藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及口服藥物組合物，所述的口服藥物組合物包含至少一種活性劑與離子交換樹脂的復(fù)合物的包覆的顆粒，其中所述的顆粒使用生物粘附性包衣層包覆，所述的生物粘附性包衣層包含至少一種生物粘附性材料。本發(fā)明還涉及用于制備所述的口服藥物組合物的方法。
【專利說明】藥物組合物
[0001]本發(fā)明涉及口服藥物組合物，所述的口服藥物組合物提供受控制的和位點(diǎn)特異性的藥物釋放。
[0002]發(fā)明背景
[0003]活性劑的控釋在任何藥物的口服給藥中都是重要的方面。對(duì)于治療窗口狹窄的活性劑的口服給藥而言這一點(diǎn)尤其地重要。這樣的活性劑的一個(gè)實(shí)例是左旋多巴，其是帕金森氏病治療中的首選藥物。
[0004]帕金森氏病(PD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其通常影響老年人。已經(jīng)將幾類藥物用于帕金森氏病的治療，并且得到了不同程度的效果。
[0005]在55歲以上的人群中，診斷的H)的患病率是約1.4%，并且其隨著年齡而提高。此外，在65歲以上的人群中，出現(xiàn)老年人帕金森氏病征兆估計(jì)為30%。盡管認(rèn)為ro是多系統(tǒng)的疾病，但其主要地是由連續(xù)的、長(zhǎng)期持續(xù)的多巴胺能神經(jīng)元退化所引起的，所述的多巴胺能神經(jīng)元位于中腦黑質(zhì)致密部。F1D僅僅在約60-80%的這些多巴胺能神經(jīng)元退化之后，或者在約90%的紋狀體多巴胺損失之后才出現(xiàn)癥狀。在黑質(zhì)中產(chǎn)生的多巴胺一般地通過黑質(zhì)-紋狀體束到達(dá)紋狀體，并且在紋狀體的突觸處釋放。由于多巴胺能神經(jīng)元在黑質(zhì)中發(fā)生的退化導(dǎo)致的紋狀體中的多巴胺不足被認(rèn)為是H)的原因。然而，多巴胺本身不由胃腸道吸收，也不能越過血腦屏障。
[0006]當(dāng)前，包含了天然代謝多巴胺前體左旋多巴的藥物為ro提供最為有效的治療。左旋多巴能夠穿過血腦屏障進(jìn)入到基底神經(jīng)節(jié)中，在這里其被酶，芳香族L-氨基酸脫羧酶(AADC)脫羧基來形成多巴胺，從而替代丟失的神經(jīng)遞質(zhì)。然而，ADDC也存在于腸道壁，肝臟，腎臟和大腦毛細(xì)血管，并且所導(dǎo)致的左旋多巴在外周的脫羧基以及左旋多巴代謝產(chǎn)物的形成產(chǎn)生許多副作用，例如惡心，嘔吐，心律不整和體位性低血壓。外周的左旋多巴脫羧基可以在很大程度上通過附加地給予選擇性的大腦外脫羧酶抑制劑來防止，所述的脫羧酶抑制劑例如卡比多巴或芐絲肼，其自身不`能通過血腦屏障。當(dāng)指明左旋多巴時(shí)，與卡比多巴或芐絲肼組合的左旋多巴目前是首選的治療方法。含有左旋多巴和卡比多巴的組合的固體劑型是已知的，并且用于治療H)和其他的運(yùn)動(dòng)障礙。例如含有左旋多巴和卡比多巴，以及纖維素、硬脂酸鎂和淀粉的速釋口服片劑以SINEMETk:=的名稱銷售。然而即使是左旋多巴/卡比多巴的組合療法也經(jīng)常伴隨有重度的副作用，例如動(dòng)作障礙和精神失調(diào)。
[0007]此外，當(dāng)前可用的制劑僅僅在相對(duì)短的時(shí)期內(nèi)有效，并且在某些條件下甚至是有害的。使用左旋多巴的速釋制劑導(dǎo)致左旋多巴的血液水平出現(xiàn)血液水平驟升，所述的左旋多巴的血液水平一開始過高，并且隨后很快下降到太低以至于沒有效果。此外，如此給予的左旋多巴劑量只有約5%到達(dá)腦部。
[0008]顏面部或四肢舞蹈病或肌張力障礙形式的不自主運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)障礙)是左旋多巴的常見副作用，這經(jīng)常限制了可能的劑量。左旋多巴的其他副作用包括體位性低血壓，惡夢(mèng)，幻覺以及偶發(fā)的中毒性譫妄。幻覺和譫妄在老年和精神錯(cuò)亂的患者中是最常見的。在一些患者中，藥物在不產(chǎn)生一定程度的運(yùn)動(dòng)障礙或者其他副作用的情況下無法減輕帕金森氏病。[0009]隨著治療的繼續(xù)，這些副作用傾向于在較低劑量下發(fā)生，并且所謂的“療效減退”和“開-關(guān)(on-off)”現(xiàn)象已經(jīng)成為帕金森氏病的左旋多巴長(zhǎng)期治療中的主要問題。在2到5年的治療之后,>50%的患者對(duì)左旋多巴的反應(yīng)開始經(jīng)歷起伏。在大多數(shù)的這些患者中，從每次給藥得到的益處變得更短(所述的“療效減退”效應(yīng))，并且一些患者在患病和不患病之間不可預(yù)料地改變(所述的“開-關(guān)”效應(yīng))?！伴_”階段通常伴隨高的或者提高的血漿左旋多巴濃度，并且通常包括異常的不自主運(yùn)動(dòng)，如運(yùn)動(dòng)障礙，多動(dòng)癥和不可控。“關(guān)”階段已經(jīng)與低的或者降低的血漿左旋多巴水平和運(yùn)動(dòng)過慢事件相關(guān)。從“開”到“關(guān)”階段的改變可以每天多次發(fā)生。傳統(tǒng)地，該改變已經(jīng)通過將左旋多巴的單個(gè)劑量保持在盡可能低，并且使用給藥間隔短至I到2小時(shí)來進(jìn)行管理。[0010]一般地說，在配制用于控制藥學(xué)上有活性的藥劑的釋放行為的口服藥物組合物中已知有許多技術(shù)。
[0011]US 4，221，778描述了延長(zhǎng)的連續(xù)釋放的藥物制劑，所述的藥物制劑包含具有吸附在其上的藥學(xué)上有活性的藥物的離子交換樹脂，以提供藥物/樹脂復(fù)合物，其中所述的復(fù)合物的至少一部分使用溶解試劑來處理，并且與擴(kuò)散障礙包衣一起提供。US 4，847，077、US 4，859，461、US 4，859，462和US 4，959，219描述了使用不同溶解試劑和塑化劑的類似制劑。
[0012]US 6，001，392描述了用于口服給藥的控釋止咳糖漿懸浮液，所述的止咳糖漿懸浮液包括包覆的和未包覆的陽(yáng)離子交換樹脂的混合物，所述的陽(yáng)離子交換樹脂上負(fù)載了右美沙芬，其中約30%的藥物/樹脂復(fù)合物包覆有乙基纖維素或者乙基纖維素的乳液和塑化劑及水可分散的聚合物的混合物。
[0013]US 4，361，545描述了固體的、可以口服給藥的藥物組合物，所述的藥物組合物用于水溶解度為大約1/5-1/500 (w/w)的藥物的緩慢零級(jí)釋放，所述的藥物組合物包含表面控制化合物、腐蝕控制化合物、表面活化劑和表面活性劑的組合，所述的表面控制化合物具有大約1/1-1/40 (w/w)的水溶解度,所述的腐蝕控制化合物具有大約1/1-1/10 (w/w)的水溶解度。
[0014]WO 94/06416 Al公開了藥物片劑，其由第一層、第二層以及低滲透性的障礙型層包衣組成，所述的第一層包含一種或者多種速釋或者控釋制劑的藥物，第二層包含一種或多種與第一層相同或者不同的藥物，以及所述的低滲透性障礙型層包覆所述的第二層或者可供選擇地位于第一層和第二層之間。
[0015]已經(jīng)試圖來提供左旋多巴和卡比多巴的控釋口服劑型組合。
[0016]US 4，832，957、US 4，900，755和US 4，983，400描述了基質(zhì)或者整體的藥物遞送系統(tǒng)，所述的系統(tǒng)包括卡比多巴和左旋多巴作為活性劑，其中藥物以高于任一種藥物在聚合物載體中的溶解度的濃度均勻地分散在聚合物載體中。優(yōu)選的載體是水溶性聚合物羥丙基纖維素和水溶性較低的聚乙烯乙酸酯巴豆酸的共聚物。另一種優(yōu)選的載體是聚甲基丙烯酸甲酯。
[0017]US 2003/0224045 Al描述了包括速釋和控釋組分兩者的藥物劑型，所述的速釋和控釋組分包括卡比多巴和左旋多巴的組合，用于治療與多巴胺在患者的腦組織中的量耗盡相關(guān)的失調(diào)。
[0018]WO 01/01984 Al描述了包含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的藥物組合物，并且具體地描述了包含在藥理學(xué)上有效量的左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的口服固態(tài)組合物，其中大量的卡比多巴與恩他卡朋和/或左旋多巴是分離的。
[0019]WO 99/17745 Al描述了用于口服給藥的控釋的整體系統(tǒng)，所述的系統(tǒng)包括崩解層、侵蝕層和膨脹層，其中的層是位于外部的以及一層是位于中間的，各個(gè)層包含一種或多種的藥物，例如左旋多巴和/或卡比多巴。
[0020]在羥丙基纖維素和聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物的聚合物載體中包括左旋多巴和卡比多巴的控釋固體口服劑型以SINEMETx CR的名稱銷售。
[0021]現(xiàn)有的包括左旋多巴/卡比多巴的控釋制劑有很多缺點(diǎn)。具體地，這些制劑通常
呈現(xiàn)出延遲的開始。例如，可商購(gòu)得到的SINEMET? CR片劑與傳統(tǒng)的SINEMET?片劑
相比，顯示峰效應(yīng)晚I個(gè)小時(shí)。此外，現(xiàn)有的控釋制劑的生物可利用度低。與此同時(shí)，發(fā)現(xiàn)臨床上對(duì)控釋片劑的反應(yīng)與傳統(tǒng)的制劑相比更不可靠，也更不可預(yù)料?，F(xiàn)有的左旋多巴的控釋制劑在病人體內(nèi)和體外都不足的血液水平的再現(xiàn)性。這在左旋多巴中是尤其地有問題的，其中經(jīng)常需要隨著時(shí)間提高劑量來維持效果，而這進(jìn)一步地加劇了長(zhǎng)期副作用的發(fā)展。
[0022]尤其地，發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)有的左旋多巴控釋制劑無法提供與連續(xù)給藥左旋多巴，例如經(jīng)靜脈輸注，可比較的有利的效果。在另一個(gè)方面，經(jīng)靜脈輸注左旋多巴除了對(duì)于患者而言更不方便之外，還發(fā)現(xiàn)其經(jīng)常導(dǎo)致外周靜脈的硬化。
[0023]US 2008/0051459 Al描述了經(jīng)腸道連續(xù)地給予包含左旋多巴以及任選地卡比多巴的組合物的十二指腸泵，所述的給予連續(xù)進(jìn)行超過16個(gè)小時(shí)。該左旋多巴/卡比多巴藥物遞送方法的明顯缺點(diǎn)是要求患者具有永久的十二指腸或者空腸插管，而這是笨重、疼痛和容易感染的。
`[0024]因此，本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，并且提供口服遞送系統(tǒng)，所述的系統(tǒng)使得能夠控制地和位點(diǎn)特異性地釋放藥物，特別是具有窄的治療窗口的藥物，來實(shí)現(xiàn)最大的吸收、生物利用度和最優(yōu)的血液水平，所述的藥物例如左旋多巴或者用于帕金森氏病和其他運(yùn)動(dòng)障礙治療的其他藥物。
