用于在盤狀狼瘡中使用的2,4取代的嘧啶二胺的制作方法
【專利摘要】化合物I和II連同其鹽類以及包含它們的藥物組合物對于治療以下皮膚疾病和/或皮膚失調(diào)，例如皮膚狼瘡，例如急性皮膚紅斑狼瘡、亞急性皮膚紅斑狼瘡、或盤狀紅斑狼瘡是有用的。在某些實(shí)施例中，這些化合物被提供于局部組合物中。
【專利說明】用于在盤狀狼瘡中使用的2, 4取代的嘧啶二胺[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求于2011年3月10日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/451，531的權(quán)益，將其以其全文結(jié)合在此。
[0003]領(lǐng)域
[0004]本披露涉及化合物、其前藥、鹽、和包含它們的藥物組合物，以及使用這些化合物、其前藥和組合物治療皮膚學(xué)失調(diào)的方法，這些皮膚學(xué)失調(diào)例如是皮膚膠原血管疾病，像皮膚狼瘡失調(diào)，例如盤狀紅斑狼瘡。
[0005]背景
[0006]JAK激酶(JAnus激酶)是一個(gè)細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2。盡管多種JAK激酶可以受到具體細(xì)胞因子或信號通路的影響，但是每種JAK激酶選擇性針對某些細(xì)胞因子的受體。研究表明JAK3與不同細(xì)胞因子受體的普通伽馬(Yc)鏈相關(guān)聯(lián)。具體地，JAK3選擇性地結(jié)合至受體并且是IL-2、IL-4、IL_7、IL_9、IL-15以及IL-21的細(xì)胞因子信號通路的一部分。除此以外JAKl與細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL_7、IL-9以及IL-21的受體相互作用，而除此以外JAK2與IL-9和TNF-a的受體相互作用。當(dāng)某些細(xì)胞因子(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21)結(jié)合至其受體時(shí)，發(fā)生受體低聚反應(yīng)，導(dǎo)致相關(guān)聯(lián)的JAK激酶的胞質(zhì)尾進(jìn)入接近狀態(tài)并且促進(jìn)JAK激酶上的酪氨酸殘基的反式磷酸化。這個(gè)反式磷酸化導(dǎo)致JAK激酶的激活。
[0007]磷酸化的JAK激酶結(jié)合不同的STAT (信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子)蛋白。STAT蛋白(由酪氨酸殘基的磷酸化激活的DNA結(jié)合蛋白)作為信號分子和轉(zhuǎn)錄因子兩者起作用，并且最終結(jié)合至存在于細(xì)胞因子響應(yīng)基因的啟動(dòng)子的特定DNA序列。在許多異常免疫反應(yīng)，例如過敏、哮喘、自身免疫性疾病(例如移植物(同種異體移植物)排斥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、以及多發(fā)性硬化癥)，視覺失調(diào)和疾病的介導(dǎo)中，連同實(shí)體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤，例如白血病和淋巴瘤中已經(jīng)牽涉到JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
[0008]結(jié)締組織失調(diào)是一組影響廣泛種類的器官的疾病，并且有時(shí)被稱為膠原血管疾病。這類疾病包括許多獨(dú)特的炎性失調(diào)，例如血管炎、盤狀紅斑狼瘡(DLE)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、風(fēng)濕性多肌痛、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、以及韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)。為了診斷、預(yù)后、以及治療的目的,這些是已經(jīng)被臨床上相互區(qū)別的獨(dú)特疾病。
[0009]紅斑狼瘡是一種包括系統(tǒng)性失調(diào)和皮膚失調(diào)兩者的一般類別的疾病。該疾病的系統(tǒng)性形式可以具有皮膚表現(xiàn)連同系統(tǒng)性表現(xiàn)。然而，該疾病還存在僅是皮膚病變而沒有系統(tǒng)病變的形式。例如，SLE是一種主要發(fā)生于女性、病因?qū)W未知的炎性失調(diào)，并且特征在于關(guān)節(jié)癥狀、蝶形紅斑、復(fù)發(fā)胸膜炎、心包炎、泛化腺病、脾大、連同CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))病變和進(jìn)行性腎衰竭。大多數(shù)患者(超過98%)的血清包含抗核抗體(包括抗-DNA抗體)。高效價(jià)的抗-DNA抗體是基本上特異性針對SLE的?，F(xiàn)有針對這種疾病的常規(guī)治療是皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑的給予。
