或其它裝置或其組合，其指明該包裝的內(nèi)含物包含適合于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的組件的損害的化合物 或組合物。
[0126]另一方面，本發(fā)明提供藥物及其用途。藥物包含UFA和NORC。因此，本發(fā)明提供UFA和NORC在制備用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的藥物中的用途。優(yōu)選地，動(dòng)物是人或伴侶動(dòng)物。
[0127]在一些實(shí)施方案中，所述藥物還包含一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合。根據(jù)本發(fā)明的其他方面，所述藥物優(yōu)選包含N0RC，N0RC是精氨酸、精氨酸的一氧化氮釋放衍生物或類(lèi)似物、瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸。所述的藥物的用途在其中損害是對(duì)動(dòng)物腦的組件的損害、尤其是創(chuàng)傷性損害的實(shí)施方案中是優(yōu)選的。遭受神經(jīng)元任何部分例如胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、感受器或效應(yīng)器的損害的動(dòng)物可優(yōu)選從文中提供的方法、組合物、套件、藥物等的使用中獲益。藥物中所用的UFA、N0RC、B族維生素和抗氧化劑的量與文中對(duì)于本發(fā)明方法給出的所述化合物的量相同。在其中損害是對(duì)動(dòng)物脊髓的組件的損害、尤其是創(chuàng)傷性損害的實(shí)施方案中，所述的藥物的用途也是優(yōu)選的。遭受神經(jīng)元任何部分例如胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、感受器或效應(yīng)器損害的動(dòng)物可優(yōu)選從文中提供的方法、組合物、套件、藥物等的使用中獲益。在其中神經(jīng)系統(tǒng)的損害是對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)組件例如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或一些其他組件的損害的實(shí)施方案中，所述的藥物的用途也是優(yōu)選的。遭受神經(jīng)元任何部分例如胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器或效應(yīng)器損害或者運(yùn)動(dòng)終板損害的動(dòng)物可優(yōu)選從文中提供的方法、組合物、套件、藥物等的使用中獲益。在一實(shí)施方案中，外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸細(xì)胞或其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
[0128]利用各種施用途徑，將本發(fā)明的化合物和組合物包括藥物組合物和藥物施用至動(dòng)物。所述途徑包括口服、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胃內(nèi)、經(jīng)幽門(mén)、皮下、直腸等。優(yōu)選地，將化合物和組合物口服施用。
[0129]另一方面，本發(fā)明提供用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的方法。該方法包括確定需要治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的動(dòng)物，并以對(duì)于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害有效的量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種UFA和一種或多種能被動(dòng)物代謝產(chǎn)生NORC的補(bǔ)充劑。
[0130]對(duì)于所述方法，補(bǔ)充劑通常是瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸，因?yàn)榫彼岷退拇蠖鄶?shù)NORC衍生物不需要代謝，來(lái)產(chǎn)生NORC化合物。在一實(shí)施方案中，動(dòng)物是人。在另一實(shí)施方案中，動(dòng)物是犬科或貓科伴侶動(dòng)物。在各實(shí)施方案中，動(dòng)物是年老的動(dòng)物。
[0131]UFA通常包括一種或多種任何來(lái)源的ALA、EPA、DPA、DHA或其他n_3脂肪酸，但是在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選的UFA來(lái)自魚(yú)油源。
[0132]在一些實(shí)施方案中，以組合物一起或單獨(dú)地施用UFA和補(bǔ)充劑。通常，組合物包含大約0.1%至大約50%的UFA，并在一些實(shí)施方案中，UFA的含量是大約0.5%至大約20%，大約1%至大約15%，大約1-2%至大約5-10%。類(lèi)似地，組合物包含大約0.1%至大約20%的補(bǔ)充劑。
[0133]在各實(shí)施方案中，組合物還包含治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量的一種或多種B族維生素，例如B族維生素推薦每日需求量的大約0.1至大約40倍。
[0134]在一些實(shí)施方案中，組合物還包含治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量的一種或多種抗氧化劑，例如大約0.0001至大約25%的抗氧化劑。
[0135]在一些實(shí)施方案中，組合物還以對(duì)于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害有效的量包含抗氧化劑和一種或多種B族維生素。例如，在一些實(shí)施方案中，組合物包含推薦的每日需求量的大約0.1至大約40倍的B族維生素和大約0.0001至大約25%的抗氧化劑。
[0136]根據(jù)該方面，方法使用上文和整個(gè)公開(kāi)書(shū)所述的組合物，并且當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)損害包括外周神經(jīng)系統(tǒng)一個(gè)或多個(gè)組件包括例如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或者神經(jīng)系統(tǒng)的其他組件的損害時(shí)，其是優(yōu)選使用的。在一實(shí)施方案中，神經(jīng)元的至少一部分即胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器或效應(yīng)器的損害或者運(yùn)動(dòng)終板的損害可以被治療、減輕或預(yù)防。在另一實(shí)施方案中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸細(xì)胞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
[0137]在任何所述方法中，對(duì)于一些實(shí)施方案，可將組合物配制為人用食品組合物、寵物食品組合物或飲食補(bǔ)充劑。除了 UFA和N0RC，食品組合物還可包含大約15%至大約50%的蛋白質(zhì)、大約5%至大約40%的脂肪和大約5%至大約20%的含水量，以及大約5%至大約10%的灰分含量。