[0025]發(fā)明描述
[0026]在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及口服藥物組合物，所述的口服藥物組合物包含至少一種活性劑和離子交換樹脂的復(fù)合物的包覆的顆粒，其中所述的顆粒使用生物粘附性的包衣層包覆，所述的包衣層包含至少一種生物粘附性材料。
[0027]根據(jù)本發(fā)明的組合物包含至少一種活性劑。應(yīng)當(dāng)理解的是，任意的這種活性劑一般以治療上有效的量存在于組合物中。術(shù)語“治療上有效的量”是指當(dāng)給予患者時(shí)，足以引起可感知的生物反應(yīng)的活性劑的量或者含量。
[0028]一般地說，所有的藥學(xué)上有活性的藥劑適合用于本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選的活性劑的類別包括抗帕金森病藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、麻醉藥、抗高血壓藥、抗氧化劑、抗腫瘤藥、細(xì)胞抑制劑、胃腸道藥物和肌肉骨骼藥物。
[0029]適合的活性劑的實(shí)例包括昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊、阿瑞匹坦、柳氮磺胺吡啶、多沙唑嗪、阿替洛爾、比索洛爾、氫氯噻嗪、卡維地洛、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、西拉普利、福辛普利、群多普利、氯沙坦、纈沙坦、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、吉非貝齊、非諾貝特、消膽胺、奧昔布寧、丙哌維林、索非那新、曲司氯胺、達(dá)非那新、西地那非、酚妥拉明、坦索羅辛、非那雄胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖、白消安、羅氮芥(1mustin)、替莫唑胺、氨甲喋呤、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、依托泊苷、紫杉醇、多西他賽、放線菌素D、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、米托蒽醌、博來霉素、絲裂霉素、順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、丙卡巴肼、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、尼羅替尼、西羅莫司脂化物、安吖啶、天門冬酰胺酶、羥基脲、雌氮芥、拓?fù)涮婵?、伊立替康、伊馬替尼、硼替佐米、厄洛替尼、阿那格雷、甲地孕酮、他莫昔芬、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、嗎替麥考酚酯、西羅莫司、依維莫司、環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、依替膦酸(如依替膦酸鈉)、氯膦酸(如氯曲膦酸鈉)、帕米膦酸(如帕米膦酸鈉)、阿侖膦酸(如阿侖膦酸鈉)、替魯膦酸(如替魯膦酸鈉)、伊班膦酸(如伊班膦酸鈉)、利塞膦酸(如利塞膦酸鈉)、唑來膦酸(如唑來膦酸鈉)、嗎啡、二氫嗎啡酮、羥考酮、哌替啶、芬太尼、噴他佐辛、丁丙諾啡、曲馬多、乙酰水楊酸、安乃近、撲熱息痛、舒馬曲坦、甲苯比妥、苯巴比妥、撲癇酮、苯妥英鈉、乙琥胺、氯硝西泮、卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸、氨己烯酸、普羅加比、噻加賓、舒噻嗪、苯乙酰脲、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、加巴噴丁、苯丁酰脲、左乙拉西坦、唑尼沙胺、普瑞巴林、司替戊醇、拉科酰胺、貝克拉胺、苯海索、比哌立登、左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、恩他卡朋、金剛烷胺、溴隱亭、培高利特、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、羅匹尼羅、普拉克索、卡麥角林、阿樸嗎啡、吡貝地爾、羅替戈汀、司來吉蘭、雷沙吉蘭、托卡朋、恩他卡朋、叔丁哌苯、左美丙嗪、氯丙嗪、丙嗪、氟奮乃靜、培拉嗪、氟哌啶醇、舍吲哚、齊拉西酮、珠氯噻醇、氯氮平、奧氮平、喹硫平、洛沙平、舒必利、氨磺必利、鋰(如碳酸鋰)、丙硫噴地、利培酮、氯噻平、莫沙帕明、苯噻庚乙胺、阿立哌唑、帕利哌酮、地西泮、阿普唑侖、眠爾通、氟西泮、硝西泮、咪達(dá)唑侖、唑吡坦、氯丙咪嗪、阿米替林、馬普替林、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、阿拉丙酯、氟伏沙明、依托哌酮(etoperidon)、艾司西酞普蘭、米氮平、文拉法辛、哌甲酯、莫達(dá)非尼、新斯的明、吡唳斯的明、雙硫侖、納洛酮、美沙酮、利魯唑、阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿托品、丁螺環(huán)酮、咖啡因、卡托普利、氯喹、撲爾敏、地昔帕 明、苯海拉明、丙吡胺、多慮平、強(qiáng)力霉素、麻黃堿、麥角新堿、乙胺丁醇、葡萄糖、丙咪嗪、酮咯酸、酮洛芬、拉貝洛爾、左氧氟沙星、美托洛爾、甲硝唑、米諾環(huán)素、米索前列醇、安替比林、苯丙氨酸、潑尼松龍、伯氨喹、普萘洛爾、奎尼丁、羅格列酮、水楊酸、茶堿、齊多夫定、可待因、右美沙芬、二氫可待因酮、肼苯噠嗪、奧西那林、苯丙醇胺和偽麻黃堿。
[0030]本發(fā)明的組合物尤其地適合用于屬于生物醫(yī)藥分類系統(tǒng)(BCS)的第I類的活性劑。BCS的第I類活性劑的特征在于顯示出高可滲透性和高的溶解度。BCS的第I類活性劑的實(shí)例包括阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿米替林、阿托品、丁螺環(huán)酮、咖啡因、卡托普利、氯喹、氯苯那敏、環(huán)磷酰胺、地昔帕明、地西泮、地爾硫卓、苯海拉明、丙吡胺、多慮平、強(qiáng)力霉素、依那普利、麻黃堿、麥角新堿、乙胺丁醇、氟西汀、葡萄糖、丙咪嗪、酮咯酸、酮洛芬、拉貝洛爾、左旋多巴、左氧氟沙星、美托洛爾、甲硝唑、咪達(dá)唑侖、米諾環(huán)素、米索前列醇、硝苯地平、對(duì)乙酰氨基酚、哌替啶、安替比林、苯巴比妥、苯丙氨酸、潑尼松龍、伯氨喹啉、丙嗪、心得安、奎尼丁、利培酮、羅格列酮、水楊酸、茶堿、異搏定和齊多夫定。
[0031]具有短暫的生物半衰期的活性劑也是優(yōu)選的，所述的生物半衰期在高達(dá)約8小時(shí)的數(shù)量級(jí)。實(shí)例包括可待因、右美沙芬、多慮平、麻黃堿、二氫可待因酮、肼苯噠嗪、奧西那林、嗎啡、左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、恩他卡朋、苯丙醇胺、偽麻黃堿和維拉帕米。
[0032]左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、恩他卡朋及其混合物是特別地優(yōu)選的。
[0033]本發(fā)明的組合物可以包括兩種或多種活性劑的組合?；钚詣┑膬?yōu)選的組合包括比索洛爾/氫氯噻嗪、維拉帕米/群多普利加、氨氯地平/阿托伐他汀、曲馬多/對(duì)乙酰氨基酚、貝克拉胺/苯海索、丁丙諾啡/納洛酮、左旋多巴/卡比多巴，左旋多巴/芐絲肼和左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋。
[0034]除非另外地指明，在本文中對(duì)活性劑的所有引用意思為包括其藥學(xué)上可接受的鹽以及其溶劑化物。該引用進(jìn)一步的意思為包括晶體的和無定型的兩種形式。如本文中所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指適合用于人和動(dòng)物而沒有過度的毒性，與合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比相應(yīng)的物質(zhì)。
[0035]本發(fā)明的組合物包含至少一種活性劑與離子交換樹脂的復(fù)合物的包覆顆粒。
[0036]適合的離子交換樹脂一般地是水不溶性的，并且包括藥學(xué)上惰性的有機(jī)或者無機(jī)基質(zhì)，所述的基質(zhì)包括共價(jià)結(jié)合的離子的或者能夠在合適的PH條件下離子化的官能團(tuán)。有機(jī)基質(zhì)的實(shí)例包括合成的基質(zhì)(例如丙烯酸、甲基丙烯酸、苯乙烯磺酸鹽或者二乙烯基苯磺酸鹽的聚合物或者共聚物)，以及部分合成的基質(zhì)(例如改性的纖維素或者葡聚糖)。無機(jī)基質(zhì)的實(shí)例包括通過加入離子基團(tuán)進(jìn)行改性的硅膠。所述的共價(jià)結(jié)合的離子基團(tuán)可以是強(qiáng)酸性的(例如磺酸基團(tuán))、弱酸性的(例如羧酸基團(tuán))、強(qiáng)堿性的(例如季銨基團(tuán))、弱堿性的(例如伯胺基團(tuán))或者是酸性和堿性基團(tuán)的組合。適合用于離子交換層析或者水的去離子化的離子交換樹脂一般地也適合用于本發(fā)明。這樣的離子交換樹脂，例如，描述在 H.F.Walton, " Principles of 1n Exchange" in E.Heftmann(Ed.), " Chromatography:A laboratory handbook of chromatographic and electrophoretic methods，，，3rded., Van Nostrand, New York, 1975,第312-343頁(yè)中。一般地說,適合的離子交換樹脂具有的交換容量為約6meq./g (毫當(dāng)量每克)以`下，特別地為約5.5meq./g以下的干樹脂(游離酸或者堿的形式)。
[0037]所述的離子交換樹脂優(yōu)選地選自丙烯酸、甲基丙烯酸和苯乙烯的聚合物和共聚物，所述的聚合物和共聚物由離子基團(tuán)改性；使用離子基團(tuán)改性的纖維素；使用離子基團(tuán)改性的葡聚糖；和使用離子基團(tuán)改性的硅膠。適合的離子基團(tuán)包括磺酸基團(tuán)、叔胺基團(tuán)和季銨基團(tuán)。特別地優(yōu)選的是苯乙烯磺酸鹽、苯乙烯基甲基三甲基銨鹽和二甲氨基甲基苯乙烯的聚合物和共聚物。
