用于給處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的患者施用CD19xCD3雙特異性抗體的給藥方案的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于評(píng)估(分析)人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)是由給所述患者施用CD19xCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括測(cè)定所述患者的B細(xì)胞：T細(xì)胞比率，其中約1∶5或更低的比率指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；或者測(cè)定所述患者的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)，其中小于約50個(gè)B細(xì)胞／微升外周血的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明涉及一種用于給B∶T細(xì)胞比率為約1∶5或更低或者總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞／微升外周血的人類患者施用CD19xCD3雙特異性抗體的方法(給藥方案)，所述方法包括(a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體，以及不間斷地(b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體，其中所述第二劑量超過(guò)第一劑量。在一些實(shí)施方案中，在第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體。該給藥方案可應(yīng)用于治療惡性CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的方法，或可應(yīng)用于緩解和／或預(yù)防由施用所述雙特異性抗體而介導(dǎo)的不良反應(yīng)的方法。本發(fā)明還涉及CD19xCD3雙特異性抗體在制備用于本發(fā)明的方法的藥物組合物中的用途。還公開(kāi)了藥物包或試劑盒，其包括在如本發(fā)明的方法／給藥方案中定義的第一劑量和第二劑量以及任選的第三劑量的所述抗體。
【專利說(shuō)明】用于給處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的患者施用CD19xCD3雙特異性抗體的給藥方案
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于評(píng)估(分析)人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)是由給所述患者施用CD19XCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括測(cè)定所述患者的B細(xì)胞:T細(xì)胞比率或總B細(xì)胞，其中約1:5或更低的比率和/或小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明涉及一種用于給B:Τ細(xì)胞比率為約1:5或更低或者外周血中總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升的人類患者施用CD19xCD3雙特異性抗體的方法(給藥方案)，所述方法包括(a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體，以及不間斷地(b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體，其中所述第二劑量超過(guò)第一劑量。在一些實(shí)施方案中，任選地在第三時(shí)間段或者在與第一和/或第二劑量相同的時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體。第三劑量的所述抗體超過(guò)所述第二劑量。該給藥方案可應(yīng)用于治療惡性CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的方法，或可應(yīng)用于緩解和/或預(yù)防由施用所述雙特異性抗體而介導(dǎo)的不良反應(yīng)的方法。本發(fā)明還涉及CD19xCD3雙特異性抗體在制備本發(fā)明方法所使用的藥物組合物中的用途。還公開(kāi)了藥物包或試劑盒，其包括在本發(fā)明的方法/給藥方案中定義的第一劑量和第二劑量以及任選的第三劑量的所述抗體。
【背景技術(shù)】
[0002]基于抗體的癌癥療法需要具有與癌細(xì)胞的表面緊密結(jié)合的靶抗原才能起效。通過(guò)與表面靶標(biāo)的結(jié)合，抗體可直接向癌細(xì)胞傳遞死亡信號(hào)，或者如果所述抗體是雙特異性抗體，可通過(guò)如募集細(xì)胞毒性T細(xì)胞而間接向癌細(xì)胞傳遞死亡信號(hào)。在理想的治療方案中，靶抗原在每個(gè)癌細(xì)胞上大量存在且容易接近，而在正常細(xì)胞上不存在、被屏蔽或少量存在。這種情況就為治療窗提供了基礎(chǔ)，其中一定量的基于抗體的治療藥物避開(kāi)正常細(xì)胞而有效地攻擊癌細(xì)胞。
[0003]盡管抗體是治療多種疾病尤其是癌癥的有效手段，但是抗體給藥未必沒(méi)有副作用。不良反應(yīng)可能導(dǎo)致患者健康狀況出現(xiàn)可逆或不可逆的變化。由于不良反應(yīng)可能是有害的且不希望發(fā)生的，因此非常期望避免不良反應(yīng)。然而，雖然已知藥物會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)，但是由于藥物具有顯著的有益療效或甚至可以挽救生命，因此開(kāi)具并施用藥物是不可避免或是接受的。
[0004]在臨床試驗(yàn)中，可在不良反應(yīng)(AE)和嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)之間進(jìn)行大體區(qū)分。具體來(lái)說(shuō)，不良反應(yīng)可根據(jù)不良反應(yīng)的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)劃分為5個(gè)等級(jí)。I級(jí)涉及輕微AE, 2級(jí)涉及中度AE，3級(jí)涉及嚴(yán)重AE，4級(jí)涉及致命或致殘AE，而5級(jí)表示與AE有關(guān)的死亡。
[0005]抗體療法中觀察到的不良反應(yīng)是發(fā)生與輸注相關(guān)的副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征(“CRS”)。其他被描述為與CRS相關(guān)的不良副作用不僅為疲勞、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、背痛，還包括如癲癇發(fā)作、腦病、腦水腫、無(wú)菌性腦膜炎和頭痛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(CNS反應(yīng))。
[0006]不僅已用與T細(xì)胞受體結(jié)合的單克隆抗體觀察到細(xì)胞因子釋放和神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，在用與T細(xì)胞受體的CD3部分結(jié)合的CD19xCD3雙特異性單鏈抗體(稱為Blinatumomab (MT103))時(shí)也能觀察到。
[0007]Blinatumomab (MT103)是一種以淋巴瘤為祀向的重組雙特異性單鏈⑶19x⑶3抗體，其與幾乎所有的B細(xì)胞和B腫瘤細(xì)胞表面上的CD19結(jié)合，同時(shí)可以與T細(xì)胞嚙合，由此觸發(fā)T細(xì)胞殺死該祀B細(xì)胞或B腫瘤細(xì)胞。Blinatumomab由組裝成單個(gè)多肽鏈的四個(gè)免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域組成。該可變結(jié)構(gòu)域中的兩個(gè)形成CD19的結(jié)合位點(diǎn)，所述CD19是一種在大多數(shù)B細(xì)胞和B腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞表面抗原。另外兩個(gè)可變結(jié)構(gòu)域形成T細(xì)胞上的CD3復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)。Blinatumomab被設(shè)計(jì)成用于指揮體內(nèi)細(xì)胞毒性或細(xì)胞破壞性T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，代表了一種治療癌癥的新療法。目前，Blinatumomab正處于臨床試驗(yàn)階段。
[0008]如例如W099 / 54440中所述，在對(duì)B細(xì)胞系慢性淋巴細(xì)胞白血病(B-CLL)患者進(jìn)行重復(fù)推注(bolus infusion)施用Blinatumomab的以往研究中，觀察到不良反應(yīng)。如W099 / 54440的圖19和圖2`0所示，響應(yīng)于兩次輸注施用3微克和10微克所述雙特異性單鏈抗體20分鐘中的每一次，均發(fā)現(xiàn)了 TNF、IL-6和IL-8的釋放，每次施用后伴隨著細(xì)胞因子釋放。細(xì)胞因子的最大釋放量是在施用10微克雙特異性單鏈抗體后觀察到的。接下來(lái)的臨床試驗(yàn)是以推注的方式給B細(xì)胞系惡性腫瘤患者施用劑量遞增的CD19xCD3雙特異性單鏈抗體，也觀察到不良反應(yīng)。根據(jù)回顧性分析，22名患者中的7名出現(xiàn)早期神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，包括如錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、言語(yǔ)障礙或定向障礙。
[0009]為了嘗試更好地控制這些不希望發(fā)生的副作用，⑶19x⑶3雙特異性單鏈抗體的給藥方式發(fā)生了改變，其中由推注改為更長(zhǎng)時(shí)間段的連續(xù)靜脈內(nèi)施用所述抗體。如Bargou等人(Science321(2008):974-7)所示，以低至0.005毫克/平方米/天的劑量對(duì)非何杰金氏淋巴瘤患者連續(xù)給藥超過(guò)4周，其血液中的淋巴瘤靶細(xì)胞被清除。在0.015mg / m2 / d劑量水平下，首次觀察到部分和全部腫瘤消退，并且以0.06mg / m2 / d劑量水平治療的全部7名患者體內(nèi)均具有觀察到腫瘤消退(上文引用的Bargou等人)。⑶19x⑶3雙特異性單鏈抗體還導(dǎo)致骨髓和肝臟中腫瘤細(xì)胞的清除。然而，盡管這項(xiàng)(還在進(jìn)行的)研究為CD19xCD3雙特異性單鏈抗體形式在血細(xì)胞源癌癥的治療中有治療潛能這一概念確立了臨床證據(jù)，但是在上述臨床試驗(yàn)過(guò)程中仍發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。因此，由于Blinatumomab是一種非常有前景的、可用于治療非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和/或外套細(xì)胞淋巴瘤的候選藥物，所以在用CD19xCD3雙特異性單鏈抗體治療有此需要的患者時(shí)，高度期望減少或者甚至完全避免不希望的副作用。
[0010]顯然，要設(shè)計(jì)一種基于⑶19x⑶3抗體的、又不會(huì)引起CNS (神經(jīng)學(xué))反應(yīng)(包括神經(jīng)學(xué)反應(yīng))的療法是有難度的；換言之，希望能提供基于⑶19x⑶3抗體的藥物療法，患者對(duì)其的耐受力有所提升，即不希望的不良反應(yīng)如CNS反應(yīng)有所減少或者甚至不發(fā)生。
[0011]盡管允許更為逐步激活T細(xì)胞群的藥物手段和方法(參見(jiàn)W02007 / 068354)已有助于避免進(jìn)行CD19xCD3雙特異性單鏈抗體治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良副作用，但遺憾的是這些措施仍不能避免神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，尤其是在抗體給藥劑量超過(guò)5至10微克/ m2 / d (即24h)的情況下。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]因此，本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于評(píng)估人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)是由給所述患者施用CD19xCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，以便改變給藥方案和方法以克服上述問(wèn)題。