[0138]對(duì)一些實(shí)施方案，將UFA和NORC長(zhǎng)期規(guī)律地施用，并對(duì)于一實(shí)施方案，將UFA和NORC每天施用。根據(jù)文中的方法，每天施用可長(zhǎng)期規(guī)律地持續(xù)進(jìn)行。
[0139]在一實(shí)施方案中，將化合物或組合物與一種或多種可用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件的損害的治療物質(zhì)，以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件損害的有效量聯(lián)合施用至動(dòng)物。所述組合物還可與一種或多種用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的物理治療聯(lián)合施用。
[0140]在各實(shí)施方案中，可用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的治療物質(zhì)包括皮質(zhì)醇、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、免疫抑制藥物、美西律、免疫球蛋白、治療抗體、治療細(xì)胞、視黃酸或其衍生物、微RNA、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、抗抑郁藥、抗癲癇藥、丙戊酸鈉或丙戊酸的藥學(xué)上可接受的鹽、大麻素、抗驚厥藥和利多卡因中的一種或多種。
[0141]技術(shù)人員將理解:一些上面提到的類(lèi)別的治療物質(zhì)和所述類(lèi)別的任何成員可適合于文中使用。在當(dāng)前優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)醇是甲潑尼龍；免疫抑制藥物是例如潑尼松、環(huán)孢菌素或硫唑嘌呤中的一種或多種；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白是NTF-3 ;抗抑郁藥是阿米替林或其他三環(huán)抗抑郁藥；抗癲癇藥是加巴噴丁、苯妥英或卡馬西平；和/或抗驚厥藥是普瑞巴林。當(dāng)施用治療細(xì)胞時(shí)，其優(yōu)選是干細(xì)胞或者能生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)物的細(xì)胞，所述細(xì)胞產(chǎn)物可用于受損的神經(jīng)系統(tǒng)組件。
[0142]當(dāng)方法涉及將組合物與一種或多種物理治療聯(lián)合施用至動(dòng)物時(shí)，在各實(shí)施方案中，所述治療包括鍛煉、血漿除去法、矯形外科支持或支架和/或TENS(經(jīng)皮電神經(jīng)刺激)中的一種或多種。
[0143]在一實(shí)施方案中，施用的組合物是藥物組合物或營(yíng)養(yǎng)食品組合物，其任選地包含一種或多種可用于治療、減輕或預(yù)防損害的治療物質(zhì)。
[0144]在另一實(shí)施方案中，將UFA和NORC與一種或多種物理治療聯(lián)合施用至動(dòng)物，所述物理治療可用于治療、減輕或預(yù)防上文所述的外周神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件的損害。
[0145]物理治療優(yōu)選是鍛煉、血漿除去法、矯形外科支持或支架和/或經(jīng)皮電神經(jīng)刺激(TENS)中的一種或多種。 [0146]在一實(shí)施方案中，治療還可以與一種或多種也可用于治療、減輕或預(yù)防損害的治療物質(zhì)聯(lián)合施用，因?yàn)樗雎?lián)合治療可比單一治療更有效。治療物質(zhì)優(yōu)選是皮質(zhì)醇、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、免疫抑制藥物、美西律、免疫球蛋白、治療抗體、治療細(xì)胞、視黃酸或其衍生物、微RNA、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、抗抑郁藥、抗癲癇藥、丙戊酸鈉或丙戊酸的藥學(xué)上可接受的鹽、大麻素、抗驚厥藥和利多卡因中的一種或多種。
[0147]對(duì)于最有用的此類(lèi)方法，損害由傷害、疾病或者全身性或代謝情況引起。在一實(shí)施方案中，動(dòng)物是年老動(dòng)物，優(yōu)選是健康的衰老動(dòng)物，并還可以是伴侶動(dòng)物。在一實(shí)施方案中，動(dòng)物具有與神經(jīng)系統(tǒng)的年齡相關(guān)的損害有關(guān)的顯型。在本發(fā)明這個(gè)和其他方面的各實(shí)施方案中，所述顯型包括一種或多種改變的感覺(jué)功能或改變的運(yùn)動(dòng)功能或其他改變的神經(jīng)系統(tǒng)功能例如感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)信息的處理。
[0148]優(yōu)選與沒(méi)有顯型的對(duì)照動(dòng)物相比，改變的感覺(jué)功能包括改變的機(jī)械感受器、化學(xué)感受器、溫度感受器、電感受器、觸覺(jué)感受器或疼痛感受器中的一種或多種。優(yōu)選與沒(méi)有顯型的對(duì)照動(dòng)物相比，改變的運(yùn)動(dòng)功能包括增加的反射時(shí)間或者降低的精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制、降低的穩(wěn)定性、降低的移動(dòng)范圍或降低的移動(dòng)程度、實(shí)際或感覺(jué)的肌無(wú)力、癱瘓或肌萎縮。與沒(méi)有顯型的對(duì)照動(dòng)物相比，顯型還可以是神經(jīng)信號(hào)任何改變的產(chǎn)生、存儲(chǔ)、釋放、傳輸、接受、傳播、傳遞或時(shí)限；前述各情形優(yōu)選與沒(méi)有顯型的對(duì)照動(dòng)物相比。
[0149]另一方面，本發(fā)明提供促進(jìn)動(dòng)物健康和身心健康的方法。所述方法包括確定易患或患有神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的動(dòng)物，和以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種UFA和一種或多種NORC ;從而,促進(jìn)動(dòng)物的健康和身心健康。還在文中描述了優(yōu)選的UFA和N0RC，例如ALA、EPA、DPA、DHA和
精氨酸。[0150]在一些實(shí)施方案中，損害是由物理傷害或創(chuàng)傷、疾病或者全身性或代謝情況引起的。在各實(shí)施方案中，動(dòng)物是人或伴侶動(dòng)物，優(yōu)選是成年動(dòng)物，并更優(yōu)選是年老動(dòng)物。
[0151]在各實(shí)施方案中，方法還包括以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量，將一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合施用至動(dòng)物。優(yōu)選的量是文中所述的。
[0152]另一方面，本發(fā)明提供延長(zhǎng)動(dòng)物生命盛年期的方法。所述方法包括確定易患或患有神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的動(dòng)物，和以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種UFA和一種或多種NORC ;從而，延長(zhǎng)動(dòng)物的盛年期。在文中還描述了優(yōu)選的UFA和N0RC，例如ALA、EPA、DPA、DHA和精氨酸。