[0038]進(jìn)一步優(yōu)選的是，離子交換樹脂與交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)。適合的交聯(lián)劑一般而言在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。優(yōu)選的交聯(lián)劑是二乙烯基和多乙烯基化合物，最優(yōu)選地是二乙烯基苯?；诟蓸渲目傊亓坑?jì)，所述的離子交換樹脂優(yōu)選地交聯(lián)到約3到約20wt.%，尤其是約4到約16wt.%,更優(yōu)選地約6到約IOwt.%,以及最優(yōu)選地約8%的程度。
[0039]尤其優(yōu)選的是，所述的離子交換樹脂是苯乙烯和二乙烯基苯的交聯(lián)磺化共聚物，所述的離子交換樹脂優(yōu)選地基于干樹脂(H+-形式)的總重量計(jì)交聯(lián)到約8wt.%的程度。這種離子交換樹脂一般地具有約4.5到5.5meq./g干樹脂(H+-形式)的離子交換容量。另一種優(yōu)選的離子交換樹脂是使用季銨基團(tuán)官能化的苯乙烯和二乙烯基苯的交聯(lián)共聚物，所述的離子交換樹脂優(yōu)選地基于干樹脂(H+-形式)的總重量計(jì)交聯(lián)到約8wt.%的程度。該離子交換樹脂一般地具有約3到4meq./g干樹脂(H+-形式)的離子交換容量。
[0040]所述的離子交換樹脂優(yōu)選地具有約10到約1000 μ m,尤其是約20到約250 μ m，最優(yōu)選地約25到約200 μ m的平均顆粒尺寸。所述的離子交換樹脂可以是平均顆粒尺寸為約40到約250 μ m的不規(guī)則形狀的顆粒形式，或者平均顆粒尺寸為約45到約150 μ m的球形顆
粒形式。
[0041]進(jìn)一步優(yōu)選的是，至少一種活性劑與離子交換樹脂的復(fù)合物包括的活性劑(或多種活性劑)的量為基于復(fù)合物的總重量計(jì)約5到80wt.%，尤其是10到70wt.%，更優(yōu)選地20到60wt.%，以及最優(yōu)選地30到50wt.%。
[0042]至少一種活性劑與離子交換樹脂的復(fù)合物的平均顆粒尺寸是優(yōu)選地約10到3000 μ m,尤其是約30到2000 μ m,以及最優(yōu)選地為約50到1000 μ m。進(jìn)一步優(yōu)選地，按體積計(jì)至少約85%，尤其是至少約95%，以及最優(yōu)選地至少約98%的顆粒具有的平均顆粒尺寸在這些優(yōu)選的范圍內(nèi)。如本文中所使用的，術(shù)語平均顆粒尺寸是指體積的平均值。顆粒尺寸可以通過本領(lǐng)域公知的篩分分析或者激光衍射分析來進(jìn)行測(cè)定。篩分分析一般地對(duì)干燥粉末樣品進(jìn)行。激光衍射分析可以使用干燥粉末樣品或者懸浮在惰性液態(tài)載體中的樣品進(jìn)行，所述的惰性液態(tài)載體例如為純化的水，所述的激光衍射分析例如使用MalvernMastersizer Apparatus MS2000 進(jìn)行。
[0043]經(jīng)包覆的顆粒還包含生物粘附性的涂層，所述的涂層包括至少一種生物粘附性材料。術(shù)語“生物粘附性”一般是指能夠賦予顆粒粘附到生物表面(例如組織和/或細(xì)胞)以及尤其是粘附到粘膜的物質(zhì)。
[0044]適合的生物粘附性材料一般地包括改性的和未改性的天然或者合成的親水性均聚物、共聚物和水凝膠。實(shí)例包括聚羧酸鹽，透明質(zhì)酸，殼聚糖，藻酸鹽如藻酸鈉，果膠，黃原膠，泊洛沙姆，纖維素衍生物， 聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的是改性的和未改性的合成聚羧酸鹽聚合物，其一般地具有至少約10000道爾頓，優(yōu)選地至少約50000道爾頓，更優(yōu)選地至少約100000道爾頓，再更優(yōu)選地至少約1000000道爾頓，以及最優(yōu)選地約1000000到約10000000道爾頓的重均分子量。改性可以包括交聯(lián)、中和、水解和完全或者部分酯化。
[0045]優(yōu)選的生物粘附性材料包括丙烯酸或者烷基丙烯酸的任選交聯(lián)的聚合物和共聚物，尤其是丙烯酸或者甲基丙烯酸與丙烯酸(Cltl-C3tl)烷基酯的任選交聯(lián)的共聚物。適合的交聯(lián)劑包括多元醇的乙烯基和烯丙基醚，尤其是烯丙基蔗糖、烯丙基季戊四醇和二乙烯基乙二醇。與烯丙基蔗糖或者烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸均聚物，和與烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸和丙烯酸(Cltl-C3tl)烷基酯的共聚物是尤其優(yōu)選的。
[0046]進(jìn)一步優(yōu)選地，基于復(fù)合物、任選存在的釋放改性包衣層和生物粘附性包衣層的總重量計(jì)，生物粘附性包衣層存在的量為I到30wt.%，尤其地2到IOwt.%，以及最優(yōu)選地3到 7wt.%。
[0047]經(jīng)包覆的顆粒任選地包括位于復(fù)合物和生物粘附層之間的釋放改性包衣層，并且所述的釋放改性包衣層包含至少一種的釋放改性材料。在某些實(shí)施方案中，尤其是如果活性劑(或者多種活性劑)屬于生物醫(yī)藥分類系統(tǒng)(BCS)的第II或者第IV類的話，其中活性藥劑的特征在于顯示出低的溶解度，則組合物可以完全地由顆粒組成，所述的顆粒不包括釋放改性包衣層。優(yōu)選地，所述的包覆顆粒的至少一部分包括釋放改性包衣層。所述的釋放改性材料優(yōu)選地選自緩釋材料和/或控釋材料。
[0048]適合的緩釋材料一般地在第一環(huán)境中沒有或者只有有限的溶解度或者侵蝕度，而在第二環(huán)境中是可溶的和/或可蝕的。適合的緩釋材料的實(shí)例包括陰離子型纖維素衍生物、陰離子型乙烯基樹脂、陰離子型丙烯酸樹脂及其組合。優(yōu)選的陰離子型纖維素衍生物包括使用二羧酸或者三羧酸進(jìn)行酯化的纖維素醚、纖維素酯和纖維素酯-醚，特別是使用二羧酸或者三羧酸進(jìn)行酯化的烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素和?；w維素。乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素是尤其優(yōu)選的。優(yōu)選的陰離子型乙烯基樹脂包括使用二羧酸或三羧酸酯化的聚乙烯酯。聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的陰離子型丙烯酸樹脂包括丙烯酸或者烷基丙烯酸的聚合物和共聚物，尤其是丙烯酸或者甲基丙烯酸與丙烯酸烷基酯或者甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是尤其地優(yōu)選的。作為緩釋材料最優(yōu)選的是乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2及其組合，以及最優(yōu)選地為乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和其組合。
[0049]適合的控釋材料一般地包括具有擴(kuò)散障礙特性的天然的和合成的成膜物質(zhì)。這樣的材料一般地應(yīng)該在水中不溶，并且對(duì)于水和活性劑而言可以滲透。然而，可以期望摻入水溶性的物質(zhì)例如甲基纖維素來改變包衣的可滲透性，或者摻入酸不可溶的、堿可溶的物質(zhì)來作為腸溶衣。適合的控釋材料的實(shí)例還由R.C.Rowe描述在"Materialsused in Pharmaceutical Formulation，，，A.T.Florence (Ed.), Blackwell ScientificPublications, Oxford, 1984,第1_36頁(yè)中。適合的控釋材料的實(shí)例包括纖維素衍生物如纖維素醚和纖維素酯，(甲基) 丙烯酸樹脂例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物，乙烯基樹脂如乙烯吡咯烷酮，乙烯基乙酸酯和氯乙烯的聚合物和共聚物，紫膠，玉米蛋白，松香酯，有機(jī)硅彈性體及其混合物。優(yōu)選的纖維素衍生物包括烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素和?；w維素，尤其為乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和乙酸纖維素。優(yōu)選的(甲基)丙烯酸樹脂包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，該共聚物任選地包括季銨官能團(tuán)，尤其地為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯_甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(trimethylammonioethyl methacrylatechloride)共聚物，更特別地為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物2:1，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物1:2:0.1，和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物1:2:0.2。優(yōu)選的乙烯基樹脂包括聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物及其混合物。尤其優(yōu)選的是乙基纖維素、甲基纖維素及其混合物。最優(yōu)選地，所述的控釋包衣包括水基的乙基纖維素膠乳或者使用癸二酸二丁酯或者植物油進(jìn)行塑化的偽膠乳。
[0050]所述的釋放改性包衣存在的量基于復(fù)合物和釋放改性包衣的總重量計(jì)，優(yōu)選為約5到約70wt.%，尤其是約10到約60wt.%，以及更優(yōu)選地約20到約50wt.%。釋放改性材料的量的改變和/或包覆的和未包覆的顆粒的混合物的使用可以用于按照需要選擇性地改變?nèi)艹銮€。優(yōu)選地，約20到約80%，更優(yōu)選地約30到約70%以及最優(yōu)選地約40到約60%的顆粒包括釋放改性包衣。[0051]根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，組合物包含至少兩組的包覆顆粒，所述的包覆顆粒在量上和/或釋放改性材料的組成上有差別和/或包含不同的活性劑。
[0052]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含第一組的包覆的顆粒和第二組的包覆的顆粒，所述的第一組的包覆的顆粒包含釋放改性層以及所述的第二組的包覆的顆粒沒有釋放改性層或者具有較低量的釋放改性材料的釋放改性層。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的組合物包含兩組包覆的顆粒，所述包衣的顆粒包含釋放改性層，所述釋放改性層的在釋放改性材料的組成上不同。在這些實(shí)施方案中，沒有釋放改性層或者具有較低量的釋放改性材料的釋放改性層的那些顆粒會(huì)呈現(xiàn)出更快的釋放活性劑。類似地，在釋放改性材料的組成上不同的顆粒的組會(huì)呈現(xiàn)出不同的釋放行為。
