二膦酸鹽-前藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種前藥，所述前藥包括藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物以及一個或多個二膦酸鹽基團(tuán)，涉及此類前藥的生產(chǎn)方法，并涉及用于治療骨相關(guān)疾病如骨癌的包括所述前藥的藥物組合物。
【專利說明】二膦酸鹽-前藥
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種包括藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物以及一個或多個二膦酸鹽基團(tuán)的前藥，涉及此類前藥生產(chǎn)的方法，并涉及用于治療骨相關(guān)疾病如包括轉(zhuǎn)移的骨癌的包含所述前藥的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]健康骨骼在其整個生命周期中保持重構(gòu)；每年更新約全部骨架的8%。骨形成和吸收(所謂的重建(remodeling))處于平衡狀態(tài)，并以參與所述過程的發(fā)育完全的骨、骨形成細(xì)胞(成骨細(xì)胞)和骨吸收細(xì)胞(破骨細(xì)胞)為特征。骨重構(gòu)中的吸收以破骨細(xì)胞的皺褶緣(ruffled border)(—種廣泛的細(xì)胞膜)與骨表面的結(jié)合開始。表面接觸后，分泌溶酶體酶(如酸性磷酸酶或組織蛋白酶)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteases),并且ATP依賴的離子泵降低在形成所謂吸收陷窩(lacunas)的骨槽(bone trough)中的pH值。在吸收階段末期，從骨表面釋放破骨細(xì)胞，并且成骨細(xì)胞或者其祖細(xì)胞遷入陷窩并開始骨形成。
[0003]骨疾病的特征在于骨形成和骨吸收之間的失衡。例如，當(dāng)惡性疾病進(jìn)行時，通常發(fā)生微轉(zhuǎn)移的形成，初期診斷通常不會發(fā)現(xiàn)。轉(zhuǎn)移最常見地形成于肝、肺和骨中。骨轉(zhuǎn)移的癥狀是嚴(yán)重的。特別地，由于骨髓中轉(zhuǎn)移的生長，會影響周圍骨質(zhì)(bone substance) 0 一方面，這是由于壓力損害。另一方面，在腫瘤區(qū)，腫瘤細(xì)胞分泌改變骨形成和骨吸收之間的天然平衡的物質(zhì)，并因此破壞骨質(zhì)。這些過程通常導(dǎo)致疼痛，并可最終引起很難治愈的骨折。如果影響了脊柱，則存在由于椎體塌陷而壓傷神經(jīng)或骨髓本身的額外的風(fēng)險。這可導(dǎo)致麻痹和感覺障礙的癥狀。此外，在許多情況中，結(jié)果為含鈣血液的溢出，所謂的高血鈣癥。
[0004]骨轉(zhuǎn)移遷入高血流和顯著重建的區(qū)域，此處的生長因子和蛋白酶促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵入。它們在影像學(xué)上分為成骨的(osteoblastic)或溶骨的(osteolytic),該結(jié)果是由于成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收之間的失衡產(chǎn)生的。除了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞以外，骨轉(zhuǎn)移由成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和各自轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤的腫瘤細(xì)胞組成，它們一起分泌若干生長因子和蛋白酶，特別是引發(fā)和促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的基質(zhì)金屬蛋白酶、組織蛋白酶和尿激酶。
[0005]骨轉(zhuǎn)移目前的治療是緩解性的，且基于化學(xué)療法、疼痛療法和二膦酸鹽的使用的組合。用二膦酸鹽的治療減少骨折和骨痛的發(fā)生，因而改善生活質(zhì)量，然而并未增加患者的生存時間。為了改善緩解和治療的選擇，急需新的治療方法。
[0006]—種有前景的治療方法為骨祀向(bone targeting)。特別地,骨組織最顯著的特性為礦化的胞外基質(zhì)，其礦物百分比約70重量％，其主要由磷灰石Caltl(PO4)6X2組成，其中X為氟化物(氟磷灰石)、羥基(羥磷灰石)或氯化物(氯磷灰石)。此外，有機(jī)基質(zhì)約占20
重量％,水約占10重量％。`
[0007]以往，提出二膦酸鹽、四環(huán)素、聚丙二酸酯和聚天冬氨酸酯，以及唾液酸作為用于骨靶向的成骨配體，其中已最佳地檢測了二膦酸鹽的物質(zhì)種類。二膦酸鹽為焦磷酸鹽的衍生物，其中中心的且水解不穩(wěn)定的P-O-P鍵被穩(wěn)定的P-C-P鍵所代替。