[0153]在一些實(shí)施方案中，損害是由物理?yè)p傷或創(chuàng)傷、疾病或者全身性或代謝情況引起的。在各實(shí)施方案中，動(dòng)物是人或伴侶動(dòng)物，優(yōu)選是成年動(dòng)物，并更優(yōu)選是年老動(dòng)物。
[0154]在各實(shí)施方案中，方法還包括以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量，將一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合施用至動(dòng)物。優(yōu)選的量是文中所述的。
[0155]另一方面，本發(fā)明提供改善動(dòng)物生活質(zhì)量的方法。所述方法包括確定易患或患有神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的動(dòng)物，和以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種UFA和一種或多種NORC ;從而，改善動(dòng)物的生活質(zhì)量。文中描述了優(yōu)選的UFA和N0RC，例如ALA、EPA、DPA、DHA和精氨酸。
[0156]在一些實(shí)施方案中，損害是由物理?yè)p傷或創(chuàng)傷、疾病或者全身性或代謝情況引起的。在各實(shí)施方案中，動(dòng)物是人或伴侶動(dòng)物，優(yōu)選是成年動(dòng)物，并更優(yōu)選是年老動(dòng)物。
[0157]在各實(shí)施方案中，方法還包括以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量，將一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合施用至動(dòng)物。優(yōu)選的量是文中所述的。
[0158]另一方面，本發(fā)明提供包裝，其用于容納一種或多種UFA、NORC、B族維生素、抗氧化劑或本發(fā)明的其他組分的，以及包裝包含有效治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的損害的化合物的說(shuō)明。所述包裝包含至少一種適合于容納所述組分的材料和附著到所述材料上的標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含字、圖、圖樣、簡(jiǎn)稱(chēng)、標(biāo)語(yǔ)、短語(yǔ)或其它裝置或其組合，其指明該包裝包含組分，并標(biāo)明其用途。通常，所述裝置包含詞語(yǔ)“預(yù)防對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害”或者“包含治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)損害的成分”或者印在材料上的相當(dāng)表述。任何適合于容納所述組分的包裝結(jié)構(gòu)和包裝材料可用于本發(fā)明，例如由紙、塑料、箔、金屬等制造的袋子、盒子、瓶子、罐子、小袋等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述包裝還包含UFA、N0RC、B族維生素、抗氧化劑或本發(fā)明其他組分。在不同實(shí)施方案中，包裝還包含至少一個(gè)窗口，其允許在未打開(kāi)包裝的情況下看到包裝的內(nèi)含物。在一些實(shí)施方案中，窗口是包裝材料的透明部分。在其它實(shí)施方案中，窗口是包裝材料的缺失部分。
[0159]將可用于方法中的化合物和組合物包括藥物組合物和藥物施用至動(dòng)物，持續(xù)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)目標(biāo)所需要的一段時(shí)間，所述目標(biāo)例如治療、減輕或預(yù)防外周神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件包括例如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或神經(jīng)系統(tǒng)其他組件的損害。在一實(shí)施方案中，神經(jīng)元至少一部分即胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器或效應(yīng)器的損害或者運(yùn)動(dòng)終板的損害可以被治療、減輕或預(yù)防。在另一實(shí)施方案中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸細(xì)胞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
[0160]根據(jù)本發(fā)明的這一方面或任何方面，還可將所述方法和組合物使用改變動(dòng)物所表現(xiàn)的至少一種顯型所需要的一段時(shí)間，所述動(dòng)物經(jīng)歷神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)組件的損害。組合物適合于長(zhǎng)期施用或者根據(jù)與組合物和目標(biāo)相匹配的任何時(shí)間表施用。
實(shí)施例
[0161]本發(fā)明還可通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)一步解釋?zhuān)菍⒗斫馑鰧?shí)施例僅為了解釋目的，而不預(yù)期限制本發(fā)明的范圍，除非另外具體說(shuō)明。
[0162]實(shí)施例1
[0163]測(cè)試組合物和動(dòng)物組:將年輕的成年(2-3月齡)雄性查爾斯河鼠喂食四種組合物之一，并進(jìn)行下文四種處理之一:A組:對(duì)照組合物。飼養(yǎng)I個(gè)月+假(sham)外科手術(shù)+對(duì)照飼養(yǎng)I個(gè)月(假手術(shù)對(duì)照組);B組:對(duì)照組合物。飼養(yǎng)I個(gè)月+MCAO+對(duì)照飼養(yǎng)I個(gè)月(中風(fēng)對(duì)照組);C組:測(cè)試組合物。飼養(yǎng)I個(gè)月+MCAO+測(cè)試飲食飼養(yǎng)I個(gè)月(飼養(yǎng)前+飼養(yǎng)后)；和D組:對(duì)照組合物。飼養(yǎng)I個(gè)月+MCAO+測(cè)試飲食飼養(yǎng)I個(gè)月(僅飼養(yǎng)后)。對(duì)照是標(biāo)準(zhǔn)大鼠飲食，其包含140g/kg酪蛋白、100g/kg鹿糖、50g/kg纖維、155g/kg糊精、466g/kg玉米淀粉、35g/kg標(biāo)準(zhǔn)鹽混合物、40g/kg大豆油、10g/kg標(biāo)準(zhǔn)維生素混合物、1.8g/kg L-胱氨酸和2.5g/kg氯化膽堿。測(cè)試組合物是補(bǔ)充2%精氨酸和2%鯡魚(yú)魚(yú)油、大鼠RDA需求量4倍的B族維生素和抗氧化劑(維生素E:500mg/kg飲食、維生素C:150mg/kg飲食、蟲(chóng)下青素:100mg/kg、硒:0.40mg/kg)。
[0164]將大鼠飼養(yǎng)于具有12-小時(shí)明暗周期的控溫房間(22-25°C )的動(dòng)物設(shè)備中。在圈養(yǎng)期(acclamation per iod)所有大鼠可自由接觸實(shí)驗(yàn)室食物和自來(lái)水,并且在試驗(yàn)期,可自由接觸對(duì)照飲食或測(cè)試飲食。