[0010]存在三種形式的皮膚狼瘡:慢性皮膚狼瘡(也稱為盤狀紅斑狼瘡或DLE)、亞急性皮膚狼瘡、以及急性皮膚狼瘡。DLE是一種主要通過急劇地局限性斑疹和斑塊來影響皮膚的有損外形的慢性失調(diào)，這些局限性斑疹和斑塊展示出紅斑、毛囊性栓(follicularplugging)、鱗屑、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及萎縮。這種病癥通常是由陽光暴露沉淀的，并且這些早期損傷是紅斑的、圓的鱗屑性丘疹，這些鱗屑性丘疹的直徑是5mm至IOmm并且展示出毛囊性栓。DLE損傷最常見地出現(xiàn)在面頰、鼻子、頭皮、以及耳朵，并且它們還可以泛化至軀干的上部、四肢的伸肌表面上、以及口腔的粘膜上。如果不治療，這個(gè)中央的損傷萎縮并且留下一個(gè)瘢痕。與DLE不同，針對雙鏈DNA (例如，DNA-結(jié)合試驗(yàn))的抗體幾乎在DLE中一成不變地不存在。
[0011]常規(guī)的DLE治療劑已經(jīng)包括局部皮質(zhì)類固醇軟膏或乳膏，例如曲安奈德、氟輕松、氟氫縮松、戊酸倍他米松、或二丙酸倍他米松?？梢杂闷?nèi)皮質(zhì)類固醇注射抗性斑塊。然而，持續(xù)使用皮質(zhì)類固醇本身可以導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，例如皮膚萎縮、紋理、皮膚容易瘀傷和撕裂、皮炎、毛細(xì)血管擴(kuò)張、以及對感染增加的易感性。其他的潛在DLE治療劑包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如吡美莫司乳膏或他克莫司軟膏。特別抗性的病例可以使用系統(tǒng)性抗瘧藥物來治療，例如羥基氯喹(PLAQUENIL)。然而，這種藥物帶有公牛的眼睛視網(wǎng)膜病變的顯著的視網(wǎng)膜毒性的風(fēng)險(xiǎn)。即使在終止該藥物之后，視力喪失仍可以繼續(xù)并且尚未發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)該視網(wǎng)膜損傷的醫(yī)學(xué)療法。
[0012] DLE是一種有損外形的疾病，針對它目前的療法已被證明不令人滿意。對于狼瘡的其他皮膚形式，例如急性以及亞急性形式也需要治療。
[0013]發(fā)明概述
[0014]現(xiàn)在已經(jīng)理解，調(diào)制JAK通路的化合物、以及使用這些化合物的方法可以用來為患有皮膚形式的紅斑狼瘡(例如盤狀紅斑狼瘡(DLE))的受試者提供治療益處。這些化合物可以被全身性地給予亦或局部地給予，但是在具體實(shí)例中，這些化合物被直接施用于靶向皮膚損傷，例如以一種局部配制品的形式。在某些實(shí)施例中，該受試者患有皮膚紅斑狼瘡，例如DLE、亞急性皮膚狼瘡、或急性皮膚狼瘡。在其他實(shí)例中，該受試者僅患有皮膚紅斑狼瘡，例如DLE、亞急性皮膚狼瘡、或急性皮膚狼瘡，而沒有狼瘡的任何系統(tǒng)性表現(xiàn)。仍在其他實(shí)施例中，該藥物被用來治療藥物誘導(dǎo)的紅斑狼瘡(DILE)的皮膚表現(xiàn)。
[0015]披露了化合物、前藥、對應(yīng)的鹽形式，以及使用這些化合物、前藥和鹽形式治療皮膚紅斑狼瘡(例如慢性皮膚紅斑狼瘡(例如DLE))或DILE的皮膚表現(xiàn)的方法。
[0016]一個(gè)實(shí)施例提供了化合物I，及其溶劑化物、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽:
[0017]
、°tX:CL2
HH
I
[0018]另一個(gè)實(shí)施例提供了化合物I的一種具體前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽形式，即化合物II:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.一種治療皮膚狼瘡的方法,該方法包括向一位患有皮膚狼瘡的受試者局部地給予一個(gè)有效量的具有化學(xué)式I和/或II的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽形式