[0013]本發(fā)明解決了這種需求，并就此提供了涉及用于給人類患者施用⑶19x⑶3雙特異性抗體的方法和給藥方案的實(shí)施方案。
[0014]本文將對(duì)這些實(shí)施方案進(jìn)行表征和描述，權(quán)利要求中也會(huì)有所反映。
[0015]應(yīng)注意到，除非上下文另有明確指代，本文中所用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”均包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，提及“一種試劑”包括一種或多種此類不同試劑，而提及“該方法”包括提及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的等效步驟和方法，這些步驟和方法可改變或可用本文描述的方法取代。
[0016]本發(fā)明引用的所有出版物和專利通過(guò)引用以其全文并入。如通過(guò)引用并入的資料與本說(shuō)明書(shū)相抵觸或不一致`，本說(shuō)明書(shū)將優(yōu)先于任何此類資料。除非另有指代，在一系列元素之前的術(shù)語(yǔ)“至少”應(yīng)理解為是指該系列中每一個(gè)元素。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或僅利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就能確定本文描述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案的許多等同物。意圖這些等同物被本發(fā)明涵蓋。
[0017]除非上下文另外要求，貫穿本說(shuō)明書(shū)和下文的權(quán)利要求中的詞語(yǔ)“包含”和變型如“含有”和“包含著”應(yīng)理解為指代含有指定的整體或步驟或者整體或步驟的集合，但不排除任何其他整體或步驟或者整體或步驟的集合。
[0018]本說(shuō)明書(shū)全篇引用了若干篇文件。無(wú)論上文還是下文的本文所引用的每篇文件(包括所有專利、專利申請(qǐng)、科學(xué)出版物、制造商的說(shuō)明書(shū)、說(shuō)明書(shū)等)，通過(guò)引用以其全文并入。本文均不能理解為承認(rèn)本發(fā)明由于在先發(fā)明而無(wú)權(quán)早于此類公開(kāi)內(nèi)容。
[0019]如根據(jù)如本文提供的給藥方案可以施用CD19xCD3雙特異性單鏈抗體，使得患者可以耐受，從不良反應(yīng)角度考慮，尤其是從包括用抗體(還包括⑶19x⑶3雙特異性抗體)觀察到的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)在內(nèi)的CNS反應(yīng)角度考慮，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)絕對(duì)是非同凡響的。
[0020]具體地，本發(fā)明人觀察到，如果那些被施用⑶19x⑶3雙特異性抗體的患者的B:T細(xì)胞比率為約1:5或更低或者總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，他們將出現(xiàn)CNS事件。因此，本發(fā)明首次確立了低B:Τ細(xì)胞比率或者低總B細(xì)胞計(jì)數(shù)是在治療白血病和淋巴瘤中出現(xiàn)的惡性⑶19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞過(guò)程中，發(fā)生包括神經(jīng)學(xué)反應(yīng)在內(nèi)的不良反應(yīng)的潛在高風(fēng)險(xiǎn)因素(參見(jiàn)實(shí)施例2、3和4)。
[0021]特別是，本申請(qǐng)的發(fā)明人觀察到外周血中B:Τ細(xì)胞比率低或者總B細(xì)胞計(jì)數(shù)低的非何杰金氏淋巴瘤(NHL)患者和急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)患者出現(xiàn)早期神經(jīng)學(xué)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。該神經(jīng)學(xué)反應(yīng)主要出現(xiàn)在用CD19xCD3雙特異性抗體治療的第一天或頭幾天。尤其是，該神經(jīng)學(xué)反應(yīng)大多數(shù)在開(kāi)始治療后約12至1204、時(shí)后出現(xiàn)。這些神經(jīng)學(xué)反應(yīng)是短暫的、完全可逆的，在停止治療后3至72小時(shí)內(nèi)可緩解且無(wú)后遺癥。這些意外發(fā)現(xiàn)是本發(fā)明人在使用CD19xCD3雙特異性抗體進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究中得到的:
[0022]“短期”輸注(推注)試驗(yàn)中，22名患者中的7名具有早期神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。這些7名患者中的6名的B:T細(xì)胞比率在治療前就較低，即B:Τ細(xì)胞比率為約1:5或更低。其余15名患者未出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，其中僅有I名患者的B:T細(xì)胞比率低。
[0023]在NHL臨床試驗(yàn)(參見(jiàn)上文引用的Bargou等人)中，一共39名患者已接受治療直至2008年8月。此時(shí)，已發(fā)現(xiàn)所有因神經(jīng)學(xué)反應(yīng)而永久終止⑶19χ⑶3雙特異性抗體治療的患者具有低B:Τ細(xì)胞比率(即B:Τ細(xì)胞比率的閾值在1:5以下)。特別是，在10名B:T細(xì)胞比率低的患者中已觀察到5個(gè)神經(jīng)學(xué)反應(yīng)(5 / 10)，而未發(fā)現(xiàn)B:Τ細(xì)胞比率高(即B:Τ細(xì)胞比率高于1:5)的患者具有將致使⑶19χ⑶3雙特異性抗體治療永久終止的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)(O / 29)。
[0024]此后，建立了一個(gè)低B:Τ細(xì)胞比率和/或較低總B細(xì)胞計(jì)數(shù)(即早期神經(jīng)學(xué)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加)的患者的特殊群組，以便于對(duì)理論概述進(jìn)行前瞻性分析，特別是為風(fēng)險(xiǎn)增加的患者尋找緩解步驟。
[0025]自從建立了這些單獨(dú)的高風(fēng)險(xiǎn)患者的群組以來(lái)，8名NHL患者接受了前瞻性治療(截至2009年7月的數(shù)據(jù)):6名患者的B:Τ細(xì)胞比率低，2名患者的B:Τ細(xì)胞比率高。再次發(fā)現(xiàn)沒(méi)有B:Τ細(xì)胞比率高的患者具有神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，而6名B:Τ細(xì)胞比率低的患者中有3名具有神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，從而造成治療終止。一共69名NHL患者,包括B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者和外套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者，接受了推注和連續(xù)輸注兩種方式的CD19xCD3雙特異性抗體治療:觀察到61%的B:Τ細(xì)胞比率低的患者具有神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。相比之下，只有2%的B:Τ細(xì)胞比率高的患者出現(xiàn)這些不良反應(yīng)(參見(jiàn)下述實(shí)施例)。
[0026]在另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究中，通過(guò)連續(xù)輸注給成年ALL患者施用15 μ g⑶19x⑶3雙特異性單鏈抗體/天/平方米患者體表面積，給藥至少4周。11名B:T細(xì)胞比率在1:5以下的 高風(fēng)險(xiǎn)組ALL患者中I名患者出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，從而導(dǎo)致治療終止。相比之下，6名B:Τ細(xì)胞比率高于1:5的低風(fēng)險(xiǎn)組患者沒(méi)有出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。
[0027]此外，在對(duì)39名NHL患者進(jìn)行的回顧性分析中，鑒定了外周血中1:5至1:10或1:5至1:10以下的B細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞(B:Τ)比率基線是隨后發(fā)生神經(jīng)學(xué)AE的唯一預(yù)測(cè)因素。然后，該預(yù)測(cè)值在另8名患者中得到了前瞻性證實(shí)(參見(jiàn)實(shí)施例1)。
[0028]這些數(shù)據(jù)確定了低B:Τ細(xì)胞比率，即約1:5或更低的B:Τ細(xì)胞比率，是在治療如NHL、MCL、CLL和ALL的白血病和淋巴瘤中出現(xiàn)的惡性⑶19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞時(shí)，采用⑶19χ⑶3雙特異性抗體治療的患者中發(fā)生不良反應(yīng)(包括神經(jīng)學(xué)反應(yīng))的潛在高風(fēng)險(xiǎn)因素(參見(jiàn)實(shí)施例I和4)。
[0029]除了采用B:Τ細(xì)胞比率作為患者的CNS事件的預(yù)測(cè)方式，已確定外周血中初始總B細(xì)胞計(jì)數(shù)也是患者的CNS事件的良好預(yù)測(cè)方式。在繼續(xù)臨床試驗(yàn)時(shí)，評(píng)價(jià)了進(jìn)行采用bIinatumomab治療的總計(jì)89名患者(70名患者具有NHL，19名患者具有ALL)。在這89名患者中，19名患者由于CNS事件永久終止采用blinatumomab治療；因此,各個(gè)患者的小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的低B細(xì)胞計(jì)數(shù)可用于鑒定易于受CNS事件影響的這些患者，并且與低B:T細(xì)胞比率相關(guān)。
[0030]更具體地，當(dāng)通過(guò)他們外周血中單獨(dú)的初始B細(xì)胞計(jì)數(shù)的中位數(shù)分析所評(píng)價(jià)的所有患者時(shí)(中位數(shù)為42.5 /微升)，在此中位數(shù)以下的44名患者中有16名具有CNS事件(36.4%),而在此中位數(shù)以上的44名患者中有3名具有CNS事件(6.8% );值得注意的是，代表所述中位數(shù)的那一名患者不具有CNS事件。
[0031]此數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析提供了用于基于初始總B細(xì)胞計(jì)數(shù)分出患者的有用截止值，所述患者處于CNS事件的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致永久終止blinatumomab治療。鑒于此數(shù)據(jù)已確定，小于35 /微升的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)鑒定了具有低B細(xì)胞計(jì)數(shù)(〈35 / μ L)的40名患者中有16名顯示了 CNS事件(35.6% )，而具有高B細(xì)胞計(jì)數(shù)(>35 / μ I)的49名患者中有3名顯示了 CNS 事件(6.1%)。
[0032]值得注意的是，在具有高總B細(xì)胞計(jì)數(shù)的組中，具有CNS事件的全部3名患者具有將他們與大多數(shù)其他患者相區(qū)分的特征。例如，2名患者已接受90yg / m2 / d的最高劑量，該劑量被確定為超過(guò)作為初始劑量的MTD ;而第3名患者僅在休息和再次開(kāi)始blinatumomab (這不被認(rèn)為是新的治療周期，因此使用初始B細(xì)胞計(jì)數(shù)而非再次開(kāi)始之前的B細(xì)胞計(jì)數(shù))之后終止治療。如果使用再次開(kāi)始之前的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)，此患者將分入具有35 / μ I以下的B細(xì)胞計(jì)數(shù)的患者組中。