[0165]在4周飼養(yǎng)結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物進(jìn)行暫時(shí)(I小時(shí))大腦中動(dòng)脈閉塞，隨后再灌注24小時(shí)，以通過(guò)局部缺血和組織缺氧誘導(dǎo)腦損害。對(duì)于大腦中動(dòng)脈(MCA)閉塞和再灌注，使用管腔內(nèi)絲線(xiàn)(intraluminal filament)模型。簡(jiǎn)言之，用氯胺酮(60mg/kg)和塞拉嗪(IOmg/kg)麻醉動(dòng)物，然后暴露頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)，并通過(guò)穿孔將3-0單絲尼龍縫線(xiàn)引入ICA管腔，且輕輕地前進(jìn)到遠(yuǎn)端頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)，直到感到適當(dāng)?shù)挚埂小時(shí)后，將縫線(xiàn)從ICA抽出，并立即將遠(yuǎn)端ICA燒灼。
[0166]大鼠有一個(gè)月從腦損害中恢復(fù)。MCAO或假手術(shù)一個(gè)月后，評(píng)價(jià)所有動(dòng)物的認(rèn)知(Morris水迷宮)和運(yùn)動(dòng)能力(旋轉(zhuǎn)桿(Rotarod))。
[0167]Morris水迷宮實(shí)驗(yàn):儀器由填充50cm深度并保持在24°C的白色自來(lái)水的鋁槽組成(130cm直徑x75cm深度)。要求大鼠定位位于表面下Icm的平臺(tái)(IOxlOcm)。利用照相機(jī)(Burle, Lancaster, PA)和電腦化跟蹤系統(tǒng)(San Diego instruments)記錄大鼠的位置。在預(yù)訓(xùn)練階段，將黑色簾置于槽上方，并讓大鼠游泳，且沒(méi)有額外可得到的迷宮提示情況下爬到平臺(tái)上。在每次試驗(yàn)中，讓大鼠從甬道(alley) (100x15x60cm，置于槽的中間)的一端開(kāi)始游泳，并爬到甬道另一端隱藏的平臺(tái)上。將大鼠置于平臺(tái)上10s，然后使其置于居住籠中，保持5-分鐘試驗(yàn)間隔(ITI)。該階段包括各有5次試驗(yàn)的4次任務(wù)(sessions)，經(jīng)歷兩天的時(shí)間。上午和下午的任務(wù)被至少2小時(shí)分開(kāi)。每次試驗(yàn)記錄大鼠到達(dá)平臺(tái)的時(shí)間(秒)。[0168]在學(xué)習(xí)階段，除去簾和甬道，并利用空間提示要求大鼠在90s內(nèi)定位平臺(tái)。在平臺(tái)上休息IOs的一段時(shí)間后，將大鼠放回居住籠中，保持IOmin的ITI。學(xué)習(xí)階段有4次任務(wù)，各任務(wù)有5次試驗(yàn)，歷經(jīng)2天。延遲24小時(shí)后，進(jìn)行第5次任務(wù)，并在延遲12小時(shí)后開(kāi)始第6次任務(wù)，使平臺(tái)仍在最初位置。目標(biāo)是評(píng)價(jià)經(jīng)過(guò)延遲期后大鼠能如何好地記住平臺(tái)位置。通過(guò)到平臺(tái)的潛伏期測(cè)量成績(jī)。
[0169]旋轉(zhuǎn)試驗(yàn):使用旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)評(píng)價(jià)腦損害恢復(fù)后大鼠的平衡和協(xié)調(diào)能力。儀器是裝配尼龍圓筒(長(zhǎng)45cm,直徑3.2cm)的馬達(dá)驅(qū)動(dòng)的跑臺(tái)(Accuscan Instruments),尼龍圓筒水平安裝在高于填補(bǔ)的表面以上35.5cm的高度。圓筒具有通過(guò)黑色丙烯酸樹(shù)脂分隔物分開(kāi)的4個(gè)11-cm寬的間隔。在給定試驗(yàn)中，將大鼠置于圓筒上，并且微處理器控制的馬達(dá)以
0.5rpm/sec的加速度旋轉(zhuǎn)圓筒。當(dāng)大鼠從圓筒摔下或者達(dá)到75rpm的速度時(shí),試驗(yàn)結(jié)束。在四次試驗(yàn)的每次試驗(yàn)中，記錄至掉下的潛伏期，在每一任務(wù)(sessions)期內(nèi)，將各試驗(yàn)以10-min的間隔隔開(kāi)。大鼠每天接受2次任務(wù)，直到達(dá)到穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)(即直到掉下的平均潛伏期的增加不超過(guò)最后三次任務(wù)的15%)。在最后訓(xùn)練任務(wù)掉下的平均潛伏期是成績(jī)的量度。
[0170]結(jié)果如表1和表2中所示。參照表格，數(shù)據(jù)顯示組合物對(duì)于預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)損害是有效的。
[0171]表1
[0172]從腦損害恢復(fù)后，營(yíng)養(yǎng)混合物對(duì)Morris水迷宮表現(xiàn)的作用:到平臺(tái)的潛伏期(秒)
[0173]
【權(quán)利要求】
1.用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的方法，其包括確定易患或者患有神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的動(dòng)物，和以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的有效量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種不飽和脂肪酸(UFA)和一種或多種一氧化氮釋放化合物(NORC)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中神經(jīng)系統(tǒng)的損害包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或神經(jīng)系統(tǒng)的其他組件的損害。
3.權(quán)利要求2的方法，其中損害是對(duì)神經(jīng)元的至少一部分即胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器或效應(yīng)器或者運(yùn)動(dòng)終板的損害。
4.權(quán)利要求2的方法，其中損害是對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損害，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞、放射狀神經(jīng)膠質(zhì)、施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
5.權(quán)利要求4的方法,其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸細(xì)胞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
6.權(quán)利要求2的方法，其中損害是對(duì)動(dòng)物腦的組件的損害。
7.權(quán)利要求2的方法，其中損害是對(duì)動(dòng)物脊髓的組件的損害。
8.權(quán)利要求2的方法，其中損害是對(duì)動(dòng)物外周神經(jīng)系統(tǒng)的組件的損害。
9.權(quán)利要求1的方法，其中損害是由腦或脊髓的創(chuàng)傷引起的。
10.權(quán)利要求1的方法，其中損害是由物理?yè)p傷、疾病、動(dòng)物的全身狀態(tài)、動(dòng)物的代謝狀態(tài)或其組合引起的。