[0053]如果組合物包含至少兩組的包覆的顆粒，這些組的顆粒的活性劑(或者多種活性劑)可以是相同的或者是不同的。如果活性劑(或者多種活性劑)是相同的，那么呈現(xiàn)出不同的釋放行為的不同組的包覆顆粒的組合可以用于適應(yīng)活性劑的總體釋放曲線。當(dāng)活性劑(或者多種活性劑)不同時(shí)，不同的活性劑可以根據(jù)不同的釋放曲線來提供，例如一種活性劑可以比另一種活性劑更快釋放和/或更早釋放。
[0054]應(yīng)當(dāng)理解的是，這些和其他的實(shí)施方案也可以進(jìn)行合并，以提供包含任意數(shù)量的不同組的包覆顆粒的組合物。例如，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含第一組的包覆顆粒、第二組的包覆顆粒和第三組的包覆顆粒，所述的第一組的包覆顆粒包含第一活性劑或者活性劑的組合以及釋放改性層，所述的第二組的包覆顆粒包含相同的活性劑或者活性劑的組合而沒有釋放改性層，以及所述的第三組的包覆顆粒包含不同的活性劑或者活性劑的組合。
[0055]包覆的顆粒任選地包含位于生物粘附層上方的腸溶衣，并且所述的腸溶衣包含至少一種的腸溶衣材料。所述的腸溶衣優(yōu)選地直接置于生物粘附層的上方，即在生物粘附層和腸溶衣之間沒有其他的層。適合的腸溶衣材料一般是本領(lǐng)域內(nèi)已知的。其一般地對(duì)胃液具有實(shí)質(zhì)上的抗性，從而在很大程度上避免活性劑在胃中釋放，并且從而促進(jìn)腸釋放。適合的腸溶衣材料的實(shí)例包括陰離子型纖維素衍生物、陰離子型乙烯基樹脂、陰離子型丙烯酸樹脂。
[0056]優(yōu)選的陰離子型纖維素衍生物包括使用二羧酸或三羧酸如鄰苯二甲酸、六氫化鄰苯二甲酸、偏苯三酸或琥珀酸及其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行酯化的纖維素醚、纖維素酯和纖維素酯-醚，例如為使用二羧酸或三羧酸如鄰苯二甲酸、六氫化鄰苯二甲酸，偏苯三酸或琥珀酸及其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行酯化的烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素或?；w維素。纖維素醚鄰苯二甲酸酯、纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素酯-醚鄰苯二甲酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的。尤其地優(yōu)選的是乙酸鄰苯二甲酸纖維素、二乙酸鄰苯二甲酸纖維素、三乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸六氫化鄰苯二甲酸纖維素、六氫化鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬、堿土金屬和銨鹽，尤其地為乙酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素鈣和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素銨。
[0057]優(yōu)選的陰離子型乙烯基樹脂包括使用二羧酸或三羧酸如鄰苯二甲酸、六氫化鄰苯二甲酸、偏苯三酸或者琥珀酸及其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行酯化的聚乙烯基酯。聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯是尤其優(yōu)選的。甚至更優(yōu)選的是具有鄰苯二甲酸酯塑化劑的陰離子型乙烯基樹脂的混合物，所述的鄰苯二甲酸酯塑化劑例如為鄰苯二甲酸二烷基酯，例如鄰苯二甲酸二乙基酯或者鄰苯二甲酸二丁基酯、鄰苯二甲酸烷基芳基酯或者鄰苯二甲酸二芳基酯。
[0058]優(yōu)選的陰離子型丙烯酸樹脂包括丙烯酸或者烷基丙烯酸的聚合物和共聚物，以及尤其地為丙烯酸或甲基丙烯酸與丙烯酸烷基酯或者甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。實(shí)例包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和其組合，優(yōu)選為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物50:50，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物30:70，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物及其組合，更優(yōu)選地是平均分子量為約135，000g/mol的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物50:50，平均分子量為約135，000g/mol的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物30:70，平均分子量為約750，000g/mol的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-丙烯酸乙酯共聚物，平均分子量為約1，000，OOOg/mol的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物及其組合。
[0059]其他的適合的腸溶衣材料包括:(a)角蛋白、角蛋白山達(dá)脂-塔魯(sandarac-tolu)、薩羅(水楊酸苯酯)、薩羅β -苯甲酸萘酯和acetotannin、帶有秘魯香膠的薩羅、帶有塔魯?shù)乃_羅、帶有乳香脂的薩羅、薩羅和硬脂酸以及薩羅和紫膠；(b)有效的(formalized)蛋白質(zhì)、有效的明膠和有效的交聯(lián)明膠和離子交換樹脂；(c)肉豆蘧酸-氫化蓖麻油-膽固醇，硬脂酸羊脂，硬脂酸塔魯香脂，和硬脂酸-蓖麻油；(d)紫膠，氨化紫膠，氨化紫膠-薩羅，紫膠-羊毛脂，紫膠-鯨蠟醇，紫膠-硬脂酸-塔魯香脂和紫膠-硬脂酸正丁酯；(e)揪酸，松香酸甲酯，安息香，塔魯香脂，山達(dá)膠，帶有塔魯?shù)娜橄愫蛶в婿L蠟醇的乳香。
[0060]腸溶衣的存在和性質(zhì)可以根據(jù)期望的活性劑釋放的位點(diǎn)進(jìn)行選擇。如果活性劑要在胃中釋放，顆粒通常不包括腸溶衣層。
[0061]如果活性劑要在十二指腸中釋放，`腸溶衣材料優(yōu)選地選擇為在5.0-6.0的pH范圍內(nèi)，以及尤其地在約5.5-6.0的范圍內(nèi)溶解。當(dāng)活性劑是左旋多巴時(shí)，包括該腸溶衣的顆粒是尤其地優(yōu)選的。適合的腸溶衣材料包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物以及尤其地包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。
[0062]如果活性劑要在回腸中釋放，腸溶衣材料優(yōu)選地選擇為在6.0-7.0的pH范圍內(nèi)，以及尤其地在約6.0-6.5的范圍內(nèi)溶解。適合的腸溶衣材料包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，以及尤其地包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1。
[0063]如果活性劑要在結(jié)腸中釋放，腸溶衣材料優(yōu)選地選擇為在約6.5-7.5的pH范圍內(nèi)，以及尤其地在7以上的范圍內(nèi)溶解。適合的腸溶衣材料包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，尤其是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2和丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物7:3:1。
[0064]更優(yōu)選的是，腸溶衣層存在的量基于包覆顆粒的總重量計(jì)，I到80wt.%，尤其地10到60wt.%，以及更優(yōu)選地30到50wt.%。
[0065]出人意料地發(fā)現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的口服藥物組合物提供可再現(xiàn)的、位點(diǎn)特異性的和受控制的活性劑釋放，借此活性劑最初快速釋放以獲得起效迅速，隨后緩慢且大體上連續(xù)地在延長(zhǎng)的時(shí)間如I到10小時(shí)的時(shí)期內(nèi)釋放來提供治療窗口中的血液水平。這些卓越的特性減少了所需要的每日總劑量以及每日劑量的數(shù)量，從而減少了短期和長(zhǎng)期的副作用兩者。
[0066]不希望受到任意特定理論的約束，據(jù)信生物粘附性材料通過粘附到活性劑吸收的期望位點(diǎn)的生物表面使得多數(shù)包覆顆粒得以保留，所述的位點(diǎn)例如為患者胃腸道中的期望位點(diǎn)。活性劑從其與離子交換樹脂的復(fù)合物中釋放的速率尤其地取決于吸收的特定位點(diǎn)的周圍流體的離子強(qiáng)度，這在患者體外和體內(nèi)是相對(duì)恒定的。從而例如在患者的整個(gè)胃腸道中，阻止了活性劑的不受控制的和不規(guī)律的釋放。
[0067]所述的組合物優(yōu)選地顯示出的活性劑的釋放特征在于，所釋放出的活性劑的總量在2小時(shí)之后不多于60wt.%，在4小時(shí)之后不多于70wt.%，以及在8小時(shí)之后不多于90wt.%(USP方法#2，槳葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm，37°C，溶解介質(zhì)為0-1小時(shí):500ml0.1N HCl, 1-12小時(shí):緩沖液混合物[500ml0.1N HCl+500ml磷酸鹽緩沖液]，ρΗ6.25，離子強(qiáng)度為0.075)。
[0068]尤其優(yōu)選的是，組合物呈現(xiàn)出零級(jí)、偽零級(jí)、一級(jí)或者偽一級(jí)的釋放曲線。“零級(jí)”釋放曲線的特征在于劑型的釋放曲線為每單位時(shí)間釋放出恒定量的藥物?！皞瘟慵?jí)”釋放曲線是接近零級(jí)釋放曲線的曲線?！耙患?jí)”釋放曲線的特征在于劑型的釋放曲線為每單位時(shí)間釋放出初始藥物負(fù)載的恒定百分比?！皞我患?jí)”釋放曲線是接近一級(jí)釋放曲線的曲線。
