用于治療注意力缺陷障礙的方法和組合物的制作方法【專利摘要】用于治療注意力缺陷障礙(ADD)或注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的治療組合物和方法，其包括以延遲和控制釋放制劑遞送治療量的活性藥物的劑型。所述劑型可以在晚上給藥，并且藥物釋放延遲3至8小時(shí)，接著釋放速率遞增?！緦＠f(shuō)明】用于治療注意力缺陷障礙的方法和組合物[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用[0002]本申請(qǐng)要求2012年I月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/591，129、2011年11月18日提交的美國(guó)號(hào)61/561，763和2011年3月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/466，684的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，將所有這些申請(qǐng)的內(nèi)容以整體引入本文作為參考用于所有目的。[0003]發(fā)明背景[0004]注意力障礙-多動(dòng)癥(ADHD)是一種以癥狀比如沖動(dòng)、活動(dòng)過(guò)度和/或注意力不集中為特征的發(fā)展性疾病?；顒?dòng)過(guò)度在患有ADHD的兒童中很常見，但是往往在成年期消失。然而，超過(guò)一半患有ADHD的兒童在其整個(gè)生命期間持續(xù)具有注意力不集中的一些癥狀。[0005]興奮劑藥物廣泛地用作ADHD的藥理學(xué)治療。興奮劑在短期內(nèi)被認(rèn)為在合適選擇的患者中是安全的，并且似乎在超過(guò)五年的治療中是良好耐受的，目前，美國(guó)批準(zhǔn)用于治療ADHD或ADD的活性藥物試劑主要是多巴胺或去甲腎上腺素神經(jīng)途徑的影響劑(affectors)。已批準(zhǔn)的試劑包括苯丙胺和哌甲酯、右苯丙胺前藥、二甲磺酸利右苯丙胺和atomoxotine。[0006]治療ADHD及其它CNS興奮劑響應(yīng)病癥的挑戰(zhàn)之一是整天在患者中遞送和保持有效濃度，特別是在當(dāng)對(duì)于上學(xué)或工作而言需要認(rèn)知能力和專注度的早晨時(shí)間，以及當(dāng)學(xué)生通常做家庭作業(yè)的傍晚或晚上。早期制劑依賴于每日給藥兩次立即釋放制劑，引起順應(yīng)性問(wèn)題。各種的長(zhǎng)效制劑被開發(fā)了并且目前可獲得，其已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示出8-14小時(shí)有效(Bramsetal.,CurrentMedicalResearchandOpinion,第26卷，第8期，第1809-1825頁(yè)，August2010)。[0007]概述[0008]本文公開的組合物和方法提供用于治療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑響應(yīng)的疾病或病癥的新的制劑和方法。這類病癥包括，但不限于注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙、發(fā)作性睡眠、白天睡眠過(guò)多(excessivedaytimesleepiness)、重度抑郁癥、雙相抑郁、精神分裂癥的陰性癥狀、慢性疲勞、與化療相關(guān)的疲勞或暴食癥(bingeeatingdisorder)。所述組合物和方法可有效地治療需要這樣的治療的成年人群、兒童人群和青少年人群。[0009]所公開的組合物和方法提供了一種給藥的常規(guī)方法，因?yàn)閱蝿┝靠梢缘湫偷卦谕砩仙洗睬胺茫蛘咴谝粋€(gè)人就寢進(jìn)行持續(xù)時(shí)間的睡眠的白天任何時(shí)間服用，并且在某些實(shí)例中藥物延遲釋放4至12小時(shí)，然后以控釋或緩釋方式釋放。在一些實(shí)施方案中，組合物為水溶性膠囊，其包含包衣顆粒比如珠粒或小型片(minitablets)。這些顆粒在含藥核芯上包覆有外部延遲釋放包衣和內(nèi)部緩釋包衣。延遲釋放允許受試者睡眠，并且隨著組合物外層溶解和緩釋層開始喪失其完整性，藥物開始慢慢地釋放。當(dāng)患者正常醒來(lái)和為當(dāng)天準(zhǔn)備時(shí)，這會(huì)導(dǎo)致患者血清中存在低、但治療水平的藥物。在該緩釋之后，藥物釋放速率增加約八至十小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)期，以在典型地一天的活動(dòng)部分期間持續(xù)提供治療量的藥物。因此，本文公開的組合物和方法提供單劑量，其在睡眠前方便服用，并且從受試者正常醒來(lái)的時(shí)間至一天的活動(dòng)部分中提供治療效果。[0010]盡管本文公開的組合物被描述為每天一次劑量是有效的，但是應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)在醫(yī)師指導(dǎo)下需要時(shí)可以給予另外的劑量。本文的說(shuō)明書主要涉及治療具有例如從約9P.M.至約午夜睡眠，且睡眠6至9小時(shí)的典型時(shí)間表的人。