11.權(quán)利要求10的方法，其中損害是外周神經(jīng)病。
12.權(quán)利要求1的方法，其中損害是與正常衰老相關(guān)的。
13.權(quán)利要求1的方法，其中損害是與創(chuàng)傷相關(guān)的。
14.權(quán)利要求1的方法，其中損害是與處方藥或非處方藥的使用相關(guān)的。
15.權(quán)利要求1的方法，其中損害是與糖尿病或代謝綜合征相關(guān)的。
16.權(quán)利要求1的方法，其中損害是與一種或多種營(yíng)養(yǎng)物的缺乏相關(guān)的。
17.權(quán)利要求16的方法，其中缺乏是急性的或慢性的。
18.權(quán)利要求1的方法，其中損害是與感染或炎癥疾病相關(guān)的。
19.權(quán)利要求1的方法，其中動(dòng)物是人或伴侶動(dòng)物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中伴侶動(dòng)物是犬科或貓科動(dòng)物。
21.權(quán)利要求1的方法，其中動(dòng)物是衰老動(dòng)物。
22.權(quán)利要求1的方法，其中UFA是任何來(lái)源的ALA、EPA、DPA、DHA或其他n_3脂肪酸。
23.權(quán)利要求1的方法，其中UFA是魚(yú)油來(lái)源的。
24.權(quán)利要求1的方法，其中NORC是精氨酸、精氨酸的一氧化氮釋放類(lèi)似物或衍生物、瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸。
25.權(quán)利要求1的方法，其中將UFA和NORC以大約0.0Olg/kg至大約50g/kg的量施用至動(dòng)物。
26.權(quán)利要求1的方法，其中將UFA和NORC每天施用至動(dòng)物。
27.權(quán)利要求1的方法，其還包括以治療、減輕或預(yù)防損害的有效量將一種或多種B族維生素聯(lián)合施用至動(dòng)物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中將B族維生素以B族維生素推薦每日需求量的大約0.1至大約40倍的量施用。
29.權(quán)利要求1的方法，其還包括以治療、減輕或預(yù)防損害的有效量，將一種或多種抗氧化劑聯(lián)合施用至動(dòng)物。
30.權(quán)利要求29的方法，其中將抗氧化劑以抗氧化劑的推薦每日供給量的大約0.1至大約10倍的量施用。
31.權(quán)利要求29的方法，其中抗氧化劑包括維生素C、維生素E、具有維生素E活性的生育酚或生育三烯酚化合物、玉米黃素、蝦青素、葉黃素或硒中的一種或多種。
32.權(quán)利要求1的方法，其還包括以治療、減輕或預(yù)防損害的有效量將一種或多種B族維生素和一種或多種抗氧化劑聯(lián)合施用至動(dòng)物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中B族維生素以B族維生素的推薦每日需求量的大約0.1至大約40倍的量施用，并且抗氧化劑以抗氧化劑的推薦每日供給量的大約0.1至大約10倍的量施用。
34.權(quán)利要求1的方法，其中將UFA和NORC作為組合物的一部分施用，所述組合物配制為人用食品組合物、寵物食品組合物或飲食補(bǔ)充劑。
35.權(quán)利要求34的方法，其中食品組合物還包含大約15%至大約50%的蛋白質(zhì)、大約5%至大約40%的脂肪、大約5%至大約10%的灰分含量，并具有大約5%至大約20%的含水量。
36.權(quán)利要求1的方法，其中UFA和NORC長(zhǎng)期規(guī)律地施用。
37.權(quán)利要求36的方法，其中將UFA和NORC每天施用。
38.權(quán)利要求1的方法，其中將`UFA和NORC與可用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的一種或多種治療物質(zhì)聯(lián)合，并以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的有效量施用。
39.權(quán)利要求38的方法，其中治療物質(zhì)是皮質(zhì)醇、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、免疫抑制藥物、美西律、免疫球蛋白、治療抗體、治療細(xì)胞、視黃酸或其衍生物、微RNA、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、抗抑郁藥、抗癲癇藥、丙戊酸鈉或丙戊酸的藥學(xué)上可接受的鹽、大麻素、抗驚厥藥和利多卡因中的一種或多種。
40.權(quán)利要求39的方法，其中皮質(zhì)醇是甲潑尼龍。
41.權(quán)利要求39的方法，其中免疫抑制藥物是潑尼松、環(huán)孢菌素或硫唑嘌呤中的一種或多種。
42.權(quán)利要求39的方法，其中治療細(xì)胞是干細(xì)胞。
43.權(quán)利要求39的方法，其中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白是NTF-3。
44.權(quán)利要求39的方法，其中抗抑郁藥是阿米替林或其他三環(huán)抗抑郁藥。
45.權(quán)利要求39的方法，其中抗癲癇藥是加巴噴丁、苯妥英或卡馬西平。
46.權(quán)利要求39的方法，其中抗驚厥藥是普瑞巴林。
47.權(quán)利要求1的方法，其中將UFA和NORC與用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件的損害的一種或多種物理治療聯(lián)合施用至動(dòng)物。
48.權(quán)利要求47的方法，其中物理治療是鍛煉、血漿除去法、矯形外科支持或支架和/或TENS(經(jīng)皮電神經(jīng)刺激)中的一種或多種。
49.權(quán)利要求47的方法，其還包括與可用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件的損害的一種或多種治療物質(zhì)聯(lián)合，并以用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件的損害的有效量施用。
50.權(quán)利要求49的方法，其中治療物質(zhì)是皮質(zhì)醇、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、免疫抑制藥物、美西律、免疫球蛋白、治療抗體、治療細(xì)胞、視黃酸或其衍生物、微RNA、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、抗抑郁藥、抗癲癇藥、丙戊酸鈉或丙戊酸的藥學(xué)上可接受的鹽、大麻素、抗驚厥藥和利多卡因中的一種或多種。
51.權(quán)利要求1的方法，其中將UFA和NORC以還包含一種或多種抗氧化劑和一種或多種B族維生素的藥物組合物或營(yíng)養(yǎng)食品組合物施用。
52.權(quán)利要求51的方法，其中組合物包含大約0.0001至大約25%的抗氧化劑和推薦每日要求量的大約0.1至大約40倍的B族維生素。
53.權(quán)利要求51的方法，其中組合物是藥物組合物或營(yíng)養(yǎng)食品組合物，其還任選地包含可用于治療、減輕或預(yù)防損害的一種或多種治療物質(zhì)。
54.權(quán)利要求53的方法，其中治療物質(zhì)是皮質(zhì)醇、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、免疫抑制藥物、美西律、免疫球蛋白、治療抗體、治療細(xì)胞、視黃酸或其衍生物、微RNA、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、抗抑郁藥、抗癲癇藥、丙戊酸鈉或丙戊酸的藥學(xué)上可接受的鹽、大麻素、抗驚厥藥和利多卡因中的一種或多種。