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該受試者患有皮膚狼瘡損傷，并且該化合物被局部地施用在這些皮膚狼瘡損傷上。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該受試者患有急性皮膚紅斑狼瘡、亞急性紅斑狼瘡、慢性皮膚紅斑狼瘡、或藥物性紅斑狼瘡。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該受試者患有急性皮膚紅斑狼瘡或亞急性紅斑狼瘡。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該受試者患有慢性皮膚狼瘡失調(diào)。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中這種慢性皮膚狼瘡失調(diào)是盤狀紅斑狼瘡、凍瘡樣紅斑狼瘡、紅斑狼瘡扁平苔蘚重疊綜合征、紅斑狼瘡性脂膜炎、腫脹性紅斑狼瘡、或疣狀紅斑狼瘡。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中這種盤狀紅斑狼瘡是兒童盤狀紅斑狼瘡、泛化盤狀紅斑狼瘡、或局限性盤狀紅斑狼瘡。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該皮膚狼瘡包括與藥物性紅斑狼瘡相關(guān)聯(lián)的一處皮膚損傷。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該化合物還向該受試者全身性地給予以該治療皮膚狼瘡。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中這種其藥學(xué)上可接受的鹽形式是一種化合物II的鹽。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該化合物II的鹽是選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、精氨酸鹽以及膽堿鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化學(xué)式I和/或II的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽形式是與一種抗炎藥物、抗組胺藥物、抗生素藥物、或抗病毒藥物聯(lián)合地亦或輔助地給予的。
13.—種配制品，包括化合物I和/或化合物II，其中該配制品是一種局部劑型。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物配制品，其中該局部劑型包括一種溶液、凝膠、軟膏、乳膏或懸浮液。
15.如權(quán)利要求13所述的藥物配制品，其中該局部劑型包括一個(gè)粘性劑涂藥器
16.—種治療患有慢性皮膚紅斑狼瘡的受試者的方法,該方法包括向該受試者給予一個(gè)有效量的具有化學(xué)式I和/或II的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽形式
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該受試者患有急性皮膚紅斑狼瘡、亞急性紅斑狼瘡、或慢性皮膚紅斑狼瘡。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中該受試者患有急性皮膚紅斑狼瘡、或亞急性紅斑狼瘡。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中該受試者患有慢性皮膚狼瘡失調(diào)。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該慢性皮膚狼瘡失調(diào)是盤狀紅斑狼瘡、凍瘡樣紅斑狼瘡、紅斑狼瘡扁平苔蘚重疊綜合征、紅斑狼瘡性脂膜炎、腫脹性紅斑狼瘡、或疣狀紅斑狼瘡。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該慢性皮膚狼瘡失調(diào)是盤狀紅斑狼瘡。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該受試者未患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、并且不具有抗-DNA抗體。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中該受試者不具有抗雙鏈DNA抗體。
24.一種包括藥物配制品的藥盒，該藥物配制品包括化合物I和/或化合物I1、或其藥學(xué)上可接受的鹽形式，該藥盒用于對皮膚給予該藥物配制品
25.化合物I和/或化合物I1、或其藥學(xué)上可接受的鹽形式用于皮膚狼瘡的局部治療的用途
【文檔編號】A61K31/506GK103533938SQ201280021346
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月10日
【發(fā)明者】D·馬格拉維, P·派因 申請人:里格爾藥品股份有限公司