[0033]類似地，考慮約50/微升(50 / μ I)的B細(xì)胞計(jì)數(shù)截止值來(lái)評(píng)估不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，幾乎與中位數(shù)作為截止值相同；即:具有低B細(xì)胞計(jì)數(shù)(〈50 / UL)的45名患者中有16名顯示了 CNS事件(40.0% )，而具有高B細(xì)胞計(jì)數(shù)(>50 / μ I)的44名患者中有3名顯示了 CNS事件(6.1% )。參`見(jiàn)圖1關(guān)于此信息的總結(jié)。類似地,blinatumomab治療開(kāi)始之前的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為:對(duì)于不具有導(dǎo)致永久終止的CNS事件的全部患者，為113.25 /μ I ;對(duì)于具有此類CNS事件的全部患者，為1.12 / μ L.[0034]因此，治療開(kāi)始之前的低外周B細(xì)胞計(jì)數(shù)是導(dǎo)致blinatumomab治療永久終止的CNS事件發(fā)生的良好預(yù)測(cè)方式，反之亦然，治療開(kāi)始之前的高外周B細(xì)胞計(jì)數(shù)是導(dǎo)致blinatumomab治療永久終止的CNS事件發(fā)生減少的良好預(yù)測(cè)方式(參見(jiàn)示出了來(lái)自應(yīng)用⑶19x⑶3雙特異性抗體的兩個(gè)臨床研究的數(shù)據(jù)的圖2A和2B)。小于40-50 /微升的低總B細(xì)胞計(jì)數(shù)與小于約1:8_1:9的低B:T細(xì)胞比率良好關(guān)聯(lián),并指示患者在采用blinatumomab治療期間處于發(fā)生CNS事件的風(fēng)險(xiǎn)。
[0035]因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種方法，所述方法允許鑒別在采用⑶19x⑶3雙特異性抗體治療時(shí)可能處于遭受不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的患者。該方法將提高藥物依從性，因?yàn)殍b別處于遭受不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的患者，允許調(diào)整⑶19x⑶3雙特異性抗體的給藥方案。事實(shí)上，本發(fā)明人已經(jīng)應(yīng)用了他們的發(fā)現(xiàn)，即約1:5或更低的B:T細(xì)胞比率和/或低于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)，可以是一個(gè)在采用CD19xCD3雙特異性抗體進(jìn)行治療時(shí)遭受不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，并由此開(kāi)發(fā)出一種旨在預(yù)防和/或緩解這些不良反應(yīng)的給藥方案。
[0036]相應(yīng)地，在第一方面，本發(fā)明提供一種用于評(píng)估(分析)人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)是由給所述患者施用CD19xCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括測(cè)定來(lái)自所述患者的樣品中所述患者的B細(xì)胞:Τ細(xì)胞比率,其中約1:5或更低的比率和/或小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，高于1:5的比率和/或大于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的降低的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明的方法允許將患者“分組”成低和高風(fēng)險(xiǎn)患者。取決于風(fēng)險(xiǎn)組，如本文所述，應(yīng)該應(yīng)用患者定制的治療方案。
[0037]“評(píng)估(分析)……風(fēng)險(xiǎn)”是指本發(fā)明第一方面所述的方法旨在評(píng)估或分析患者是否具有出現(xiàn)不良反應(yīng)的更高或更低的可能性或概率(即，分別增加的或降低的風(fēng)險(xiǎn))。相應(yīng)地,普遍認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)未必意味著患者會(huì)或者不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。在本發(fā)明中，當(dāng)患者的B:Τ細(xì)胞比率為約1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血時(shí),所述患者具有(處于)潛在不良反應(yīng)(還包括不良反應(yīng)的發(fā)作)的增加的風(fēng)險(xiǎn)；而B(niǎo):T細(xì)胞比率高于1:5和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)大于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的患者不具有(不處于)潛在不良反應(yīng)(還包括不良反應(yīng)的發(fā)作)的風(fēng)險(xiǎn)，或至少具有(處于)所述反應(yīng)的降低的風(fēng)險(xiǎn)。
[0038]因此，約1:5或更低的B:Τ細(xì)胞比率指示不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，而高于1:5的Β:Τ細(xì)胞比率則不指示不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。類似地，總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血指示不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，而總B細(xì)胞計(jì)數(shù)大于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血?jiǎng)t不指示不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0039]所以，在本發(fā)明第一方面所述方法的情況下使用的術(shù)語(yǔ)“指示”是指，如果B:Τ細(xì)胞比率為約1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，則患者具有增加的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；或者，如果B:Τ細(xì)胞比率高于1:5和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)大于50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，則患者具有降低的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0040]“不良反應(yīng)”為采用⑶19χ⑶3雙特異性抗體治療患者時(shí)由藥物治療引起的有害且不希望的作用。不良反應(yīng)又稱為“副作用”。某些不良反應(yīng)僅在開(kāi)始治療、增加治療強(qiáng)度或終止治療時(shí)出現(xiàn)。本發(fā)明人觀察到，在采用CD19xCD3雙特異性抗體治療患者時(shí)可見(jiàn)的不良反應(yīng)在開(kāi)始治療后約12至120小時(shí)出現(xiàn)且是可逆的。
[0041]不良反應(yīng)可能引起醫(yī)療并發(fā)癥。本發(fā)明人觀察到采用CD19xCD3雙特異性抗體治療的患者出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。這些神經(jīng)學(xué)反應(yīng)如果不能停止或避免，則導(dǎo)致無(wú)法順應(yīng)⑶19χ⑶3雙特異性抗體治療。
[0042]然而，如本文所述，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，B:Τ細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)是患者是否處于潛在不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。具體地，約1:5或低于1:5的B:Τ細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血是患者處于潛在副作用的風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，而高于約1:5的B:Τ細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)大于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血是患者不具有潛在副作用的風(fēng)險(xiǎn)或者至少具有潛在副作用的降低的風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。
[0043]如上文所述，本發(fā)明第一方面所述的方法用于評(píng)估(分析)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并且風(fēng)險(xiǎn)包括評(píng)估/分析可能性或概率。因此，在不良反應(yīng)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“潛在”指的是盡管患者的B:Τ細(xì)胞比率可能為約1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，所述患者不一定會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。
[0044]同樣地，盡管患者的B:Τ細(xì)胞比率可能高于約1:5或者總B細(xì)胞計(jì)數(shù)大于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，所述患者不一定就不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此，術(shù)語(yǔ)“潛在”意味著，本發(fā)明第一方面的方法提供了關(guān)于患者是否會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)，但不言自明的是，它無(wú)法提供100%可靠的預(yù)測(cè)，因?yàn)槌鼴:Τ細(xì)胞比率或者總B細(xì)胞計(jì)數(shù)以外，如性別、年齡、體重、營(yíng)養(yǎng)狀況、身體狀況、以往藥物治療情況等個(gè)體因素也可能對(duì)患者是否會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)造成影響。
[0045]根據(jù)本發(fā)明，不良反應(yīng)的優(yōu)選表征是神經(jīng)學(xué)反應(yīng)(本文中有時(shí)也稱為“CNS反應(yīng)”或“CNS事件”，鑒于此，這些術(shù)語(yǔ)可等同使用)。所述神經(jīng)學(xué)反應(yīng)優(yōu)選為選自錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、定向障礙、言語(yǔ)障礙、失 語(yǔ)癥、言語(yǔ)損傷、小腦癥狀、震顫、失用癥、癲癇發(fā)作、癲癇大發(fā)作抽搐、癱瘓以及平衡紊亂中的一種或多種。[0046]不良反應(yīng)的程度可例如根據(jù)NCI不良反應(yīng)的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE) 3.0版(出版日:2003年12月12日)進(jìn)行測(cè)量。級(jí)別是指不良反應(yīng)的嚴(yán)重性。3.0版CTCAE對(duì)每種不良反應(yīng)采用獨(dú)特的嚴(yán)重性臨床描述而示出了 I級(jí)到5級(jí):
[0047]1級(jí):輕微不良反應(yīng)
[0048]2級(jí):中度不良反應(yīng)
[0049]3級(jí):嚴(yán)重不良反應(yīng)
[0050]4級(jí):致命或致殘的不良反應(yīng)
[0051]5級(jí):患者死亡