55.權(quán)利要求51的方法，其中損害包括對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害。
56.權(quán)利要求51的方法，其中神經(jīng)系統(tǒng)的損害包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或神經(jīng)系統(tǒng)其他組件中的一種或多種的損害。
57.權(quán)利要求56的方法，其中損害是對(duì)神經(jīng)元的至少一部分即胞體、軸突、樹(shù)突、突觸、末端、感受器或效應(yīng)器、或者運(yùn)動(dòng)終板的損害。
58.權(quán)利要求56的方法,其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是施萬(wàn)細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、腸細(xì)胞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
59.適合于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的套件，其在單一包裝中的獨(dú)立容器或在虛擬包裝中的獨(dú)立容器中包含一種或多種UFA和一種或多種N0RC。
60.權(quán)利要求59的套件，其還含有下述中的一種或多種:(I)一種或多種其他適合于動(dòng)物消費(fèi)的成分；(2) —種或多種B族維生素；(3) —種或多種抗氧化劑；(4) 一種或多種可用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的治療物質(zhì)；(5) —種或多種益生元；(6) —種或多種益生菌；(7) —種或多種診斷裝置，該裝置適合于測(cè)定動(dòng)物能否從用于治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的方法和組合物中獲益；(8)說(shuō)明書(shū)，其關(guān)于如何組合或制備用于施用至動(dòng)物的套件中提供的UFA、NORC和任何其他成分；(9)說(shuō)明書(shū)，其關(guān)于如何對(duì)動(dòng)物有益地使用組合的套件組件、制備的套件組件或其他套件組件；和(10)裝置，其用于將組合的或制備的套件組件施用至動(dòng)物。
61.權(quán)利要求60的套件，其中UFA和NORC在組合物中。
62.權(quán)利要求61的套件，其中組合物是食品組合物。
63.權(quán)利要求59的套件，其中神經(jīng)系統(tǒng)的損害包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或神經(jīng)系統(tǒng)其他組件中的一種或多種的損害。
64.權(quán)利要求60的套件，其中損害是對(duì)動(dòng)物外周神經(jīng)系統(tǒng)的組件的損害。
65.權(quán)利要求64的套件，其中損害被分類(lèi)為神經(jīng)失用或軸索斷裂或者1-1II級(jí)中的任何一級(jí)。
66.權(quán)利要求65的套件，其中損害被分類(lèi)為神經(jīng)失用(I級(jí))或軸索斷裂(II級(jí))。
67.用于交流有關(guān)下列一個(gè)或多個(gè)方面的信息或說(shuō)明的工具，其中所述的方面為(I)使用用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的方法或組合物；(2)將UFA、NORC、B族維生素、抗氧化劑或其他組分混合，以生產(chǎn)適合于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害的組合物；(3)使用用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害的套件；或者(4)施用用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)組件的損害的組合物；所述工具包含含有所述信息或說(shuō)明的一種或多種物理或電子文檔、數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)、光存儲(chǔ)介質(zhì)、音頻呈現(xiàn)、視聽(tīng)顯示或光學(xué)顯示。
68.權(quán)利要求67的工具，其選自展示網(wǎng)站、光學(xué)顯示報(bào)攤、小冊(cè)子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝說(shuō)明書(shū)、廣告、分發(fā)的印刷品、公告、錄音帶、錄像帶、DVD、CD-ROM、計(jì)算機(jī)可讀芯片、計(jì)算機(jī)可讀卡片、計(jì)算機(jī)可讀磁盤(pán)、USB裝置、火線(xiàn)裝置、計(jì)算機(jī)內(nèi)存或其任何組合。
69.用于制備包含UFA、N0RC和適合動(dòng)物消費(fèi)的一種或多種成分的食品組合物的方法，其包括將適合于動(dòng)物消費(fèi)的一種或多種成分與UFA和NORC混合，或者，將UFA和NORC分別地或聯(lián)合地施用至食品組合物上，其中當(dāng)將食品以至少推薦的量施用至動(dòng)物時(shí)，UFA和NORC以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損害的有效量存在。
70.權(quán)利要求69的方法，其中適合于動(dòng)物消費(fèi)的成分是一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合。
71.包裝，其包含可用于治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的量的UFA、NORC、B族維生素和抗氧化劑中的一種或多種，以及附著到所述包裝上的標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含字、圖、圖樣、符號(hào)、簡(jiǎn)稱(chēng)、標(biāo)語(yǔ)、短語(yǔ)或其它裝置或其組合，其指明該包裝的內(nèi)含物包含適合于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的組件的損害的一種或多種化合物。
72.UFA和NORC用于制備治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的藥物的用途。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的用途，其中動(dòng)物是人。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的用途，其中藥物還包含一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合。
75.根據(jù)權(quán)利要求72所述的用途，其中NORC是精氨酸、精氨酸的一氧化氮釋放衍生物或類(lèi)似物、瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸。
76.根據(jù)權(quán)利要求72所述的用途，其中神經(jīng)系統(tǒng)的損害包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或神經(jīng)系統(tǒng)其他組件中的一種或多種的損害。