[0069]包覆顆粒的平均顆粒尺寸優(yōu)選地為約20到約5000μπι，尤其地為約50到約4000 μ m,以及最優(yōu)選地為約70到約3000 μ m。進(jìn)一步優(yōu)選的是按體積計(jì)至少約85%，尤其地至少約95%，以及最優(yōu)選地至少約98%的顆粒具有這些優(yōu)選范圍內(nèi)的平均顆粒尺寸。
[0070]包覆的顆粒一般地具有高于十二指腸液(SG=L 008-1.03)或者腸液(SG=L 007-1.009)的比重(SG)。如本文所使用的，“比重”意思是顆粒的密度與4°C的水的密度的比值。優(yōu)選地，包覆的顆粒具有1.1到2.0的比重，更優(yōu)選地具有1.2到1.8的比重。包覆的顆粒的比重可以由將樣 品加入到4°C的水時(shí)，得到的排開水的體積(AV)，樣品的重量(m)和4°C的水的密度(P H2O)根據(jù)以下的式來進(jìn)行計(jì)算:
[0071]SG= (m/Λ V)/P H2O。
[0072]根據(jù)本發(fā)明的包覆的顆粒一般地顯示大的比表面積。如本文中所使用的，術(shù)語“比表面積”一般是指BET表面積。BET表面積可以通過計(jì)算BET FlowSorb II2300 (Micromeritics Instrument Corp., USA)上使用 30vol.% 的氮?dú)夂?70vol.% 的氦氣在77Κ下得到的氮?dú)馕綌?shù)據(jù)來進(jìn)行測(cè)定。優(yōu)選地，所述的包覆顆粒顯示約3000到20000m2/m3的比表面積。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的包覆的顆粒顯示約I到200m2/g的比表面積。
[0073]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的口服藥物組合物包含至少一種活性劑與離子交換樹脂的復(fù)合物的包覆顆粒，其中(i)所述的顆粒使用生物粘附性包衣層包覆，所述的生物粘附性包衣層包含至少一種生物粘附性材料，以及(ii)所述的包覆的顆粒進(jìn)一步包含腸溶衣層，所述的腸溶衣層置于生物粘附層的上方，優(yōu)選地直接位于生物粘附層的上方，并且所述的包覆的生物粘附層包含至少一種腸溶衣材料。
[0074]在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的口服藥物組合物包含至少一種活性劑與離子交換樹脂的復(fù)合物的包覆的顆粒，其中(i )所述的顆粒使用生物粘附性的包衣層包覆，所述的生物粘附性包衣層包含至少一種生物粘附性材料，以及(ii )至少一部分的包覆的顆粒進(jìn)一步包含釋放改性包衣層，所述的釋放改性包衣層位于復(fù)合物和生物粘附層之間并且包含至少一種釋放改性材料。[0075]根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的口服藥物組合物包含至少一種活性劑與離子交換樹脂的復(fù)合物的包覆的顆粒，其中(i )所述的顆粒使用生物粘附性的包衣層包覆，所述的生物粘附性包衣層包含至少一種生物粘附性材料，以及(ii)所述的包覆的顆粒進(jìn)一步包含腸溶衣層，所述的腸溶衣層置于生物粘附層的上方并且包含至少一種腸溶包衣材料，以及(iii)至少一部分的包覆顆粒進(jìn)一步包含釋放改性包衣層，所述的釋放改性包衣層位于復(fù)合物和生物粘附層之間并且包含至少一種釋放改性材料。
[0076]根據(jù)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案，所述的包覆的顆?；诎驳念w粒的總重量計(jì)，包含:
[0077](a)l到50wt.%,尤其地5到40wt.%,以及優(yōu)選地10到20wt.%的所述的至少一種活性劑；
[0078](b) I到50wt.%,尤其地10到35wt.%,以及優(yōu)選地15到25wt.%的所述的離子交換樹脂；
[0079](c) O到50wt.%，尤其地I到50wt.%，優(yōu)選地10到40wt.%，以及更優(yōu)選地15到30wt.%的所述的釋放改性材料；
[0080](d)0.5到30wt.%，尤其地I到IOwt.%，以及優(yōu)選地2到8wt.%的所述的生物粘附性材料；和
[0081](e) O到80wt.%，尤其地I到80wt.%，優(yōu)選地10到60wt.%，以及更優(yōu)選地30到50wt.%的所述的腸溶包覆衣材料。
[0082]所述的組合物可以進(jìn)一步在包覆的顆粒外包含至少一種活性劑或者其藥學(xué)上可以接受的鹽或者其溶劑化物，從而提供即刻 升高的活性劑。所述的活性劑(或者多種活性劑)可以與包覆的顆粒內(nèi)所包含的活性劑(或者多種活性劑)相同或者不同。所述的活性劑(或者多種活性劑)可以任選地與腸溶材料組合或者使用腸溶材料進(jìn)行包覆。
[0083]根據(jù)本發(fā)明的組合物尤其地適用于治療窗口窄的活性劑，所述的活性劑例如左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼和/或恩他卡朋。
[0084]在尤其地優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的組合物包含左旋多巴和卡比多巴或者芐絲肼，且比例為20:1到1:1，優(yōu)選地15:1到2:1,以及最優(yōu)選地10:1到4:1。
[0085]在最終的制劑中，除了前文所定義的不同形式的包覆的顆粒以外，也可以摻和其他適合的物質(zhì)。這些其他物質(zhì)可以結(jié)合離子交換樹脂并且必要時(shí)使用前文所定義的一些或者全部的包衣層進(jìn)行包覆，從而提供可期望的溶解曲線，或者其可以是處于其游離的天然固體或者液體形式。
[0086]本發(fā)明的組合物還可以包含賦形劑。適合類型的賦形劑包括吸附劑，抗氧化劑，酸化劑，堿化劑，緩沖劑，著色劑，食用香料，甜味劑，抗粘著劑，粘合劑，稀釋劑，直接壓片的賦形劑，崩解劑，助流劑，潤(rùn)滑劑，遮光劑和/或拋光劑。
[0087]術(shù)語“抗氧化劑” 一般地是指用于抑制氧化并且從而防止活性劑經(jīng)氧化過程變質(zhì)的賦形劑。適合的抗氧化劑包括抗壞血酸，抗壞血酸棕櫚酸酯，丁基化羥基苯甲醚，丁基化羥基甲苯，次磷酸，一硫代甘油，沒食子酸丙酯，抗壞血酸鈉，亞硫酸氫鈉，甲醛合次硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉。
[0088]術(shù)語“甜味劑” 一般地是指用于賦予藥物組合物甜味的賦形劑。適合的甜味劑包括天冬甜素，右旋糖，甘油，甘露糖醇，糖精鈉，山梨糖醇和蔗糖。[0089]術(shù)語“著色劑”一般地是指用于賦予藥物組合物顏色的賦形劑。適合的著色劑包括FD&C Red N0.3、FD&C Red N0.20、FD&C Yellow N0.6、FD&C Blue N0.2、D&C Green N0.5、D&C Orange N0.5、D&C Red N0.8、其他的F.D.&C.染料、焦糖、氧化鐵紅和天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、β_胡蘿卜素、胭脂樹紅、胭脂紅、姜黃或者紅辣椒。所使用的著色劑的量可以按照需要進(jìn)行變化。
[0090]術(shù)語“食用香料” 一般地是指用于賦予藥物組合物令人愉悅的香味以及通常是氣味的賦形劑。適合的食用香料一般地包括合成的調(diào)味油，調(diào)味芳香劑，天然油，完整植物或者其部分如葉、花、果實(shí)的提取物，或者其組合。實(shí)例包括肉桂油，冬青油，薄荷油，丁香油，月桂油，茴香油，桉樹油，百里香精油，雪松葉油，肉豆蘧油，鼠尾草油，苦杏仁油和肉桂油。其他有用的食用香料包括香草，柑橘類果實(shí)油如檸檬、橙子、葡萄、酸橙或葡萄柚精油，和果香精油，如蘋果，梨，桃，草莓，覆盆子，櫻桃，李子，菠蘿或杏精油。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)尤其地有用的食用香料包括可商購(gòu)得到的橙子、葡萄、櫻桃和泡泡糖香精及其混合物。食用香料的量可以取決于多個(gè)因素，包括想要的感官效果，所述的量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照需要來進(jìn)行調(diào)整。尤其優(yōu)選的香精是葡萄和櫻桃香精和柑橘類香精如橘子香精。
[0091]還可以在藥物組合物中包含塑化劑，來修飾用于組合物的包衣層或者核的聚合物的特性和特征。術(shù)語“塑化劑” 一般地是指用于將藥物組合物的組分塑化或者軟化的化合物，所述的組分例如為聚合物或者粘合劑。適合的塑化劑一般地包括低分子量的聚合物、寡聚物、共聚物、油、小的有機(jī)分子、具有脂肪族羥基的低分子量多元醇、醚類型的塑化劑、乙二醇醚、聚丙二醇、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、低分子量的聚乙二醇、檸檬酸酯類型的塑化劑、甘油醋酸酯、丙二醇和甘油。該塑化劑還可以優(yōu)選地包括乙二醇，1，2- 丁二醇，2，3- 丁二醇，苯乙二醇，二甘醇、三甘醇、四甘醇和其它的聚乙二醇化合物，單丙二醇單異丙醚，丙二醇單乙基醚，乙二醇單乙基醚，一縮二乙二醇單乙基醚，山梨糖醇乳酸酯，乳酸乙酯，乳酸丁酯，乙醇酸乙酯，乙酰基檸檬酸三丁基酯，最優(yōu)選地為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯。所有的該塑化劑都一般地是可商購(gòu)得到的。還預(yù)期的是，可以在本發(fā)明的制劑中使用塑化劑的組合?；赑EG的塑化劑是可商購(gòu)得到的，或者可以通過多種方法來制備的，例如"poly (ethylene glycol)Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications”(J.M.Harris,Ed.;PlenumPress, NY)中公開的。`
[0092]本發(fā)明的組合物還可以包含油，例如固定油，例如花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油以及最優(yōu)選地橄欖油，脂肪酸如油酸，硬脂酸和異硬脂酸，脂肪酸酯如油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、脂肪酸甘油酯和乙?；闹舅岣视王?。任選的其他組分包括醇如乙醇、異丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇、甘油縮酮如2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4-甲醇、醚例如聚(乙二醇)450，石油烴例如礦物油和凡士林，水或者其加入或者不加入藥學(xué)上可接受的適合表面活性劑、懸浮劑和乳化劑的混合物。