然而，應(yīng)當(dāng)理解所述組合物和方法的用途和功效不限于這樣的時(shí)間表，但是可以供具有不同的日時(shí)間表的人使用，比如夜班工人、或具有較長(zhǎng)、較短或更多變睡眠模式的人。[0011]在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物包括，但不限于片劑、包含在水溶性膠囊中的小型片或珠粒。小型片或珠?？梢园ê幒诵净蛩幬锇驳亩栊灾榱：诵?，其中藥物核芯或藥物層也可以包含任選的崩解劑、滲透劑(osmagent)或致孔劑。在一些實(shí)施方案中，崩解劑可以是超級(jí)崩解劑。在一些實(shí)施方案中，藥物層或核芯被緩釋層包圍，所述緩釋層可以包括水不溶性的且水可滲透的聚合物層，其控制水的吸收速率和藥物的釋放。外部延遲釋放層包覆在緩釋層上。延遲釋放層可以包含增塑劑或溶解性是PH依賴性的。因此，延遲釋放層可以是pH依賴性層,其在pH低于5.0的水溶液中不溶,而在回腸(ilium)或結(jié)腸中較高的PH下可溶，或者其可以是pH非依賴性層。在一些實(shí)施方案中，外部pH依賴性層在回腸或結(jié)腸的較高PH下溶解。然后，隨著緩釋層喪失其完整性，緩釋層破裂且釋放出核芯中剩余的藥物。[0012]活性成分包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，其對(duì)于治療ADD和ADHD或與多巴胺或去甲腎上腺素神經(jīng)途徑相關(guān)的其它病癥有效?；钚猿煞职?，但不限于苯丙胺的活性異構(gòu)體和苯丙胺鹽，包括右苯丙胺的鹽，哌甲酯及其活性鹽，其都可以呈外消旋混合物或純異構(gòu)體比如d-蘇型哌甲酯使用。所公開的組合物也可以包括一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的前藥，但不限于例如軛合氨基酸的活性成分，比如1-賴氨酸-d-苯丙胺。[0013]因此，在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物和方法可以描述為固體口服藥物組合物，其包括含有治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的核芯，至少一種可藥用賦形劑和任選的崩解劑、滲透劑或致孔劑；包覆所述核芯的緩釋層；和包圍所述緩釋層的延遲釋放層，其中當(dāng)將該組合物置于模擬的胃環(huán)境中時(shí)，所述緩釋層和延遲釋放層的組合提供三至八小時(shí)、十或者甚至十二至十三小時(shí)的延遲，在此期間釋放出不超過(guò)10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。在本文中，術(shù)語(yǔ)“模擬的胃環(huán)境”意指表達(dá)如本領(lǐng)域理解的其普通含義，且在廣義上理解為例如指低PH(例如1-5)的水性環(huán)境、接著在至多約2小時(shí)的時(shí)期之后浸潰在較高pH水性環(huán)境比如pH6.8中，或者三階段環(huán)境，其中先是低pH、接著約6的中等pH，其中環(huán)境保持在約37.(TC。可選地，對(duì)于一些實(shí)施方案，模擬的胃環(huán)境被描述為具有攪拌的USP裝置I(Baskets)，其中將組合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小時(shí)，接著置于pH6.0的磷酸鈉緩沖液中2-6小時(shí)；之后置于磷酸鈉緩沖液pH7.2中6_20小時(shí)，加入NaOH以調(diào)節(jié)pH至7.2。[0014]本文公開的任一種固體口服藥物組合物都可以是包覆的珠粒的形式，或者它們可以壓制成片劑或小型片形式。然后，可以將珠?；蛐⌒推詥蝿┝康牧糠峙涞接糜诮o藥的水溶性明膠膠囊中，或者分配到用于給藥的液體或凝膠懸浮液中。[0015]本文公開的組合物和方法的一個(gè)方面也可以描述為固體口服藥物組合物，其包括含有治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和至少一種可藥用賦形劑的核芯，其中所述核芯基本上不含崩解劑、滲透劑或致孔劑；包覆所述核芯的緩釋層；和包圍所述緩釋層的延遲釋放層，其中當(dāng)將該組合物置于模擬的胃環(huán)境中時(shí)，所述緩釋層和延遲釋放層的組合提供三至十二小時(shí)的延遲，在此期間釋放出不超過(guò)10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。[0016]本文公開的固體口服藥物組合物可以描述為一種制劑，其中當(dāng)通過(guò)具有攪拌的USP裝置I(Baskets)測(cè)量時(shí)的體外溶出速率如下:在所述USP裝置I(Baskets)中，在370C±0.5°C下，將組合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小時(shí)，接著置于pH6.0的磷酸鈉緩沖液中2-6小時(shí)；之后置于磷酸鈉緩沖液pH7.2中6_20小時(shí)，加入NaOH以調(diào)節(jié)pH至7.2，在8小時(shí)之后釋放O至約20%的藥物，在10小時(shí)之后釋放約2至約30%的藥物，在12小時(shí)之后釋放約10至約65%的藥物，和在15小時(shí)之后釋放45%至95%的藥物，并且其中在所述期間每小時(shí)釋放的活性成分的量的增加為釋放20%至釋放65%。