77.根據(jù)權(quán)利要求72所述的用途，其中損害由物理?yè)p傷、疾病、動(dòng)物的全身狀態(tài)、動(dòng)物的代謝狀態(tài)或其組合引起的。
78.根據(jù)權(quán)利要求72所述的用途，其中損害是外周神經(jīng)病。
79.用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的方法，其包括確定需要治療、減輕或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的動(dòng)物，和以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量將一種或多種不飽和脂肪酸(UFA)和一種或多種補(bǔ)充劑聯(lián)合施用至動(dòng)物，所述補(bǔ)充劑可被動(dòng)物代謝，產(chǎn)生一氧化氮釋放化合物(NORC)。
80.權(quán)利要求79的方法，其中補(bǔ)充劑是瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸。
81.權(quán)利要求79的方法，其中動(dòng)物是人。
82.權(quán)利要求79的方法，其中動(dòng)物是犬科或貓科動(dòng)物。
83.權(quán)利要求82的方法，其中動(dòng)物是衰老動(dòng)物。
84.權(quán)利要求79的方法，其中UFA包含任何來(lái)源的ALA、EPA、DPA、DHA或其他n_3脂肪酸中的一種或多種。
85.權(quán)利要求79的方法，其中UFA是魚(yú)油來(lái)源的。
86.權(quán)利要求79的方法，其中將UFA以組合物施用，并且所述組合物包含大約0.1%至大約50%的UFA。
87.權(quán)利要求79的方法，其中將UFA以補(bǔ)充劑施用，并且UFA包含大約0.1%至大約20%的補(bǔ)充劑。
88.權(quán)利要求79的方法，其包括以治療、減輕或預(yù)防損害的有效量將一種或多種B族維生素聯(lián)合施用至動(dòng)物。
89.權(quán)利要求88的方法，其中將B族維生素以B族維生素推薦每日需求量的大約0.1至大約40倍的量施用。
90.權(quán)利要求79的方法，其還包括以治療、減輕或預(yù)防損害的有效量將一種或多種B族維生素聯(lián)合施用至動(dòng)物。
91.權(quán)利要求90的方法，其中將抗氧化劑以抗氧化劑的推薦每日供給量的大約0.1至大約10倍的量施用。
92.權(quán)利要求90的方法，其還包括以治療、減輕或預(yù)防損害的有效量將一種或多種B族維生素聯(lián)合施用至動(dòng)物。
93.權(quán)利要求92的方法，其中B族維生素以B族維生素的推薦每日需求量的大約0.1至大約40倍的量施用，并且抗氧化劑以`抗氧化劑的推薦每日供給量的大約0.1至大約10倍的量施用。
94.權(quán)利要求79的方法，其中神經(jīng)系統(tǒng)的損害包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或神經(jīng)系統(tǒng)的其他組件中的一種或多種的損害。
95.權(quán)利要求79的方法，其中損害由物理?yè)p傷、疾病、動(dòng)物的全身狀態(tài)、動(dòng)物的代謝狀態(tài)或其組合引起的。
96.權(quán)利要求79的方法，其中損害是外周神經(jīng)病。
97.權(quán)利要求79的方法，其中將UFA和NORC作為組合物的一部分施用，所述組合物被配制為人用食品組合物、寵物食品組合物或飲食補(bǔ)充劑。
98.權(quán)利要求97的方法，其中組合物是食品組合物，其還包含大約15%至大約50%的蛋白質(zhì)、大約5%至大約40%的脂肪、大約5%至大約10%的灰分含量，并具有大約5%至大約20%的含水量。
99.權(quán)利要求97的方法，其中將UFA和NORC長(zhǎng)期規(guī)律地施用。
100.權(quán)利要求99的方法，其中將UFA和NORC每天施用至動(dòng)物。
101.權(quán)利要求79的方法，其中將UFA和NORC與可用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件的損害的一種或多種治療物質(zhì)聯(lián)合，并以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組件的損害的有效量施用至動(dòng)物。
102.權(quán)利要求101的方法，其中治療物質(zhì)是皮質(zhì)醇、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、免疫抑制藥物、美西律、免疫球蛋白、治療抗體、治療細(xì)胞、視黃酸或其衍生物、微RNA、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、抗抑郁藥、抗癲癇藥、丙戊酸鈉或丙戊酸的藥學(xué)上可接受的鹽、大麻素、抗驚厥藥和利多卡因中的一種或多種。
103.權(quán)利要求102的方法，其中皮質(zhì)醇是甲潑尼龍。
104.權(quán)利要求102的方法，其中免疫抑制藥物是潑尼松、環(huán)孢菌素或硫唑嘌呤中的一種或多種。
105.權(quán)利要求102的方法，其中治療細(xì)胞是干細(xì)胞。
106.權(quán)利要求102的方法，其中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白是NTF-3。
107.權(quán)利要求102的方法，其中抗抑郁藥是阿米替林或其他三環(huán)抗抑郁藥。
108.權(quán)利要求102的方法，其中抗癲癇藥是加巴噴丁、苯妥英或卡馬西平。
109.權(quán)利要求102的方法，其中抗驚厥藥是普瑞巴林。
110.權(quán)利要求79的方法，其中組合物是藥物組合物或營(yíng)養(yǎng)食品組合物，其任選地包含可用于治療、減輕或預(yù)防所述損害的一種或多種治療物質(zhì)。
111.權(quán)利要求110的方法，其中將UFA和NORC與可用于治療、減輕或預(yù)防所述損害的一種或多種物理治療聯(lián)合施用至動(dòng)物。
112.權(quán)利要求110的方法，其中治療物質(zhì)是皮質(zhì)醇、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、免疫抑制藥物、美西律、免疫球蛋白、治療抗體、治療細(xì)胞、視黃酸或其衍生物、微RNA、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、抗抑郁藥、抗癲癇藥、丙戊酸鈉或丙戊酸的藥學(xué)上可接受的鹽、大麻素、抗驚厥藥和利多卡因中的一種或多種。
113.權(quán)利要求110的方法，其中神經(jīng)系統(tǒng)的損害包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、髓磷脂、神經(jīng)元或神經(jīng)系統(tǒng)的其他組件中的一種或多種的損害。
114.權(quán)利要求113的方法，其中損害是對(duì)動(dòng)物外周神經(jīng)系統(tǒng)的組件的損害。
115.權(quán)利要求110的方法，其中損害被分類(lèi)為神經(jīng)失用或軸索斷裂或者1-1II級(jí)中的任何一級(jí)。
116.權(quán)利要求115的方法，其中損害被分類(lèi)為神經(jīng)失用(I級(jí))或軸索斷裂(II級(jí))。
117.權(quán)利要求110的方法，其中損害是由物理?yè)p傷、疾病、動(dòng)物的全身狀態(tài)、動(dòng)物的代謝狀態(tài)或其組合引起的。
118.權(quán)利要求110的方法，其中損害是外周神經(jīng)病。