[0093]可以使用肥皂和合成的去垢劑作為表面活性劑以及作為去垢劑組合物的載體。適合的肥皂包括脂肪酸的堿金屬、銨和三乙醇胺鹽。適合的去垢劑包括陽(yáng)離子型去垢劑例如鹵化二甲基二烷基銨、烷基吡啶鹵化物和烷基胺乙酸鹽，陰離子型去垢劑例如烷基、芳基和烯烴的磺酸鹽，烷基、烯烴、醚和單酸甘油酯硫酸鹽和磺基琥珀酸鹽。優(yōu)選的去垢劑包括兩性離子去垢劑，例如烷基-β -氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽及其混合物，最優(yōu)選地為非離子型去垢劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧化乙烯)-嵌段-聚(氧化丙烯)共聚物。[0094]可以將各種其它組分添加到組合物中來優(yōu)化想要的活性劑釋放曲線，這些組分包括單硬脂酸甘油酯、尼龍、乙酸丁酸纖維素、D, L-聚(乳酸)、1，6_己二胺、二亞乙基三胺、淀粉、衍生淀粉、乙?；瘑嗡岣视王?、明膠凝聚物、苯乙烯-馬來酸共聚物、glycowax、蓖麻臘、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯水凝膠。
[0095]應(yīng)當(dāng)理解的是，在藥物制劑的領(lǐng)域內(nèi)使用的化合物可以起到多種功能和目的。因此，如何在本文中指出的化合物僅僅提到一次或者用于限定了一個(gè)以上的術(shù)語，不應(yīng)該將其目地或者功能解釋為僅僅限于所指出的目的(或者多個(gè)目的)或者功能(或者多種功能)。
[0096]本發(fā)明的藥物組合物可以呈現(xiàn)藥物科學(xué)的領(lǐng)域內(nèi)已知的任意形狀或形式。尤其地，其可以是棒、盤、旋轉(zhuǎn)的拋物面、旋轉(zhuǎn)的橢球等等。優(yōu)選地，所述的組合物是膠囊的形式，例如硬明膠膠囊或者軟明膠膠囊或者硬植物膠囊或者軟植物膠囊，藥片，長(zhǎng)方形藥片，囊片，藥丸，球形，粉末或者液態(tài)懸浮液，所述的液態(tài)懸浮液例如為與橄欖油、甘油、聚乙二醇或者其他適合的非離子型載體的無水懸浮液。最優(yōu)選地，所述的組合物是膠囊的形式。組合物的最終形式也可以包含用于裝飾、標(biāo)識(shí)和/或其他的目的的表面標(biāo)記、切割、凹槽、字母和/或數(shù)字。劑型可以包括修飾包衣(finish coat)，來提供想要的光澤、顏色、味道或者其他的美學(xué)特性。適合用于制備修飾包衣的材料在本領(lǐng)域內(nèi)一般是已知的。
[0097]根據(jù)本發(fā)明的組合物的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案的代表是口服制劑，尤其是硬植物膠囊，其包含:
[0098]I)重量比為4:1的左旋多巴/卡比多巴，尤其地左旋多巴50mg/卡比多巴12.5mg,其中卡比多巴是天然的粉末速釋的形式，而左旋多巴是包覆有生物粘附性和腸溶衣層的離子交換樹脂/藥物顆粒形式并且具有。
[0099]2)重量比為4:1的左旋多巴/卡比多巴，尤其地左旋多巴IOOmg/卡比多巴25mg，其中卡比多巴是天然的粉末速釋的形式，而左旋多巴是包覆有生物粘附性和腸溶衣層的離子交換樹脂/藥物顆粒的混合物形式，并且所述的離子交換樹脂/藥物顆粒包覆有釋放控制、生物粘附和腸溶衣層。
[0100]3)重量比為4:1的左旋多巴/卡比多巴，尤其地左旋多巴200mg/卡比多巴50mg，其中卡比多巴是天然的粉末速釋的形式，而左旋多巴是包覆有生物粘附性和腸溶衣層的離子交換樹脂/藥物顆粒的混合物形式，并且所述的離子交換樹脂/藥物顆粒包覆有釋放控制、生物粘附和腸溶衣層。
[0101]4)重量比為5-25:20:1-5的左旋多巴/恩他卡朋/卡比多巴，尤其地左旋多巴50-250mg，恩他卡朋200mg，卡比多巴為10_50mg，其中左旋多巴是包覆有生物粘附性和腸溶衣層的離子交換樹脂/藥物顆粒形式，并且所述的離子交換樹脂/藥物顆粒包覆有釋放控制、生物粘附和腸溶層，以及恩他卡朋和卡比多巴是包覆有生物粘附性和腸溶衣層的離子交換樹脂/藥物顆粒的形式或者是天然的粉末形式。
[0102]可選地，在上文所述的實(shí)施方案中，可以將卡比多巴替代為芐絲肼。
[0103]本發(fā)明的口服藥物組合物可以按照本領(lǐng)域內(nèi)一般地已知的方法來進(jìn)行制備。用于制備所述的組合物的一般方法包括步驟:[0104](i)將活性劑和離子交換樹脂接觸，以獲得活性劑/離子交換樹脂復(fù)合物；
[0105](ii)任選地，將步驟(i )的復(fù)合物使用包括釋放改性材料的包衣層包覆；
[0106](iii)將步驟(i)的復(fù)合物或者步驟(ii)的包覆的復(fù)合物使用包括生物粘附性材料的包衣層包覆；和
[0107](iv)任選地，將步驟(iii)的包覆的復(fù)合物使用包括腸溶衣材料的包衣層進(jìn)行包覆。
[0108]在步驟(i )中，優(yōu)選地將所述的活性劑與樹脂的水懸浮液進(jìn)行混合，并且將所得到的復(fù)合物進(jìn)行洗滌和干燥?；钚詣┰跇渲系奈娇梢酝ㄟ^測(cè)量反應(yīng)介質(zhì)的PH值改變來進(jìn)行檢測(cè)，或者通過測(cè)量對(duì)離子和/或活性劑的濃度變化來進(jìn)行檢測(cè)。所述的復(fù)合物一般使用醇如乙醇和/或水洗滌，以確保除去任何未結(jié)合的活性劑。復(fù)合物一般地在托盤中在室溫或者升高的溫度下進(jìn)行空氣干燥。如本領(lǐng)域內(nèi)已知的，所述的粘合可以作為例如成批的或者柱方法來進(jìn)行。
[0109]活性劑與樹脂的結(jié)合可以一般地按照四種反應(yīng)類型中的一種。在堿性活性劑與陽(yáng)離子交換樹脂結(jié)合的情況中，這些是(a)樹脂(鹽形式，例如Na+-形式)和活性劑(鹽形式)，
(b)樹脂(鹽形式，例如Na+-形式)和活性劑(游離的堿)，(C)樹脂(H+-形式)和活性劑(鹽形式)，和(d)樹脂(H+-形式)和活性劑(游離的堿)。在酸性的活性劑與陰離子交換樹脂結(jié)合的情況中，這些是(a)樹脂(鹽形式，例如Cl—-形式)和活性劑(鹽形式)，(b)樹脂(鹽形式，例如Cl—-形式)和活性劑(游離的酸)，(c)樹脂(0H_-形式)和活性劑(鹽形式);和(d)樹脂(0H_-形式)和活性劑(游離的酸)。這些反應(yīng)除了(d)之外全部涉及對(duì)離子和活性藥劑在競(jìng)爭(zhēng)樹脂上的結(jié)合位點(diǎn)所形成的副產(chǎn)物，從而減少了平衡下結(jié)合的活性劑的量。因此，對(duì)于酸性和堿性的活性劑而言，僅有反應(yīng)(d)完成了活性劑與樹脂真正化學(xué)計(jì)量的結(jié)合。
[0110]在步驟(ii)到(iv)中，可以`使用傳統(tǒng)的涂料溶劑和涂料步驟例如流化床涂布或者噴霧涂布來包覆顆粒。流化床涂布的技術(shù)在例如US 3，089，824、US 3，117，027和US3，253，944中教導(dǎo)。所述的涂料一般地施加到活性劑和離子交換樹脂的復(fù)合物，但是可選地可以在與活性劑復(fù)合之前施加到樹脂。所述的涂料混合物一般地作為涂料溶劑中的溶液、分散液或者乳液進(jìn)行施加。適合的涂料溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、乙酸正丁酯、醋酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、己烷、甲基異丁基酮、四氯化碳、二氯甲烷、氯化乙烯、三氯乙烯、四氫呋喃、2-硝基丙烷、甲苯、二甲苯、其混合物，例如二氯甲烷和丙酮的混合物。甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、乙酸正丁酯和乙酸乙酯是優(yōu)選的。
[0111]本發(fā)明通過以下的實(shí)施例來進(jìn)一步地說明。
[0112]附圖的簡(jiǎn)要i兌明
[0113]圖1顯示了左旋多巴從實(shí)施例1A中得到的500mg的左旋多巴藥物樹脂復(fù)合物中的釋放，所述的左旋多巴藥物樹脂復(fù)合物是在實(shí)施例1A中在室溫下使用磁力攪拌器攪拌分散在去離子水中得到的。按照NaCl的添加如下:9分鐘:200mg ;36分鐘:700mg ;52分鐘:1200mg ；61 分鐘:3300mgo
[0114]圖2顯示了實(shí)施例1B-1中得到的包覆的LDRC在磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(USP方法#2，槳葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm，37°C，ρΗ5.5，離子強(qiáng)度0.075)。
[0115]圖3顯示了實(shí)施例1Β-3中得到的包覆的LDRC在磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm，37°C，ρΗ5.5，離子強(qiáng)度0.075)。[0116]圖4顯示了實(shí)施例1B-2到1B-4中得到的包覆的LDRC在磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm，37°C，pH6.0，離子強(qiáng)度0.075)。
[0117]圖5顯示了實(shí)施例1C-3中得到的包覆的LDRC在磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm，37°C，ρΗ6.0，離子強(qiáng)度0.075)。
[0118]圖6顯示了實(shí)施例1C-5中得到的包覆的LDRC在磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm，37°C，ρΗ6.0，離子強(qiáng)度0.075)。
[0119]圖7顯示了實(shí)施例1D-2到1D-4中得到的包覆的LDRC在磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm，37°c，0-l小時(shí)的溶解介質(zhì):0.1N HCl, 1-12小時(shí):磷酸鹽緩沖液，PH6.25，離子強(qiáng)度0.075)。
[0120]圖8顯示了實(shí)施例1D-1和1D-4中得到的包覆的LDRC在磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm，37°c，0-l小時(shí)的溶解介質(zhì):0.1N HCl, 1-12小時(shí):磷酸鹽緩沖液，PH6.25，離子強(qiáng)度0.075)。
[0121]圖9顯示了實(shí)施例2A中得到的未經(jīng)包覆的羅匹尼羅藥物樹脂復(fù)合物(RoDRC)和實(shí)施例2D中得到的包覆的RoDRC在篩分之前和之后的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為75rpm，37°C，0-l小時(shí)的溶解介質(zhì):500ml0.1N HCl, 1-10小時(shí):緩沖液混合物[500ml0.1N HCl+500ml 磷酸鹽緩沖液]，ρΗ5.6，離子強(qiáng)度 0.075)。