本文公開的組合物和方法也可以描述為一種固體口服藥物組合物，其中當(dāng)通過(guò)具有攪拌的USP裝置I(Baskets)測(cè)量時(shí)的體外溶出速率如下:在所述USP裝置I(Baskets)中，在37°C±0.5°C下，將所述組合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小時(shí)，接著置于PH6.0的磷酸鈉緩沖液中2-6小時(shí)；之后置于磷酸鈉緩沖液pH7.2中6_20小時(shí)，加入NaOH以調(diào)節(jié)pH至7.2，在6小時(shí)之后釋放O至約10%的藥物，在10小時(shí)之后釋放約15至約28%的藥物，在12小時(shí)之后釋放約40至約60%的藥物，和在15小時(shí)之后釋放約80%至約95%的藥物，并且其中在所述期間每小時(shí)釋放的活性成分的量的增加為釋放20%至釋放65%;或者描述為當(dāng)通過(guò)具有攪拌的USP裝置I(Baskets)測(cè)量時(shí)的固體口服藥物組合物，在所述USP裝置I(Baskets)中，在37°C±0.5°C下，將組合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小時(shí)，接著置于pH6.0的磷酸鈉緩沖液中2-6小時(shí)；之后置于磷酸鈉緩沖液PH7.2中6-20小時(shí)，加入NaOH以調(diào)節(jié)pH至7.2，在6小時(shí)之內(nèi)釋放不超過(guò)藥劑的約10%，且在12小時(shí)之內(nèi)釋放不超過(guò)藥劑的約50%，并且其中當(dāng)將組合物給藥至人時(shí)，在給藥之后血漿濃度對(duì)時(shí)間的圖顯示出在給藥之后12小時(shí)至20小時(shí)之間的單一的最大值。[0017]本文公開的固體口服藥物組合物也可以包括多個(gè)核芯小丸，在一些實(shí)施方案中，其為基本上球形的珠粒。所述核芯可以基本上由中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和一種或多種賦形劑組成，或者所述核芯可以基本上由該興奮劑和包覆在惰性不含藥(non-pareil)珠粒上的一種或多種賦形劑組成。然后，將這些核芯用兩個(gè)或多個(gè)釋放控制層包覆，以制備用于藥物遞送的顆粒群。然而，本文公開的組合物和方法的一個(gè)方面是為了提供更一致的包衣和從所述顆粒群的可再現(xiàn)的活性成分釋放特性，盡可能地提供光滑的球形核芯是有利的。[0018]本文公開的固體口服藥物組合物也包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，其通常可以定義為影響多巴胺或去甲腎上腺素神經(jīng)途徑的化學(xué)實(shí)體。優(yōu)選的可藥用活性成分包括，但不限于苯丙胺、右苯丙胺、苯丙胺的活性異構(gòu)體和苯丙胺鹽，包括右苯丙胺的鹽、哌甲酯及其活性鹽、或其組合，所有這些都可以以外消旋混合物或純異構(gòu)體形式使用，比如d-蘇型哌甲酯，或其任一種的前藥或藥用鹽、或混合藥用鹽，單獨(dú)或組合使用。所公開的組合物也可以包括前藥，包括但不限于軛合氨基酸的活性成分，比如1-賴氨酸-d-苯丙胺。在藥物組合物的核芯中合適的賦形劑可以包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乳糖、蔗糖、微晶纖維素或其任意組合。[0019]本文公開的組合物的一個(gè)方面是延遲釋放層可以包括pH依賴性聚合物或在pH低于5.5的水介質(zhì)中不溶的共聚物。這樣的延遲釋放層可以包括，但不限于醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素三馬來(lái)酸酯(celluloseacetatetrimaletate)、輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物、聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸1，2，4_苯三酸纖維素、蟲膠、甲基丙烯酸共聚物、EudragitL30D、EudragitL100、EudragitFS30D、EudragitSlOO或其任意組合。延遲釋放層也可以包括增塑劑，或者在一些實(shí)施方案中，所述延遲釋放層可以包括B型甲基丙烯酸共聚物、甘油單酯和甘油二酯、癸二酸二丁酯和聚山梨酯80。[0020]在本文公開的固體口服藥物組合物的一些實(shí)施方案中，緩釋層包括水不溶性且水可滲透的聚合物，并且可以進(jìn)一步包括水溶性聚合物。在一些實(shí)施方案中，緩釋層包括，但不限于纖維素醚衍生物、丙烯酸樹脂、丙烯酸和具有季銨基的甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物或其任意組合，或者其可以包括乙基纖維素、羥丙基纖維素、癸二酸二丁酯和硬脂酸鎂。[0021]在一些實(shí)施方案中，所述核芯可以包括崩解劑，并且可以包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改性淀粉、甜味劑、粘土、膨潤(rùn)土、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉、纖維素波拉克林(polyacrilin)鉀、海藻酸鹽、淀粉羥乙酸鈉、樹膠、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、刺梧桐、果膠、西黃蓍膠、交聚維酮或低取代羥丙基纖維素。