119.權(quán)利要求79的方法，其中動(dòng)物是衰老動(dòng)物。
120.權(quán)利要求79的方法，其中動(dòng)物具有與神經(jīng)系統(tǒng)損害相關(guān)的顯型。
121.權(quán)利要求120的方法，其中顯型包括以下的一種或多種:改變的感覺(jué)功能或改變的運(yùn)動(dòng)功能或改變的感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)信息處理。
122.權(quán)利要求121的方法，其中與沒(méi)有顯型的對(duì)照動(dòng)物相比，改變的感覺(jué)功能包括改變的機(jī)械感受器、化學(xué)感受器、溫度感受器、電感受器、觸覺(jué)感受器或疼痛感受器中的一種或多種。
123.權(quán)利要求121的方法，其中與沒(méi)有顯型的對(duì)照動(dòng)物相比，改變的運(yùn)動(dòng)功能包括增加的反射時(shí)間、降低的精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制、降低的穩(wěn)定性、降低的移動(dòng)范圍、降低的移動(dòng)程度、實(shí)際或感覺(jué)的肌無(wú)力、癱瘓或肌萎縮中的一種或多種。
124.權(quán)利要求120的方法，其中與沒(méi)有顯型的對(duì)照動(dòng)物相比，顯型是神經(jīng)信號(hào)的改變的產(chǎn)生、存儲(chǔ)、釋放、傳輸、接受、傳播、傳遞或時(shí)限。
125.權(quán)利要求79的方法，其中動(dòng)物是健康的衰老動(dòng)物。
126.權(quán)利要求125的方法，其中動(dòng)物是伴侶動(dòng)物。
127.促進(jìn)動(dòng)物健康和身心健康的方法，其包括確定易患或患有神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的動(dòng)物，和以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種UFA和一種或多種NORC ;從而，促進(jìn)動(dòng)物的健康和身心健康。
128.權(quán)利要求127的方法，其中損害是由物理?yè)p傷、疾病、動(dòng)物的全身狀態(tài)、動(dòng)物的代謝狀態(tài)或其組合引起的。
129.權(quán)利要求127的方法，其中損害是外周神經(jīng)病。
130.權(quán)利要求127的方法，其中動(dòng)物是人或伴侶動(dòng)物。
131.權(quán)利要求127的方法，其中動(dòng)物是衰老動(dòng)物。
132.權(quán)利要求127的方法，其還包括以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量將一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合施用至動(dòng)物。
133.權(quán)利要求127的方法，其中UFA是一種或多種n_3脂肪酸，并且NORC是精氨酸、精氨酸的一氧化氮釋放衍生物或類(lèi)似物、瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸中的一種或多種。
134.延長(zhǎng)動(dòng)物的盛年期的方法，所述方法包括確定易患或患有神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的動(dòng)物，和以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種UFA和一種或多種NORC ;從而，改善動(dòng)物的生活質(zhì)量。
135.權(quán)利要求134的方法，其中損害是由物理?yè)p傷、疾病、動(dòng)物的全身狀態(tài)、動(dòng)物的代謝狀態(tài)或其組合引起的。
136.權(quán)利要求134的 方法，其中損害是外周神經(jīng)病。
137.權(quán)利要求134的方法，其中動(dòng)物是人或伴侶動(dòng)物。
138.權(quán)利要求134的方法，其中動(dòng)物是衰老動(dòng)物。
139.權(quán)利要求134的方法，其還包括以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量將一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合施用至動(dòng)物。
140.權(quán)利要求134的方法，其中UFA是一種或多種n_3脂肪酸，并且NORC是精氨酸、精氨酸的一氧化氮釋放衍生物或類(lèi)似物、瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸中的一種或多種。
141.改善動(dòng)物生活質(zhì)量的方法,其包括確定易患或患有神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的動(dòng)物，和以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量向動(dòng)物聯(lián)合施用一種或多種UFA和一種或多種NORC ;從而，改善動(dòng)物的生活質(zhì)量。
142.權(quán)利要求141的方法，其中損害是由物理?yè)p傷、疾病、動(dòng)物的全身狀態(tài)、動(dòng)物的代謝狀態(tài)或其組合引起的。
143.權(quán)利要求141的方法，其中損害是外周神經(jīng)病。
144.權(quán)利要求141的方法，其中動(dòng)物是人或伴侶動(dòng)物。
145.權(quán)利要求141的方法，其中動(dòng)物是衰老動(dòng)物。
146.權(quán)利要求141的方法，其還包括以治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個(gè)組件的損害的有效量將一種或多種B族維生素、一種或多種抗氧化劑或其組合施用至動(dòng)物。
147.權(quán)利要求141的方法，其中UFA是一種或多種n-3脂肪酸，并且NORC是精氨酸、精氨酸的一氧化氮釋放衍生物或類(lèi)似物、瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸中的一種或多種。
148.包裝，其包含至少一種適合于容納UFA、NORC,B族維生素和抗氧化劑中的一種或多種的材料和附著到所述材料上的標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含字、圖、圖樣、簡(jiǎn)稱(chēng)、標(biāo)語(yǔ)、短語(yǔ)或其它裝置或其組合，其指明該包裝包含可有效用于治療、減輕或預(yù)防動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的損害的化合物。
149.權(quán)利要求148的包裝，其還包含UFA、NORC、B族維生素和抗氧化劑中的一種或多種。
150.權(quán)利要求148 的包裝，其還包含至少一個(gè)窗口。
【文檔編號(hào)】A61K31/202GK103764136SQ201280018853
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2012年2月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月18日
【發(fā)明者】Y·潘 申請(qǐng)人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司