用作乙酰輔酶a羧化酶抑制劑類的吡唑并螺酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；其中G為(II)或(III)，R1、R2及R3如說明書所描述；其藥物組合物；及其在治療動物的通過抑制乙酰輔酶A羧化酶(類)所調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙中的用途。
【專利說明】用作乙酰輔酶A羧化酶抑制劑類的吡唑并螺酮衍生物
[0001]【發(fā)明所屬的【技術(shù)領域】】
[0002]本發(fā)明涉及作用為乙酰輔酶A羧化酶(類)的抑制劑類的取代的吡唑并螺酮化合物類及它們在治療通過抑制乙酰輔酶A羧化酶(類)所調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙中的用途。
【【背景技術(shù)】】
[0003]乙酰輔酶A羧化酶類(ACC)為在大多數(shù)物種中發(fā)現(xiàn)的酶家族，且與經(jīng)由催化從乙酰輔酶A產(chǎn)生丙二?；?CoA的脂肪酸合成和代謝有關(guān)。在哺乳動物中，已確定二種ACC酶的同型異構(gòu)體。ACC1，其在脂質(zhì)合成組織(諸如脂肪和肝臟)中表現(xiàn)高含量，控制長鏈脂肪酸的生物合成中的第一關(guān)鍵步驟。如果乙酰輔酶A不被羧酸化以形成丙二?；?CoA時，其經(jīng)過檸檬酸循環(huán)(Krebs cycle)代謝。ACC2，肝臟ACC的次要組分但在心和骨骼肌肉中為主要同型異構(gòu)體，催化在粒腺體的胞質(zhì)表面產(chǎn)生丙二酰基-CoA，且通過抑制肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)多少脂肪酸被利用在β_氧化中。因此，通過增加脂肪酸利用和通過預防重生脂肪酸合成的增加，ACC抑制劑(ACC-1)的長期給予也可消耗肝臟和脂肪組織甘油三酯(TG)儲存在食用高或低脂飲食的肥胖者體內(nèi)，從而導致體脂肪選擇性損耗。
[0004]Abu-Ethe i ga等人進行的研究提議ACC2發(fā)揮控制脂肪酸氧化的基本作用且如此其將提供治療抗肥胖和肥胖相關(guān)的疾病(諸如II型糖尿病)的靶標。參見文獻Abu-Etheiga,L.,et al., ^Acetyl-CoA carboxylase2mutant mice are protectedagainst obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets，，PNAS, 100(18) 10207-10212(2003)。還參見文獻 Choi, C.S.，et al., “Continuous fatoxidation in acetyl-CoA carboxylase2knockout mice increases total energyexpenditure, reduces fat mass, and improves insulin sensitivity^NAS, 104(42) 1648
0-16485(2007)。
[0005]逐步清楚:肝脂質(zhì)累積引起肝臟胰島素抗藥性且促成II型糖尿病的致病性。Salvage等人證明ACCl和ACC2兩者皆涉及調(diào)節(jié)肝細胞中脂肪氧化，而ACCl (大鼠肝臟中主要同型異構(gòu)體)為脂肪酸合成的唯一調(diào)節(jié)劑。此外，在他們的模型中，需要二種同型異構(gòu)體的組合減少以顯著地降低肝臟的丙二?；?CoA含量、增加喂食狀態(tài)的脂肪氧化、減少脂質(zhì)累聚和改良胰島素體內(nèi)作用。因此，顯示肝臟ACCl和ACC2抑制劑類可用于治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝臟胰島素抗藥性。參見文獻Savage，D.B.，et al.，“Reversalof diet-1nduced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisenseoligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylasesland2，，J Clin Investdo1: 10.1172/JCI27300。還參見文獻 Oh, W.，et al., “Glucose and fat metabolism inadipose tissue of acetyl-CoA carboxylase2knockout mice’TNAS, 102(5) 1384-1389(2005)。
[0006]因此，需要含有ACCl及/或ACC2抑制劑類的藥物以通過抑制脂肪酸合成和增加脂肪酸氧化治療肥胖和肥胖相關(guān)疾病(諸如NAFLD和II型糖尿病)?！?br/>【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0007]本發(fā)明的第一實施方式涉及具有式A結(jié)構(gòu)的化合物，式I化合物
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中 G為
3.如權(quán)利要求2的化合物，其中R3為氫；或其藥學上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求3的化合物，其中R2為
5.如權(quán)利要求3的化合物，其中R2為
6.如權(quán)利要求3的化合物，其中R2為
7.化合物，其選自 6-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-1’ -基)羰基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； 5-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-1’ -基)羰基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 6-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺； 6-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 5-[(1-異丙基-7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 5-[(1-異丙基-7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺； 5-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-1’ -基)羰基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； 1’-[ (2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-1-異丙基-1，4-二氫螺[吲唑-5，4’_哌啶]-7(6H)_ 酮; 5-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； N-乙基-5-[ (1-異丙基-7-氧代-1,4，6，7-四氫-Η-螺[吲唑-5，4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 5-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺； 6-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺； 5-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-1’ -基)羰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺； 5-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺； 1-異丙基-1’ -{[2-(甲基氨基)-1Η-苯并咪唑-5-基]羰基}-1，4_ 二氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7(6H)_ 酮； 5-[(1-異丙基_7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺； 5-[(1-叔丁基-7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_1’ -基)羰基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 5-[(1-叔丁基-7-氧代-1，4，6，7-四氫-1’ H-螺[吲唑_5，4’ -哌啶]-1’ -基)羰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 或其藥學上可接受的鹽。
8.下式結(jié)構(gòu)的化合物
9.下式結(jié)構(gòu)的化合物
10.下式結(jié)構(gòu)的化合物
11.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
12.如權(quán)利要求1至9中任一項的化合物于制造藥物的用途，該藥物用于治療通過抑制乙酰輔酶A羧化酶(類)所調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙。
13.如權(quán)利要求12的用途，其中該疾病、病癥或障礙為II型糖尿病、糖尿病相關(guān)的障礙、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗藥性。
14.如權(quán)利要求12的用途，其中該疾病、病癥或障礙為II型糖尿病。
【文檔編號】A61K31/438GK103492388SQ201280019621
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年4月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月22日
【發(fā)明者】D·A·格里菲思, R·L·道, 小J·A·薩瑟斯, D·J·埃德蒙斯 申請人:輝瑞大藥廠