[0052]“患者”是即將或正在采用⑶19x⑶3雙特異性抗體進(jìn)行治療的人個(gè)體。根據(jù)本發(fā)明，患者疑似或被認(rèn)為具有或者已經(jīng)具有惡性CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞(尤其是B細(xì)胞)。在后一種情況下，所述患者已被診斷為具有此類細(xì)胞。這些惡性CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞(尤其是B細(xì)胞)出現(xiàn)在正發(fā)展白血病和/或淋巴瘤的患者體內(nèi)，以及/或者出現(xiàn)在患有白血病和/或淋巴瘤的患者體內(nèi)。因此根據(jù)本發(fā)明，患者需要治療惡性CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞。優(yōu)選地，即將或正在采用CD19xCD3雙特異性抗體進(jìn)行治療的患者是根據(jù)如本文所述的本發(fā)明第一方面的方法診斷的(或已經(jīng)被診斷的)。
[0053]如果如本文所述，患者的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，則他/她在本文有時(shí)可被稱為“高風(fēng)險(xiǎn)患者”。類似地，如果如本文所述，患者的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)大于50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，則他/她在本文有時(shí)可被稱為“低風(fēng)險(xiǎn)患者”。
[0054]在本發(fā)明的第一方面所述方法的情況下使用的“由……介導(dǎo)的”是指，患者可能或可能不出現(xiàn)的不良反應(yīng)是由施用CD19xCD3雙特異性抗體引起的。換言之，CD19xCD3抗體是可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)潛在不良反應(yīng)的成因。
[0055]可以以推注給藥或者連續(xù)給藥的形式進(jìn)行給藥，優(yōu)選連續(xù)給藥。
[0056]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“樣品”意指從人類患者獲得的任何生物樣品，所述樣品含有多核苷酸或多肽或其部分。生物樣品包括體液(如血液、血清、血漿、尿液、唾液、滑液以及脊髓液)和發(fā)現(xiàn)惡性CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的組織來(lái)源。用于從患者獲得活組織切片和體液的方法是本領(lǐng)域所熟知的。一般來(lái)說(shuō)，優(yōu)選來(lái)源是含有外周血單核細(xì)胞(PBMC)、特別是B細(xì)胞和T細(xì)胞的生物樣品。含有外周血單核細(xì)胞(PBMC)、特別是B細(xì)胞和T細(xì)胞的樣品優(yōu)選取自人類患者的外周血。
[0057]其他優(yōu)選樣品為全血、血清、血漿或滑液，最優(yōu)選的是血漿或血清。然而，尤其優(yōu)選的是來(lái)自人類患者的外周血的樣品。
[0058]本文中所用的“B:T細(xì)胞比率”是指B細(xì)胞數(shù)量與T細(xì)胞數(shù)量的比率。優(yōu)選地，測(cè)定取自人類患者的樣品中的所述比率。優(yōu)選地，所述樣品取自人類患者的外周血。例如，外周血樣品中B細(xì)胞或T細(xì)胞的數(shù)量可通過(guò)本領(lǐng)域通常采用的任何方法測(cè)定，如通過(guò)FACS分析法。
[0059]根據(jù)本發(fā)明治療的患者群的B:Τ細(xì)胞比率優(yōu)選為約1:5或更低，包括B:Τ細(xì)胞比率為約 1:6、1:7、1:8、1:9、1:10,1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:100、1:200、1:400,1:500U:1000,1:2000,1:3000,1:4000,1:5000 或甚至更低，小于約 1:8、1:9、1:10、1:50,1:100,1:500U:1000指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0060]“測(cè)定B:T細(xì)胞比率”包括:[0061](a)測(cè)定來(lái)自患者的樣品中的、優(yōu)選患者的外周血樣品中的總B細(xì)胞數(shù)量；
[0062](b)測(cè)定來(lái)自患者的樣品中的、優(yōu)選患者的外周血樣品中的總T細(xì)胞數(shù)量；和
[0063](c)計(jì)算步驟(a)中B細(xì)胞數(shù)量與步驟(b)中T細(xì)胞數(shù)量的比率，從而得到B:T細(xì)胞比率。
[0064]值得注意的是，低B:Τ細(xì)胞比率還可視為高T:Β細(xì)胞比率，反之亦然。因此，本文提供的針對(duì)低B:Τ細(xì)胞比率的比率應(yīng)相應(yīng)地顛倒。
[0065]相比之下，B:Τ細(xì)胞比率高于約1:5的患者，包括B:Τ細(xì)胞比率高于約1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1 或更高的患者，在施用 CD19xCD3 雙特異性抗體時(shí)，具有遭受潛在不良反應(yīng)的降低的風(fēng)險(xiǎn)。因此，相比于處于CNS事件的患者，這些患者具有更高的B細(xì)胞相比于T細(xì)胞的數(shù)量,和更高的B細(xì)胞數(shù)量。
[0066]本文中所用的“總B細(xì)胞計(jì)數(shù)”是指患者的B細(xì)胞數(shù)量。其優(yōu)選在取自人類患者的樣品中測(cè)定。優(yōu)選地，所述樣品取自人類患者的外周血。例如在外周血樣品中的B細(xì)胞數(shù)量可以通過(guò)通常應(yīng)用于本領(lǐng)域的任何方式測(cè)定，例如通過(guò)FACS分析測(cè)定，并且以B細(xì)胞總數(shù)/微升外周血提供。
[0067]患者的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)優(yōu)選為約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血或更大，包括優(yōu)選為約
50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、
75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115 或更大 / 微升外
周血的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0068]通常，優(yōu)選的總B細(xì)胞最小數(shù)量應(yīng)優(yōu)選大于50個(gè)總B細(xì)胞/微升外周血，更優(yōu)選大于40、41、或42個(gè)總B細(xì)胞/微升外周血，或者甚至更優(yōu)選大于35個(gè)總B細(xì)胞/微升外周血，作為患者當(dāng)采用CD19xCD3雙特異性抗體治療時(shí)不良反應(yīng)較低風(fēng)險(xiǎn)的指示。
[0069]通常，作為患者當(dāng)采用⑶19x⑶3雙特異性抗體治療時(shí)不良反應(yīng)較高風(fēng)險(xiǎn)的指示，患者的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)優(yōu)選小于50個(gè)總B細(xì)胞/微升外周血,更優(yōu)選小于42、41或40個(gè)總B細(xì)胞/微升外周血，甚至更優(yōu)選小于35個(gè)總B細(xì)胞/微升外周血。
[0070]顯而易見(jiàn)的是，如果高風(fēng)險(xiǎn)患者的截止值從例如小于50或40個(gè)B細(xì)胞/微升外周血調(diào)整為小于35個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，其中小于35個(gè)B細(xì)胞/微升外周血為不良反應(yīng)較高風(fēng)險(xiǎn)的指示，那么低風(fēng)險(xiǎn)患者的截止值相應(yīng)從例如大于50或40個(gè)B細(xì)胞/微升外周血調(diào)整為大于35個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，其中大于35個(gè)B細(xì)胞/微升外周血為不良反應(yīng)較低風(fēng)險(xiǎn)的指示。
[0071]因此，本發(fā)明還預(yù)見(jiàn)了一種用于評(píng)估(分析)人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)是由給所述患者施用CD19xCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括測(cè)定來(lái)自所述患者的樣品中所述患者的B細(xì)胞:T細(xì)胞比率,其中高于約1:5的比率或者大于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的降低的風(fēng)險(xiǎn)。
[0072]已被評(píng)估為具有潛 在不良反應(yīng)的降低的風(fēng)險(xiǎn)的患者不必一定要進(jìn)行本文所述的2或3階段治療方案。因此，這些低風(fēng)險(xiǎn)患者可以以正常方式治療，即不必一定需要采用低劑量開(kāi)始和隨時(shí)間推移增加劑量。這些低風(fēng)險(xiǎn)患者可以已經(jīng)采用第二劑量治療，之后任選地進(jìn)行如本文所述的的第三劑量。然而，如果在治療期間監(jiān)測(cè)這些低風(fēng)險(xiǎn)患者時(shí)，取決于如本文所述的B細(xì)胞計(jì)數(shù)，他們可能被分類為高風(fēng)險(xiǎn)患者，因此他們可能需進(jìn)行如本文所述針對(duì)聞風(fēng)險(xiǎn)患者的治療方案。
[0073]發(fā)明人觀察到B:T細(xì)胞比率為約1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的患者處于潛在不良反應(yīng)的增加的風(fēng)險(xiǎn)，由此本發(fā)明人得出允許采用⑶19χ⑶3雙特異性抗體治療這些患者的概念。考慮到這點(diǎn)，已經(jīng)闡明，在能夠加大劑量之前，需要通過(guò)施用低劑量抗體若干天而使此類高風(fēng)險(xiǎn)患者的T細(xì)胞預(yù)適應(yīng)或部分激活。因此已發(fā)現(xiàn)，每個(gè)時(shí)間單位給藥劑量的顯著下降有力地提高高風(fēng)險(xiǎn)患者對(duì)所述抗體的耐受性。實(shí)質(zhì)上，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使患者在采用CD19xCD3雙特異性抗體治療之前“適應(yīng)” CD19xCD3雙特異性抗體有益于避免不希望的不良反應(yīng)(特別是不希望的神經(jīng)學(xué)反應(yīng))(參見(jiàn)實(shí)施例6和7)。
[0074]因此，在第二方面，本發(fā)明涉及一種用于給B:Τ細(xì)胞比率為約1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的人類患者施用⑶19χ⑶3雙特異性抗體的方法(給藥方案)，所述方法包括:
[0075](a)在第一時(shí)間段`施用第一劑量的所述抗體；以及不間斷地
[0076](b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；
[0077]其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量。
[0078]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療經(jīng)鑒定處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的人類患者的方法(給藥方案或劑量方案)，所述潛在不良反應(yīng)由通過(guò)施用CD19xCD3雙特異性抗體進(jìn)行治療導(dǎo)致，所述方法通過(guò)緩解和/或預(yù)防潛在不良反應(yīng)進(jìn)行，包括:
[0079](a)測(cè)定來(lái)自所述患者的樣品中B細(xì)胞:T細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)；
[0080](b)基于測(cè)定步驟的結(jié)果，鑒定處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的人類患者；和
[0081](C)根據(jù)特定劑量方案給經(jīng)鑒定處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的人類患者施用CD19xCD3雙特異性抗體以減少所述人類患者中潛在不良反應(yīng)的可能性。