[0008]二膦酸鹽導(dǎo)致破骨細(xì)胞的失活，但也假設(shè)了其他作用機(jī)制，如法尼焦磷酸合成酶(farnesyl-pyrophosphate synthase)的抑制或基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制。二膦酸鹽和骨磷灰石之間的未和力非常聞。
[0009]此外，已研發(fā)出具有抗腫瘤劑的二膦酸鹽衍生物，如順鉬類似物的二膦酸鹽配合物和氨甲蝶呤的二膦酸鹽衍生物。然而，對于順鉬類似物的二膦酸鹽配合物而言，與順鉬相比需要顯著高的劑量。此外，氨甲蝶呤二膦酸鹽衍生物顯示顯著的系統(tǒng)毒性。
[0010]W0-A-2007/092338公開了包括二膦酸鹽和抗葉酸劑(antifolate)的組合物。此外，W0-A-2008/077241公開了膦酸化糖肽和脂糖肽(lipoglycop印tide)抗生素及其在骨和關(guān)節(jié)感染治療中的用途。W0-A-02/083150和美國專利6，214，812描述了二膦酸鹽綴合物。然而，所有這些文獻(xiàn)都未陳述能夠選擇性地在期望的作用位點(diǎn)，即骨中/骨上釋放藥物學(xué)活性化合物的前藥系統(tǒng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]因此，構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的技術(shù)問題是提供用于骨相關(guān)疾病如包括骨轉(zhuǎn)移的骨癌的治療的靶向前藥，其應(yīng)在骨中顯示藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物的更有效的釋放，并且與無藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物相比其應(yīng)顯示降低的系統(tǒng)毒性，因而導(dǎo)致較少的副作用。
[0012]根據(jù)本發(fā)明，通過提供一種如下的前藥解決上述技術(shù)問題，該前藥包括(a)藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物；(b)結(jié)合至藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物的可裂解連接子；(C)結(jié)合至可裂解連接子的間隔子`基團(tuán)；和(d)結(jié)合至間隔子基團(tuán)的一個或多個二膦酸鹽基團(tuán)，其中一個或多個二膦酸鹽基團(tuán)中的至少一個具有以下結(jié)構(gòu)(He):
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種前藥,其包括 (a)藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物； (b)結(jié)合至所述藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物的可裂解連接子； (C)結(jié)合至所述可裂解連接子的間隔子基團(tuán)；和 (d)結(jié)合至所述間隔子基團(tuán)的一個或多個二膦酸鹽基團(tuán)，其中所述一個或多個二膦酸鹽基團(tuán)中的至少一個具有以下結(jié)構(gòu)(He):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前藥，其中所述藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物選自由細(xì)胞生長抑制劑、細(xì)胞毒劑、細(xì)胞因子、免疫抑制劑、抗風(fēng)濕藥、消炎藥、抗生素、止痛藥、病毒抑制劑和抗真菌劑、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑、MDR調(diào)節(jié)劑、血管阻斷劑、蛋白酶體或蛋白酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑、酶抑制劑、血管生成抑制劑、激素或激素衍生物、放射性物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)和吸光物質(zhì)組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的前藥，其中所述藥物學(xué)和/或診斷學(xué)活性化合物為選自由以下組成的組的細(xì)胞生長抑制劑:N-亞硝基脲類；蒽環(huán)類阿霉素:2_吡咯啉蒽環(huán)、嗎啉蒽環(huán)、二乙酰氧基烷基蒽環(huán)、柔紅霉素、表柔比星、依達(dá)比星、米托蒽醌和阿美蒽醌、及其任意衍生物；烷基化劑類:瘤可寧、苯達(dá)莫司汀、美法蘭和氧氮磷環(huán)、及其任意衍生物；抗代謝物類:5_氟尿嘧啶、2'-脫氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、吉西他濱、6-硫鳥嘌呤和6-巰基嘌呤、及其任意衍生物；葉酸拮抗劑類:氨甲蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞和普來曲塞；紫杉烷類:紫杉醇和多烯紫杉醇、及其任意衍生物；喜樹堿類:拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、SN-38U0-羥基喜樹堿、GG211、勒托替康、9-氨基喜樹堿和喜樹堿、及其任意衍生物；長春花生物堿類:長春花堿、長春新堿、長春花堿酰胺和長春瑞濱、及其任意衍生物；加利車霉素類及其任意衍生物；美登木素生物堿類及其任意衍生物；奧利斯達(dá)汀類及其任意衍生物；埃博霉素類及其任意衍生物；多卡霉素類及其任意衍生物；博來霉素、更生霉素、光輝霉素、絲裂霉素C和順式構(gòu)型的鉬(II )配合物類。