[0122]圖10顯示了實(shí)施例3D中得到的包覆的阿侖膦酸鈉藥物樹脂復(fù)合物(AlDRC)的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為75rpm，37°C，溶解介質(zhì)是1000ml0.1M NaCl )。
[0123]圖11顯示了實(shí)施例 4D中得到的包覆的利培酮藥物樹脂復(fù)合物(RiDRC)的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為75rpm，37°c，0-l小時(shí)的溶解介質(zhì):500ml0.1N HCl, 1-12小時(shí):緩沖液混合物[500ml0.1N HCl+500ml磷酸鹽緩沖液]，ρΗ5.6，離子強(qiáng)度0.075)。
[0124]圖12顯示了實(shí)施例中得到的包覆的奧氮平藥物樹脂復(fù)合物(OzDRC)的溶出曲線(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為75rpm，37°c，0-l小時(shí)的溶解介質(zhì):500ml0.1N HCl, 1-12小時(shí):緩沖液混合物[500ml0.1N HCl+500ml磷酸鹽緩沖液]，ρΗ5.6，離子強(qiáng)度0.075，在
10.5小時(shí)之后加入IOg NaCD0
實(shí)施例
[0125]左旋多巴的釋放使用分光光度法在280nm下進(jìn)行測(cè)量。
[0126]實(shí)施例1
[0127]A)左旋多巴藥物樹脂復(fù)合物(LDRC)的制備
[0128]將400g與二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯磺酸鈉陽(yáng)離子交換樹脂(125-400目)與1200ml的去離子水在緩慢攪拌下混合I小時(shí)。使得樹脂沉淀并且將水倒出。通過將300ml濃鹽酸添加到1200ml去離子水中并加以混合來制備稀鹽酸。將樹脂與250ml的稀鹽酸混合30分鐘并且隨后使其沉淀，將上清液倒出并且重復(fù)此步驟直到所有的稀鹽酸都已經(jīng)用盡。將樹脂通過與500ml的去離子水混合10分鐘來進(jìn)行洗滌，使樹脂沉淀，倒出上清液并且將此步驟重復(fù)八遍或者直到上清液對(duì)石蕊試紙是中性的。
[0129]在樹脂中加入300ml的乙醇和300ml的去離子水的混合物，并且加入250g左旋多巴并且使用樹脂處理4小時(shí)，所述的處理中每30分鐘混合I分鐘。使樹脂過夜沉淀，并且隨后倒出上清液。將樹脂通過以下的步驟進(jìn)行洗滌:與300ml的水/乙醇(3:2)的混合物混合、使得樹脂沉淀，倒出上清液并且重復(fù)此步驟直到在蒸發(fā)上清液之后在顯微鏡下看不到左旋多巴的晶體為止。將所得到的左旋多巴藥物樹脂復(fù)合物在60°C下的爐中進(jìn)行干燥。
水分含量(LOD [干燥時(shí)的失重]):5±0.5wt.%,左旋多巴含量(HPLC):40土 lwt.%。發(fā)現(xiàn)所 得到的復(fù)合物在室溫下暴露于空氣時(shí)穩(wěn)定至少6個(gè)月。
[0130]通過將增加的量的電解質(zhì)(NaCl)添加到去離子水中的LDRC漿料中，來測(cè)試左旋多巴在復(fù)合物中的離子結(jié)合。左旋多巴的釋放顯示在圖1中。
[0131]B)使用釋放改性包衣層進(jìn)行包覆
[0132]
實(shí)施例_IB-1 IB-2IB-3 1B-4
釋放改性材料_20% 30%40% 50%
藥物樹脂復(fù)合物(實(shí)施例) IA IAIA IA
藥物樹脂復(fù)合物(g)_74 5858 58
涂料分散液
乙基纖維素(g)20
乙基纖維素(g)

12 4212 290
(預(yù)先塑化的，20 wt%的固體)
癸二酸二丁酯(g)4
橄欖油(g)2
乙醇 96vol.%(g)374
去離子水(g)_83141 193
包覆條件
噴嘴直徑(mm) 0.5 0.50.5 0.5
流化空氣的壓強(qiáng)(bar) 0.2 0.20.2 0.2
流化空氣的溫度(°C) 50 7575 75
噴嘴的空氣壓強(qiáng)(bar) 2 1.51.5 1.5
產(chǎn)品的溫度(0C) 30 3737 37
泵的速度(g/min) 2 2.52.5 2.5
產(chǎn)量(g) 95 8098 110
水分含量(wt.%,LOD) 5 55 5
左旋多巴含量(wt.%，HPLC)_29 2723 20
[0133]將左旋多巴藥物樹脂復(fù)合物(LDRC)使用Min1-Glatt涂布設(shè)備進(jìn)行流化和使用涂料分散液噴霧并且在原位干燥到45- 50°C。使該產(chǎn)物通過40目的不銹鋼篩。顯微鏡檢查顯示均勻包覆的顆粒且有輕度結(jié)塊。在實(shí)施例1B-2到1B-4中得到的包覆的產(chǎn)物進(jìn)一步在60°C下固化2小時(shí)。
[0134]在實(shí)施例1B-1和1B-3中得到的包覆LDRC在磷酸鹽緩沖溶液中的溶出曲線顯示在圖2和3中(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm, 37°C，pH5.5，離子強(qiáng)度0.075)。在實(shí)施例1B-2到1B-4中得到的包覆的LDRC在磷酸鹽緩沖溶液中的溶出曲線顯示在圖4中(USP方法#2，漿葉旋轉(zhuǎn)速度為50rpm，37°C，ρΗ6.0，離子強(qiáng)度0.075)。
[0135]C)使用生物粘附性包衣層包覆
[0136]
【權(quán)利要求】
1.口服藥物組合物，其包含至少一種活性劑與離子交換樹脂的復(fù)合物的包覆的顆粒，其中所述的顆粒使用生物粘附性的包衣層包覆，所述的包衣層包含至少一種生物粘附性材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的包覆的顆粒還包含腸溶衣層，所述的腸溶衣層置于生物粘附層上并且包含至少一種腸溶衣材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中至少一部分的包覆的顆粒還包含釋放改性包衣層，所述的釋放改性包衣層置于復(fù)合物和生物粘附層之間并且包含至少一種釋放改性材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的生物粘附性材料選自改性的和未改性的合成聚羧酸酯聚合物，所述的聚羧酸酯聚合物的重均分子量為至少約10000道爾頓，優(yōu)選地至少約50000道爾頓，更優(yōu)選地至少約100000道爾頓，再更優(yōu)選地至少約1000000道爾頓，以及最優(yōu)選地約1000000到約10000000道爾頓。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中所述的生物粘附性材料選自任選地交聯(lián)的丙烯酸或者烷基丙烯酸的均聚物和任選地交聯(lián)的丙烯酸或者甲基丙烯酸與丙烯酸(Cltl-C3tl)烷基酯的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的腸溶衣材料選自陰離子型纖維素衍生物、陰離子型乙烯基樹脂和陰離子型丙烯酸樹脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述的腸溶衣材料選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、二乙酸鄰苯二甲酸纖維素、三乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸六氫化鄰苯二甲酸纖維素、六氫化鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和其藥學(xué)上可接受的鹽、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物`和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的腸溶衣層直接地置于生物粘附層上。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的生物粘附性材料選自改性的和未改性的合成聚羧酸酯聚合物，所述的聚羧酸酯聚合物的重均分子量為至少約10000道爾頓，優(yōu)選地至少約50000道爾頓，更優(yōu)選地至少約100000道爾頓，再更優(yōu)選地至少約1000000道爾頓，以及最優(yōu)選地約1000000到約10000000道爾頓。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的組合物，其中所述的生物粘附性材料選自任選地交聯(lián)的丙烯酸或者烷基丙烯酸的均聚物和任選地交聯(lián)的丙烯酸或者甲基丙烯酸與丙烯酸(Cltl-C3tl)烷基酯的共聚物。
11.根據(jù)權(quán)利要求8到10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的腸溶衣材料選自陰離子型纖維素衍生物、陰離子型乙烯基樹脂和陰離子型丙烯酸樹脂。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的腸溶衣材料選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、二乙酸鄰苯二甲酸纖維素、三乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸六氫化鄰苯二甲酸纖維素、六氫化鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和其藥學(xué)上可接受的鹽、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一部分的包覆的顆粒還包含釋放改性包衣層，所述的釋放改性包衣層置于復(fù)合物和生物粘附層之間并且包含至少一種釋放改性材料。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的生物粘附性材料選自改性的和未改性的合成聚羧酸酯聚合物，所述的聚羧酸酯聚合物的重均分子量為至少約10000道爾頓，優(yōu)選地至少約50000道爾頓，更優(yōu)選地至少約100000道爾頓，再更優(yōu)選地至少約1000000道爾頓，以及最優(yōu)選地約1000000到約10000000道爾頓。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的組合物，其中所述的生物粘附性材料選自任選地交聯(lián)的丙烯酸或者烷基丙烯酸的均聚物和任選地交聯(lián)的丙烯酸或者甲基丙烯酸與丙烯酸(Cltl-C3tl)烷基酯的共聚物。