[0082]所述方法鑒定總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升所述患者外周血的患者,所述總B細(xì)胞計(jì)數(shù)指示所述患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)?；蛘?所述方法鑒定患者外周血樣品中B細(xì)胞:T細(xì)胞比率為約1:5或更低的患者,所述B細(xì)胞:Τ細(xì)胞比率指示所述患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0083]本發(fā)明的方法給所述患者提供特定給藥方案，包括:
[0084](Cl)在第一時(shí)間段施用第一劑量的⑶19χ⑶3雙特異性抗體；和不間斷地
[0085](c2)在第一時(shí)間段或第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；以及任選不間斷地，和
[0086](c3)在第一或第二時(shí)間段或第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體，其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量，所述第三劑量超過(guò)所述第二劑量。
[0087]本發(fā)明的方法還包括在所述抗體的施用期間定期測(cè)定B細(xì)胞:T細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)。此外，所述方法還提供了，該特定劑量方法可以基于定期測(cè)定B細(xì)胞:T細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)的結(jié)果進(jìn)行調(diào)整以減少治療期間潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0088]在本發(fā)明的情況下，術(shù)語(yǔ)“方法”應(yīng)理解為包括用于本發(fā)明的方法的“給藥方案”。
[0089]在本發(fā)明的情況下“施用⑶19χ⑶3雙特異性抗體”或“正施用⑶19χ⑶3雙特異性抗體”或其任意語(yǔ)法形式是指CD19xCD3抗體是以藥物組合物的形式，所述藥物組合物任選地含有藥學(xué)上可接受的載體。因此，應(yīng)理解為給人類患者施用含有⑶19x⑶3雙特異性抗體的藥物組合物。
[0090]所有語(yǔ)法形式的術(shù)語(yǔ)“施用(給藥)”意指CD19xCD3雙特異性抗體(以藥物組合物的形式)作為單獨(dú)的治療藥劑或與另一種治療藥劑組合地給藥。因此預(yù)見(jiàn)到，本發(fā)明的藥物組合物用于協(xié)同治療方法，即與其他藥劑或藥物一起協(xié)同給藥，例如，其他用于治療患者的惡性CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的藥物，以及/或者在本發(fā)明所述方法的情況下可能有益的任何其他治療藥劑。
[0091]例如，如果實(shí)施本發(fā)明所述方法以用于治療B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病或侵襲性NHL,它可與鞘內(nèi)化療(inthrathecal chemotherapy)有利地組合,從而清除CNS中的革巴B細(xì)胞。例如，可以在根據(jù)本文中描述的方法施用CD19xCD3雙特異性單鏈抗體之前進(jìn)行髓內(nèi)化療。
[0092]本文中所述藥物組合物的給藥優(yōu)選為靜脈內(nèi)給藥。情況為，在本發(fā)明所述方法中，步驟(a)中的施用途徑以及/或者步驟(b)中的施用途徑為靜脈內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)推注或連續(xù)(持續(xù))給藥，優(yōu)選連續(xù)給藥。
[0093]⑶19x⑶3雙特異性抗體(例如以藥物組合物的形式)的給藥可以為推注或連續(xù)給藥或有時(shí)本文中也持續(xù)使用，優(yōu)選連續(xù)或持續(xù)給藥。連續(xù)給藥是指基本上無(wú)間斷地給藥。“基本上無(wú)間斷”包括連續(xù)給藥，通常不含連續(xù)流動(dòng)或空間延伸。
[0094]在一些實(shí)施方案中，所述第一劑量并無(wú)治療活性，即其為亞治療劑量。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，5yg / m2 / d或更低的劑量被當(dāng)做是亞治療性的，但并無(wú)嚴(yán)格限制。
[0095]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，第二劑量具有治療活性?！爸委熡行Я俊被颉坝兄委熁钚缘摹币庵附o所施用的目標(biāo)產(chǎn)生療效的CD19xCD3雙特異性抗體的劑量。
[0096]確切劑量將取決于治療的目的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員運(yùn)用已知技術(shù)可以確定的。如本領(lǐng)域所已知的以及上文所述，可能需要根據(jù)年齡、體重、基本健康狀況、性別、飲食習(xí)慣、藥物相互作用以及病況的嚴(yán)重性進(jìn)行調(diào)整，并且該調(diào)整是本【技術(shù)領(lǐng)域】技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)可以確定的。本發(fā)明所述的各方法或方法步驟的療效可另外通過(guò)所有已有指示療效的方法和途徑檢測(cè)。例如預(yù)見(jiàn)到，可以通過(guò)外科切除或活組織檢查受影響的組織/器官，隨后用免疫組化(IHC)或比較免疫學(xué)技術(shù)分析的方式來(lái)檢測(cè)療效。或者還預(yù)見(jiàn)到，檢測(cè)患者血清內(nèi)腫瘤標(biāo)記物(如果存在)，來(lái)判定治療方法是否已產(chǎn)生療效。此外或可選地，還可以評(píng)估相應(yīng)患者的整體狀況(身體健康、有幸福感、腫瘤介導(dǎo)的病癥的減少等)，從而幫助技術(shù)從業(yè)者評(píng)價(jià)是否已產(chǎn)生療效。技術(shù)人員知道能讓他或她觀察到本發(fā)明所述化合物療效的許多其他方法。
[0097]在第三方面，本發(fā)明涉及一種用于治療B:T細(xì)胞比率為約1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的人類患者的惡性CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的方法，所述方法包括:
[0098](a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的⑶19x⑶3雙特異性抗體；以及不間斷地
[0099](b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；
[0100]其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量。 [0101]白血病及/或淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)惡性⑶19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞(特別是B細(xì)胞)。因此，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞是淋巴瘤或白血病細(xì)胞。[0102]“惡性”描述了導(dǎo)致逐步惡化的疾病、特別是淋巴瘤或白血病以及本文中所述疾病的淋巴細(xì)胞(特別是B細(xì)胞)。該術(shù)語(yǔ)是對(duì)癌癥(在本發(fā)明中就是淋巴瘤和白血病以及本文中所述疾病)的最常見(jiàn)的描述。惡性CD19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞(特別是B細(xì)胞)無(wú)法自己限制生長(zhǎng)，能侵入相鄰組織中，還可能擴(kuò)散到遠(yuǎn)距離組織(轉(zhuǎn)移)。本文中所用的“惡性”與癌性同義。
[0103]然而，由于“正?！?非惡性的)淋巴細(xì)胞(特別是B細(xì)胞)也表達(dá)⑶19，預(yù)期⑶19x⑶3雙特異性抗體也結(jié)合這些正常淋巴細(xì)胞(特別是B細(xì)胞)，并且一旦募集細(xì)胞毒性T細(xì)胞(由于⑶19x⑶3雙特異性抗體的第二特異性)，造成這些正常B細(xì)胞耗竭。但是，預(yù)期這些正常B細(xì)胞群在沒(méi)有⑶19x⑶3雙特異性抗體的情況下將重建。Leandro及同事觀察到，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)B細(xì)胞在因抗-⑶20抗體導(dǎo)致的B細(xì)胞耗竭后重建(ArthritisRheum.2006Feb ；54 (2):613-20)。如CD20，CD19同樣在幾乎所有B細(xì)胞上表達(dá)，可預(yù)期B細(xì)胞在因⑶19x⑶3雙特異性抗體而耗竭后也將重建。
[0104]淋巴瘤優(yōu)選地`是惰性或侵襲性B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(B NHL)、外套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴白血病(CLL)。在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤”或“B細(xì)胞源非何杰金氏淋巴瘤”包括惰性及侵襲性B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(B NHL)。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“惰性或侵襲性B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(B NHL)”指的是惡性B細(xì)胞源腫瘤性疾病。惰性B NHL是低惡性淋巴瘤。侵襲性B NHL是高惡性淋巴瘤。B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(B NHL)可能有利地是濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、彌漫性大型B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特氏淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL / CLL)以及任意其它B細(xì)胞源亞型。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“B細(xì)胞白血病”可能有利地是任意B細(xì)胞白血病(如慢性淋巴細(xì)胞白血病或急性淋巴細(xì)胞白血病)。更多參考文獻(xiàn)參見(jiàn)如http: / / www.cancer.0rg。優(yōu)選地,如以下實(shí)施例所示,惰性B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤可采用針對(duì)人CD3及人CD19的雙特異性單鏈抗體進(jìn)行治療。白血病優(yōu)選地是B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)。
[0105]在第四方面，本發(fā)明涉及一種用于緩解和/或預(yù)防不良反應(yīng)的方法，所述不良反應(yīng)是由給B:T細(xì)胞比率為1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的人類患者施用CD19xCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括:
[0106](a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體，以及不間斷地
[0107](b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；
[0108]其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量。
[0109]不良反應(yīng)優(yōu)選的是優(yōu)選自錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、定向障礙、言語(yǔ)障礙、失語(yǔ)、言語(yǔ)障礙、小腦癥狀、震顫、失用、癲癇發(fā)作、癲癇大發(fā)作抽搐、癱瘓以及平衡紊亂的一種或多種神經(jīng)學(xué)反應(yīng)(還參見(jiàn)實(shí)施例2和3)。