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的前藥，其中所述可裂解連接子(b)包括可酶促和/或PH-依賴地裂解的基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的前藥，其中所述可裂解連接子(b)包括選自由以下組成的組的酶促可裂解妝序列:-Arg-、-Arg-Arg-、-Phe-Arg-、-Phe-Cit-、-1le-Pro_Lys-、-Lys-、-Lys_Lys_、—Arg_Lys-、—Leu—Arg-、-Phe—Arg-、—Val—Arg-、-Ala-Leu-Ala_Leu-、-Phe—Lys-、-Phe-Lys-Ala-Λ-Val-Ci?~Λ-Val-Ala-Λ-Val-Arg-Λ-Ala-Phe-Lys-λ-D-Ala-Phe-Lys-λ-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Arg-、-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-、-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser_Leu-、-Phe-Pro-Lys-Phe—Phe-Ser—Arg-Gln-、-Lys-Pro-1le-Glu-Phe-Nph—Arg-Leu-、-Gly-Pro-Leu-GIy-1Ie_Ala_Gly-Gln-、-Gly-Pro-Gln-Gly-1Ie-Trp-Gly-Gln-、-Gly-Phe-Leu_Gly-、-Gly-Gly-、-Gly-Gly-Gly-和-Gly-Gly-Gly-Arg_Arg-0
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的前藥，其中所述可裂解連接子(b)包括可在pH值降低時裂解的并且選自酯鍵、縮醛鍵、縮酮鍵、亞胺鍵、烏頭鍵、腙鍵、酰腙鍵和磺酰腙鍵或包含三苯甲基的鍵的酸敏感基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的前藥，其中所述可裂解連接子(b)進(jìn)一步包括選自以下基團(tuán)之一的自殺式基團(tuán):
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的前藥，其中所述間隔子基團(tuán)(c)包括從由馬來酰亞胺基團(tuán)、鹵代乙酰胺基團(tuán)、鹵代醋酸酯(鹽)基團(tuán)、吡啶基硫代基團(tuán)、乙烯基羰基基團(tuán)、氮丙啶基團(tuán)、N-羥基琥珀酰亞胺酯基團(tuán)、二硫化物基團(tuán)和取代或未取代的雙亞乙基組成的組中獲得的單元。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的前藥，其中所述間隔子基團(tuán)(c)進(jìn)一步包括η為I至12的整數(shù)的脂族鏈-(CH2) n-、n為I至12的整數(shù)的寡甘醇-(O-CH2-CH2) η-、合成聚(乙二醇)或苯環(huán)，可選地由一個或多個選自由F、Cl、Br、1、N02、SO3H, CN、OH、C00H、C1^8烷基和CV6芳基、或其組合組成的組的取代基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的前藥，其中式(IIc)中的G為S。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的前藥，其中所述單元(c)選自以下結(jié)構(gòu)(IX)至(XII)之一:
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的前藥，其中所述單元(a)和(b)聯(lián)合起來選自以下結(jié)構(gòu)(XIII)至(XVIII)之一:
13.一種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的前藥，以及任選的藥物學(xué)上可接受的載體、藥物學(xué)上可接受的佐劑和/或稀釋劑。
【文檔編號】A61K47/48GK103501819SQ201280020182
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年2月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月24日
【發(fā)明者】F·克拉茨, K·霍克多爾弗 申請人:Ktb腫瘤研究有限責(zé)任公司