16.根據(jù)權(quán)利要求3到7和13到15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的釋放改性材料選自緩釋材料和/或控釋材料。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述的釋放改性材料選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、硅氧烷彈性體、紫膠、玉米蛋白、松香酯及其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述的釋放改性材料選自甲基纖維素、乙基纖維素及其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含至少兩組的包覆的顆粒，所述的包覆的顆粒的差別在于釋放改性材料的量和/或組成。
20.根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的離子交換樹脂選自丙烯酸、甲基丙烯酸和苯乙烯的聚合物和共`聚物，所述的聚合物和共聚物由離子基團(tuán)改性；使用離子基團(tuán)改性的纖維素；使用離子`基團(tuán)改性的葡聚糖；和使用離子基團(tuán)改性的硅膠，其中所述的離子基團(tuán)選自磺酸基團(tuán)、叔胺基團(tuán)和季銨基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的離子交換樹脂是苯乙烯和二乙烯基苯的交聯(lián)磺化共聚物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一項(xiàng)所述的組合物，其中活性劑與離子交換樹脂的復(fù)合物顆粒的平均顆粒尺寸優(yōu)選為約10到約3000 μ m，尤其為約30到約2000 μ m,以及最優(yōu)選為約50到約1000 μ m。
23.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的包覆的顆粒的平均顆粒尺寸優(yōu)選為約20到約5000 μ m，尤其為約50到約4000 μ m，以及最優(yōu)選為約70到約3000 μ mD
24.根據(jù)權(quán)利要求1到23中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的包覆的顆粒的比重為1.1到2.0，優(yōu)選地為1.2到1.8。
25.根據(jù)權(quán)利要求1到24中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的包覆的顆粒的比表面積為約I到200m2/g。
26.根據(jù)權(quán)利要求1到25中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的活性劑選自昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊、阿瑞匹坦、柳氮磺胺吡啶、多沙唑嗪、阿替洛爾、比索洛爾、氫氯噻嗪、卡維地洛、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、西拉普利、福辛普利、群多普利、氯沙坦、纈沙坦、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、吉非貝齊、非諾貝特、消膽胺、奧昔布寧、丙哌維林、索非那新、曲司氯胺、達(dá)非那新、西地那非、酚妥拉明、坦索羅辛、非那雄胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖、白消安、羅氮芥、替莫唑胺、氨甲喋呤、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、足葉乙甙、紫杉醇、多西他賽、放線菌素D、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、米托蒽醌、博來霉素、絲裂霉素、順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、丙卡巴肼、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、尼羅替尼、西羅莫司脂化物、安吖啶、天門冬酰胺酶、羥基尿素、雌氮芥、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、伊馬替尼、硼替佐米、厄洛替尼、阿那格雷、甲地孕酮、他莫昔芬、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、嗎替麥考酚酯、西羅莫司、依維莫司、環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、替魯膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、哌替啶、芬太尼、噴他佐辛、丁丙諾啡、曲馬多、乙酰水楊酸、安乃近、撲熱息痛、舒馬曲坦、甲苯比妥、苯巴比妥、撲癇酮、苯妥英鈉、乙琥胺、氯硝西泮、卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸、氨己烯酸、普羅加比、噻加賓、舒噻嗪、苯乙酰脲、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、加巴噴丁、苯丁酰脲、左乙拉西坦、唑尼沙胺、普瑞巴林、司替戊醇、拉科酰胺、貝克拉胺、苯海索、t匕哌立登、左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、恩他卡朋、金剛烷胺、溴隱亭、培高利特、麥角隱亭、羅匹尼羅、普拉克索、卡麥角林、阿樸嗎啡、吡貝地爾、羅替戈汀、司來吉蘭、雷沙吉蘭、托卡朋、恩他卡朋、叔丁哌苯、左美丙嗪、氯丙嗪、丙嗪、氟奮乃靜、培拉嗪、氟哌啶醇、舍吲哚、齊拉西酮、珠氯噻醇、氯氮平、奧氮平、喹硫平、洛沙平、舒必利、氨磺必利、鋰、丙硫噴地、利培酮、氯噻平、莫沙帕明、苯噻庚乙胺、阿立哌唑、帕利哌酮、地西泮、阿普唑侖、眠爾通、氟西泮、硝西泮、咪達(dá)唑侖、唑吡坦、氯丙咪嗪、阿米替林、馬普替林、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、阿拉丙酯、氟伏沙明、依托哌酮、艾司西酞普蘭、米氮平、文拉法辛、哌甲酯、莫達(dá)非尼、新斯的明、吡啶斯的明、雙硫侖、納洛酮、美沙酮、利魯唑、阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿托品、丁螺環(huán)酮、咖啡因、卡托普利、氯喹、撲爾敏、地昔帕明、苯海拉明、丙吡胺、多慮平、強(qiáng)力霉素、麻黃堿、麥角新堿、乙胺丁醇、葡萄糖、丙咪嗪、酮咯酸、酮洛芬、拉貝洛爾、左氧氟沙星、美托洛爾、甲硝唑、米諾環(huán)素、米索前列醇、安替比林、苯丙氨酸、潑尼松龍、伯氨喹啉、心得安、奎尼丁、羅格列酮、水楊酸、茶堿、齊多夫定、可待因、右美沙芬、二氫可待因酮、肼苯噠嗪、奧西那林、苯丙醇胺、偽麻黃堿及其混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述 的組合物，其中所述的活性劑選自左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、恩他卡朋及其混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述的活性劑選自阿侖膦酸鈉、奧氮平、利培酮和羅匹尼羅。
29.根據(jù)權(quán)利要求1到28中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含至少兩組的包覆的顆粒，所述的包覆的顆粒包含不同的活性劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求1到29中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物在包覆的顆粒外進(jìn)一步包含活性劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
31.根據(jù)權(quán)利要求1到30中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含左旋多巴和卡比多巴或者芐絲肼，且所述左旋多巴和卡比多巴或者芐絲肼的比例為20:1到1:1，優(yōu)選地15:1到2:1，以及最優(yōu)選地10:1到4:1。
32.根據(jù)權(quán)利要求1到31中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，基于包覆的顆粒的總重量計(jì)，所述的包覆的顆粒包含:(a)l到50wt.%，尤其地5到40wt.%，以及優(yōu)選地10到20wt.%的所述的至少一種活性劑；(b)I到50wt.%，尤其地10到35wt.%，以及優(yōu)選地15到25wt.%的所述的離子交換樹脂； (c)0到50wt.%，尤其地I到50wt.%，優(yōu)選地10到40wt.%，以及更優(yōu)選地15到30wt.%的所述的釋放改性材料； (d)0.5到30wt.%，尤其地I到IOwt.%，以及優(yōu)選地2到8wt.%的所述的生物粘附性材料；和 (e)0到80wt.%，尤其地I到80wt.%，優(yōu)選地10到60wt.%，以及更優(yōu)選地30到50wt.%的所述的腸溶衣材料。
33.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，所述的方法包括以下步驟: (i)將活性劑和離子交換樹脂接觸，以獲得活性劑/離子交換樹脂復(fù)合物； (ii)任選地，將步驟(i)的復(fù)合物使用包含釋放改性材料的包衣層包覆； (iii)將步驟(i)的復(fù)合物或`者步驟(ii)的包覆的復(fù)合物使用包含生物粘附性材料的包衣層包覆；和 (iv)任選地，將步驟(iii)的包覆的復(fù)合物使用包含腸溶衣材料的包衣層進(jìn)行包覆。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK103517708SQ201280022227
【公開日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2012年4月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月6日
【發(fā)明者】利基利加納·索維奇布瑞克茨克, Z·斗庫(kù)佐維奇 申請(qǐng)人:科翟特蔻·布瑞克茨克, 利基利加納·索維奇布瑞克茨克