[0110]具體地，在用⑶19x⑶3雙特異性抗體進(jìn)行治療的起始階段發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)包括如錯(cuò)亂和定向障礙。本文中所用的“錯(cuò)亂”是指喪失下述能力:通過(guò)時(shí)間、地點(diǎn)以及個(gè)人身份將自己正確定位于世界的定向能力，和正確回憶在先事件或?qū)W習(xí)新事物的一般記憶能力?；颊咄ǔｋy以集中精力，思維不僅模糊不清而且經(jīng)常顯著變慢。具有神經(jīng)學(xué)反應(yīng)的患者還會(huì)失憶。錯(cuò)亂經(jīng)常導(dǎo)致識(shí)人和/或地點(diǎn)或者辨別時(shí)間和日期的能力喪失。感到定向障礙在錯(cuò)亂中是普遍的，決策能力受損。神經(jīng)學(xué)反應(yīng)還包括說(shuō)話不清和/或選詞困難。此類障礙能損害語(yǔ)言表達(dá)和理解二者以及讀寫(xiě)。伴隨著神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，可能一些患者除了尿失禁還出現(xiàn)眩暈和頭昏 。
[0111]在采用⑶19x⑶3雙特異性抗體治療B細(xì)胞依賴性淋巴或白血病惡性腫瘤時(shí)，出現(xiàn)的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)還受以下因素影響:
[0112]1.藥物的存在
[0113]⑶19x⑶3雙特異性抗體將T細(xì)胞毒性重新靶向如B細(xì)胞淋巴瘤或白血病細(xì)胞中存在的惡性⑶19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞。鑒于此，可以合理推測(cè)患者體內(nèi)存在的⑶19x⑶3雙特異性抗體正是引發(fā)不良反應(yīng)的原因。此外，僅在CD19xCD3雙特異性抗體具有生物學(xué)活性的身體部分觀察到副作用。因此，推定采用CD19xCD3雙特異性抗體進(jìn)行治療而引發(fā)的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)取決于患者腦脊液(CSF ;液體)中所述抗體的出現(xiàn)。CD19xCD3雙特異性抗體以及T細(xì)胞只在低B:T細(xì)胞比率的NHL患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)，這一事實(shí)可以支持上述推定。如文中所述，此類患者群在抗體治療后出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)提高。這一發(fā)現(xiàn)可表明，⑶19χ⑶3雙特異性抗體能夠進(jìn)入高風(fēng)險(xiǎn)NHL和ALL患者的分開(kāi)血管和CNS (包括腦部)的血管周隙。在該處，CD19xCD3雙特異性抗體隨后可結(jié)合T細(xì)胞來(lái)靶向局部B細(xì)胞(不論是良性的還是惡性的)，這可能導(dǎo)致局部細(xì)胞因子釋放，隨后可引起神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。
[0114]2.藥物的劑量
[0115]另外，神經(jīng)學(xué)反應(yīng)看起來(lái)取決于⑶19χ⑶3雙特異性抗體的劑量。例如，在高風(fēng)險(xiǎn)患者組中，以5 μ g / m2體表面積進(jìn)行⑶19x⑶3雙特異性抗體連續(xù)給藥時(shí)沒(méi)有觀察到神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，但以15 μ g / m2體表面積或更高進(jìn)行⑶19x⑶3雙特異性抗體連續(xù)給藥時(shí)，觀察到神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。由于這個(gè)原因，如文中所述，低于5yg / d / m2的劑量被認(rèn)為是亞治療性的。從示于所附實(shí)施例的數(shù)據(jù)明顯可見(jiàn)藥物劑量的作用。該觀察結(jié)果可提示，在低B:T細(xì)胞比率和/或低總B細(xì)胞計(jì)數(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)患者中，神經(jīng)學(xué)反應(yīng)是劑量依賴性的。
[0116]3.靶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的存在
[0117]如前所述，推定⑶19χ⑶3雙特異性抗體治療時(shí)出現(xiàn)的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)取決于PVS /CNS中存在i)靶細(xì)胞，即攜帶CD19-抗原的B細(xì)胞，以及ii)效應(yīng)細(xì)胞，即攜帶CD3抗原的細(xì)胞毒性活性T細(xì)胞。
[0118]鑒于此，假設(shè)來(lái)自PVS / CNS的例如靶B細(xì)胞的耗竭應(yīng)該會(huì)導(dǎo)致避免神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，這是很有趣的。實(shí)際上，這正是在所提到的II期研究中所觀察到的，在該II期研究中，目前正在采用⑶19X⑶3雙特異性抗體治療B細(xì)胞系急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)患者:
[0119]在ALL中，通常在CNS中白血病病灶的發(fā)生率較高。因此，每位加入文中所述II期臨床研究的ALL患者過(guò)去都已接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)ALL療法，包括靜脈內(nèi)甲氨蝶呤和/或鞘內(nèi)化療，以便預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)舊病復(fù)發(fā)。除此之外，他們中的一些人還接受軸索(neuroaxis)輻射治療。此后，ALL患者接受了一項(xiàng)鞏固治療，即連續(xù)給藥15 μ g / d / m2的⑶19x⑶3雙特異性抗體的若干次為期四周的治療周期。至今為止，17名采用CD19xCD3雙特異性抗體治療的ALL患者中僅有I名出現(xiàn)了神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。該名患者是11名屬于B:T細(xì)胞比率低于I:5的高風(fēng)險(xiǎn)組患者當(dāng)中的一名。6名B:Τ細(xì)胞比率高于1:5的低風(fēng)險(xiǎn)組患者無(wú)一出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。因此可以假設(shè)，所述(癥狀前)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)治療降低了 ALL患者出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，原因在于已經(jīng)從PVS和CNS(包括腦部)除去了 B淋巴靶細(xì)胞。然而，因這些組織中無(wú)B靶細(xì)胞，細(xì)胞毒性T細(xì)胞沒(méi)有被完全激活。因此，所述患者群觀察到的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)頻率較低(還參見(jiàn)圖2A和2B)。
[0120] 因此，在上述PVS / CNS中有靶B細(xì)胞的情況下，缺少上述某個(gè)因素可能有助于預(yù)防神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。然而，例如鞘內(nèi)化療并不是NHL治療的可選療法。舉例來(lái)說(shuō)，鞘內(nèi)化療在惰性NHL治療中不起作用，而對(duì)于侵襲性NHL，尚不清楚鞘內(nèi)化療是否可作為可選治療方案。此外，鞘內(nèi)化療對(duì)ALL患者具有高毒性，因此涉及相當(dāng)大的健康風(fēng)險(xiǎn)。
[0121]鑒于上文所述，要減少上述任一指示因素而不喪失療效是一項(xiàng)不輕松的任務(wù)，因?yàn)槔缫苊釴HL的PVS / CNS中存在B細(xì)胞并不容易實(shí)現(xiàn)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括預(yù)給藥或協(xié)同給藥高劑量類固醇在內(nèi)的其他措施無(wú)法預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)患者的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。
[0122]然而，通過(guò)采用本發(fā)明所述的方法/給藥方案，可以為處于此類不良反應(yīng)的提高的風(fēng)險(xiǎn)的患者(如果他們的B:T細(xì)胞比率約為1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的話)緩解和/或預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明預(yù)見(jiàn)了提供甚至不受上述可影響采用CD19xCD3雙特異性抗體治療的因素影響的給藥方案(方法)。
[0123]因此，在優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種用于評(píng)估(分析)人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)是由給所述患者施用CD19xCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括測(cè)定來(lái)自所述患者的樣品中B細(xì)胞:T細(xì)胞比率,其中約1:5或更低的比率,或者測(cè)定來(lái)自患者的樣品中總B細(xì)胞計(jì)數(shù)，其中小于50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血的總B細(xì)胞計(jì)數(shù)，指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，其中給所述患者:
[0124](a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體；以及不間斷地
[0125](b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；
[0126]其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量；
[0127]以用于
[0128]⑴治療惡性⑶19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞；和/或
[0129](ii)緩解和/或預(yù)防由⑶19x⑶3雙特異性抗體的施用介導(dǎo)的不良反應(yīng)。
[0130]優(yōu)選地，在此優(yōu)選方面，如下文所述，在第三時(shí)間段給患者施用第三劑量的所述抗體。相應(yīng)地，本文中在該三階段方法(給藥方案)的情況下所述的實(shí)施方案和方面可應(yīng)用于該優(yōu)選方面。
[0131]本發(fā)明所述方法的一方面，所述第二時(shí)間段超過(guò)所述第一時(shí)間段。術(shù)語(yǔ)“超過(guò)”是指第二時(shí)間段至少比第一時(shí)間段長(zhǎng)一天。
[0132]本發(fā)明所述的每個(gè)方法(給藥方案)可以重復(fù)例如一次、兩次、三次、四次、五次、六次或更多次；并且在任何情況下，只要對(duì)緩解和/或治療患者的惡性⑶19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞、由此治療淋巴瘤或白血病產(chǎn)生有益的作用，可盡可能多地重復(fù)。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，從業(yè)者可根據(jù)患者的B:T細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)決定患者是否需要提前通過(guò)采用本發(fā)明所述的給藥方案“適應(yīng)”進(jìn)一步的采用CD19xCD3雙特異性抗體的治療(即在施用更高劑量⑶19χ⑶3雙特異性抗體之前施用低劑量，以使患者“適應(yīng)”)。
[0133]在一個(gè)實(shí)施方案中，可以計(jì)算所述雙特異性抗體的劑量。例如，基于示出B:Τ細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)在確定⑶19χ⑶3雙特異性抗體于處于CNS事件風(fēng)險(xiǎn)的患者群中的合適劑量的重要性的數(shù)據(jù)，可以使用計(jì)算或公式來(lái)幫助從業(yè)者確定對(duì)于此患者群的合適劑量。此公式基于⑶19χ⑶3雙特異性抗體(blinatumomab)劑量與B和T細(xì)胞計(jì)數(shù)的關(guān)系。例如，
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療經(jīng)鑒定處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的人類患者的方法，所述潛在不良反應(yīng)由通過(guò)施用CD19XCD3雙特異性抗體進(jìn)行治療導(dǎo)致，所述方法通過(guò)緩解和/或預(yù)防潛在不良反應(yīng)進(jìn)行,包括: (a)測(cè)定來(lái)自所述患者的樣品中B細(xì)胞:T細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞； (b)基于所述測(cè)定步驟的結(jié)果，鑒定處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的人類患者；和 (C)根據(jù)特定劑量方案給經(jīng)鑒定處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的人類患者施用所述CD19xCD3雙特異性抗體以減少所述人類患者中潛在不良反應(yīng)的可能性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升所述患者外周血指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述患者外周血樣品中B細(xì)胞:T細(xì)胞比率為約1:5或更低指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述患者的特定給藥方案包括: (Cl)在第一時(shí)間段施用第一劑量的CD19xCD3雙特異性抗體；和不間斷地 (c2)在所述第一時(shí)間段或第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；以及任選不間斷地，和 (c3)在所述第一或第二時(shí)間段或第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體， 其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量，所述第三劑量超過(guò)所述第二劑量。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其還包括在所述抗體的施用期間定期測(cè)定所述B細(xì)胞:T細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述特定劑量方法可以基于定期測(cè)定所述B細(xì)胞:T細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)的結(jié)果進(jìn)行調(diào)整以減少所述治療期間潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述抗體為雙特異性單鏈抗體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述抗體為ΜΤ103。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述人類患者具有或被認(rèn)為具有惡性⑶19陽(yáng)性淋巴瘤或白血病細(xì)胞。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述步驟(cl)、(c2)和/或(c3)中的施用途徑為靜脈內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述不良反應(yīng)的特征為神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，神經(jīng)學(xué)反應(yīng)為選自錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、定向障礙、言語(yǔ)障礙、失語(yǔ)癥、言語(yǔ)損傷、小腦癥狀、震顫、失用癥、癲癇發(fā)作、癲癇大發(fā)作抽搐、癱瘓以及平衡紊亂中的一種或多種。
13.根據(jù)權(quán)利要求4至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二時(shí)間段超過(guò)所述第一時(shí)間段。
14.根據(jù)權(quán)利要求4至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三時(shí)間段超過(guò)所述第一時(shí)間段和/或所述第二時(shí)間段。
15.根據(jù)權(quán)利要求4至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一時(shí)間段超過(guò)3天。
16.根據(jù)權(quán)利要求4至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一時(shí)間段為3天至10天，優(yōu)選7天。
17.根據(jù)權(quán)利要求4至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二時(shí)間段超過(guò)18天。
18.根據(jù)權(quán)利要求4至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二時(shí)間段為18天至81天，優(yōu)選21或49天。
19.根據(jù)權(quán)利要求4至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一時(shí)間段為3天至10天，所述第二時(shí)間段為18天至81天。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述第一時(shí)間段為7天，所述第二時(shí)間段為21或49天。
21.根據(jù)權(quán)利要求4至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一劑量為I至15yg/m2 / d,優(yōu)選 5 或 15 μ g / m2 / d。
22.根據(jù)權(quán)利要求4至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二劑量為15至60yg/m2 / d,優(yōu)選 60 yg / m2 / d。
23.根據(jù)權(quán)利要求4至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二劑量具有治療活性。
24.根據(jù)權(quán)利要求4至23中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括在第一和第二時(shí)間段的第一和第二劑量后在第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述第三時(shí)間段超過(guò)所述第一和第二時(shí)間段，且其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的方法，其中，所述第一時(shí)間段超過(guò)3天。
27.根據(jù)權(quán)利要求24至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一時(shí)間段為3天至10天，優(yōu)選7天。
28.根據(jù)權(quán)利要求24至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二時(shí)間段超過(guò)3天。
29.根據(jù)權(quán)利要求24至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二時(shí)間段為3天至10天，優(yōu)選7天。
30.根據(jù)權(quán)利要求24至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三時(shí)間段超過(guò)8天。
31.根據(jù)權(quán)利要求24至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三時(shí)間段為8天至78天，優(yōu)選14或42天。
32.根據(jù)權(quán)利要求24至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一時(shí)間段為3天至10天，所述第二時(shí)間段為3天至10天，所述第三時(shí)間段為8天至78天。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述第一時(shí)間段為7天，所述第二時(shí)間段為7天，所述第三時(shí)間段為14或42天。
34.根據(jù)權(quán)利要求24至33中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三劑量超過(guò)所述第一和第二劑量。
35.根據(jù)權(quán)利要求24至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一劑量為I至15μ g /m2 / d,優(yōu)選5 μ g / m2 / d,或其中，所述第一劑量為2至29 μ g / d,優(yōu)選9或10 μ g / d。
36.根據(jù)權(quán)利要求24至35中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二劑量為I至15μ g /m2 / d，優(yōu)選15yg / m2 / d，或其中，所述第二劑量為2至29 μ g / d，優(yōu)選28或29 μ g /d0
37.根據(jù)權(quán)利要求24至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三劑量為15至60μ g /m2 / d，優(yōu)選60yg / m2 / d， 或其中，所述第三劑量為28至116μ g / d，優(yōu)選112yg / d。
38.根據(jù)權(quán)利要求24至37中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三劑量的的施用途徑為靜脈內(nèi)。
39.根據(jù)權(quán)利要求24至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二劑量和第三劑量具有治療活性。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述人類患者被診斷具有惡性⑶19陽(yáng)性淋巴瘤或白血病。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述淋巴瘤包括惰性或侵襲性B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(B NHL)、外套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴白血病(CLL)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述白血病包括B細(xì)胞源急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)。
43.一種用于鑒定處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的人類患者的方法，所述潛在不良反應(yīng)由通過(guò)施用CD19xCD3雙特異性抗體進(jìn)行治療導(dǎo)致，所述方法包括: (a)測(cè)定來(lái)自所述患者的樣品中B細(xì)胞:T細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞；和 (b)基于所述測(cè)定步驟的結(jié)果，鑒定處于潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的人類患者。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升所述患者外周血指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
45.根據(jù)權(quán)利要求 43所述的方法，其中，所述患者外周血樣品中B細(xì)胞:T細(xì)胞比率為I:5或更低指示所述患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
46.一種⑶19χ⑶3雙特異性抗體，其用于治療人類患者的惡性⑶19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的方法，所述人類患者的B:Τ細(xì)胞比率為約1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，所述方法包括: (a)在第一時(shí)間段給所述患者施用第一劑量的CD19xCD3雙特異性抗體；和不間斷地 (b)在第二時(shí)間段給所述患者施用第二劑量的所述抗體；以及任選不間斷地， (c)在所述第一或第二時(shí)間段或第三時(shí)間段給所述患者施用第三劑量的所述抗體， 其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量，所述第三劑量超過(guò)所述第二劑量。
47.一種CD19xCD3雙特異性抗體，其用于緩解和/或預(yù)防不良反應(yīng)的方法，所述不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是由給人類患者施用CD19xCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的,所述人類患者的B:T細(xì)胞比率為約1:5或更低和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)小于約50個(gè)B細(xì)胞/微升外周血，所述方法包括: (a)在第一時(shí)間段給所述患者施用第一劑量的所述抗體；和不間斷地 (b)在第二時(shí)間段給所述患者施用第二劑量的所述抗體；以及任選不間斷地， (c)在所述第一或第二時(shí)間段或第三時(shí)間段給所述患者施用第三劑量的所述抗體， 其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量，所述第三劑量超過(guò)所述第二劑量。
48.根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的雙特異性抗體，其還包括在所述抗體的施用期間定期測(cè)定所述B細(xì)胞:T細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的雙特異性抗體，其中，所述雙特異性抗體的施用可以基于定期測(cè)定所述B細(xì)胞:Τ細(xì)胞比率和/或總B細(xì)胞計(jì)數(shù)的結(jié)果進(jìn)行調(diào)整以減少所述治療期間替在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
50.根據(jù)權(quán)利要求46至49中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述抗體為雙特異性單鏈抗體。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的雙特異性抗體，其中，所述抗體為MT103。
52.根據(jù)權(quán)利要求46至51中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述人類患者具有或被認(rèn)為具有惡性⑶19陽(yáng)性淋巴瘤或白血病細(xì)胞。
53.根據(jù)權(quán)利要求46至52中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述步驟(a)、(b)和/或(C)中的施用途徑為靜脈內(nèi)。
54.根據(jù)權(quán)利要求46至53中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述不良反應(yīng)的特征為神經(jīng)學(xué)反應(yīng)。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的雙特異性抗體，其中，神經(jīng)學(xué)反應(yīng)為選自錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、定向障礙、言語(yǔ)障礙、失語(yǔ)癥、言語(yǔ)損傷、小腦癥狀、震顫、失用癥、癲癇發(fā)作、癲癇大發(fā)作抽搐、癱瘓以及平衡紊亂中的一種或多種。
56.根據(jù)權(quán)利要求46至55中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第二時(shí)間段超過(guò)所述第一時(shí)間段。
57.根據(jù)權(quán)利要求46至56中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第三時(shí)間段超過(guò)所述第一時(shí)間段和/或所述第二時(shí)間段。
58.根據(jù)權(quán)利要求46至57中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第一時(shí)間段超過(guò)3天。
59.根據(jù)權(quán)利要求46至58中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第一時(shí)間段為3天至10天，優(yōu)選7天。
60.根據(jù)權(quán)利要求46至59中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第二時(shí)間段超過(guò)18天。
61.根據(jù)權(quán)利要求46至60中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第二時(shí)間段為18天至81天,優(yōu)選21或49天。
62.根據(jù)權(quán)利要求46至61中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第一時(shí)間段為3天至10天，所述第二時(shí)間段為18天至81天。
63.根據(jù)權(quán)利要求46至62中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第一時(shí)間段為7天，所述第二時(shí)間段為21或49天。
64.根據(jù)權(quán)利要求46至63中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第一劑量為I至15μ g / m2 / d，優(yōu)選5或15yg/m2/d，或其中，所述第一劑量為2至29yg / d，優(yōu)選9、10、28或 29μ g / d。
65.根據(jù)權(quán)利要求46至64中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體,其中，所述第二劑量為15至60yg / m2 / d，優(yōu)選60yg/m2 / d，或其中，所述第二劑量為28至116 μ g / d，優(yōu)選112 μ g / d。
66.根據(jù)權(quán)利要求46至65中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第二劑量具有治療活性。
67.根據(jù)權(quán)利要求46至66中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其還包括在第一和第二時(shí)間段的第一和第二劑量后在第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的雙特異性抗體，其中，所述第三時(shí)間段超過(guò)所述第一和第二時(shí)間段，且其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量。
69.根據(jù)權(quán)利要求67或68所述的雙特異性抗體，其中，所述第一時(shí)間段超過(guò)3天。
70.根據(jù)權(quán)利要求67至69中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第一時(shí)間段為3天至10天，優(yōu)選7天。
71.根據(jù)權(quán)利要求67至70中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第二時(shí)間段超過(guò)3天。
72.根據(jù)權(quán)利要求67至71中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第二時(shí)間段為3天至10天，優(yōu)選7天。
73.根據(jù)權(quán)利要求67至72中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第三時(shí)間段超過(guò)8天。
74.根據(jù)權(quán)利要求67至73中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第三時(shí)間段為8天至78天,優(yōu)選14或42天。
75.根據(jù)權(quán)利要求67至74中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第一時(shí)間段為3天至10天，所述第二時(shí)間段為3天 至10天，所述第三時(shí)間段為8天至78天。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的雙特異性抗體，其中，所述第一時(shí)間段為7天，所述第二時(shí)間段為7天，所述第三時(shí)間段為14或42天。
77.根據(jù)權(quán)利要求67至76中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第三劑量超過(guò)所述第一和第二劑量。
78.根據(jù)權(quán)利要求67至77中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第一劑量為I至15μ g/m2/d，優(yōu)選5μ g / m2/d，或其中，所述第一劑量為2至29 μ g / d，優(yōu)選9或IOyg /CL
79.根據(jù)權(quán)利要求67至78中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第二劑量為I至15μ g / m2 / d，優(yōu)選15yg / m2 / d，或其中，所述第二劑量為2至29 μ g / d，優(yōu)選28或29 μ g/do
80.根據(jù)權(quán)利要求67至79中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第三劑量為15至60yg / m2 / d，優(yōu)選60yg / m2 / d，或其中，所述第三劑量為28至116μ g / d，優(yōu)選112 μ g / d。
81.根據(jù)權(quán)利要求67至80中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第三劑量的的施用途徑為靜脈內(nèi)。
82.根據(jù)權(quán)利要求67至81中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述第二劑量和第三劑量具有治療活性。
83.根據(jù)權(quán)利要求46至82中任一項(xiàng)所述的雙特異性抗體，其中，所述人類患者被診斷具有惡性⑶19陽(yáng)性淋巴瘤或白血病。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的雙特異性抗體，其中，所述淋巴瘤包括惰性或侵襲性B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(B NHL)、外套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴白血病(CLL)。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的雙特異性抗體，其中，所述白血病包括B細(xì)胞源急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)。
86.CD19xCD3雙特異性抗體在制備用于如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的方法的藥物組合物中的用途。
87.—種藥物包或試劑盒,其包括在如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的第一劑量和第二劑量。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的藥物包或試?yán)校溥€包括如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的第三劑量。
89.根據(jù)權(quán)利要求87或88所述的藥物包或試劑盒，其還包括給患者施用所述第一和/或第二劑量的工具。
【文檔編號(hào)】A61P35/02GK103648529SQ201280020887
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月28日
【發(fā)明者】D·那高森 申請(qǐng)人:安進(jìn)研發(fā)（慕尼黑）股份有限公司