所述組合物也可以包括崩解劑、滲透劑(osmagent)或致孔劑，其可以是鹽、酸、堿、螯合劑、氯化鈉、氯化鋰、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鋰、多元醇、甘露醇、二甲基硫蒽(sulfatoI)、木糖醇、碳水化合物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、電解質(zhì)、氯化鉀、亞硫酸鈉、碳酸氫鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、乳酸鈣、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、a-d-乳糖一水合物、葡萄糖、a-羥基酸、檸檬酸、抗壞血酸、或其任意組合。本文公開的一個(gè)進(jìn)一步的方面是所公開的制劑可以包括濫用阻止劑(abusedeterrentagent),其可以是鼻刺激物比如類辣椒素或十二烷基硫酸鈉。[0022]在一些實(shí)施方案中，任選的崩解劑、滲透劑或致孔劑占核芯重量的0至約75%。所述組合物也可以包括設(shè)置在核芯和緩釋層之間的可溶脹層或密封層。所述可溶脹層可以包括超級(jí)崩解劑、滲透劑或其組合，在一些實(shí)施方案中，其包括親水性聚合物比如聚氧化乙烯和粘合劑，并且可以進(jìn)一步包括在可溶脹層和緩釋層之間的含藥層，和可以包括在可溶脹層和含藥層之間的密封。[0023]在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物和方法可以被描述為一種治療患有對(duì)給藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑有響應(yīng)的疾病或病癥的受試者的病癥的方法，包括口服給藥所述固體口服藥物組合物。治療方法可以包括給藥單次劑型或每天兩次，取決于特定患者的需要。本文公開的組合物和方法的一個(gè)方面是基于每日一次給藥所述劑型提供延遲釋放約4至約12小時(shí)，接著血漿濃度曲線升高，其在24小時(shí)期間從給藥所述劑型開始得到單一最大血清濃度(Cmax)，其出現(xiàn)在給藥后至少12小時(shí)、至少14小時(shí)或至少15小時(shí)。[0024]在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物和方法也可以描述為包括治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的固體口服藥物組合物，其中當(dāng)口服給藥至人時(shí)所述組合物提供延遲釋放4至12小時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的血清濃度從7小時(shí)至12小時(shí)的時(shí)期遞增，并且最大血清濃度(Cmax)出現(xiàn)在給藥后10至16小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，血清濃度顯示出單一最大值。[0025]在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物和方法也可以描述為固體口服藥物組合物，其包括含有治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和至少一種可藥用賦形劑的核芯(其中所述核芯基本上不含崩解劑、滲透劑或致孔劑)；包覆所述核芯的緩釋層；和包圍所述緩釋層的延遲釋放層，其中當(dāng)將該組合物置于模擬的胃環(huán)境中時(shí)，所述緩釋層和延遲釋放層的組合提供:平均三至十二小時(shí)的延遲，在此期間釋放出不超過(guò)10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，并且在置于模擬的胃環(huán)境中之后8至16小時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)試劑的平均遞增釋放。[0026]可以治療的病癥或障礙包括，但不限于注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙、白天睡眠過(guò)多、重度抑郁癥、雙相抑郁、精神分裂癥的陰性癥狀、慢性疲勞、與化療相關(guān)的疲勞或暴食癥。注意力缺陷障礙的特征在于活動(dòng)過(guò)度、沖動(dòng)或注意力不集中癥狀，其引起社交、學(xué)術(shù)或職業(yè)功能受損，且通常存在于兩個(gè)或多個(gè)環(huán)境中，例如學(xué)習(xí)(或工作)和在家。對(duì)于注意力不集中的類型，下述癥狀的至少6種持續(xù)至少6個(gè)月:對(duì)細(xì)節(jié)的注意缺乏/粗心犯錯(cuò)；缺乏持續(xù)性注意；差勁的聽眾；不能徹底完成任務(wù)；組織能力差；躲避需要持續(xù)性腦力的任務(wù)；多次丟東西；容易分散注意；和健忘。對(duì)于活動(dòng)過(guò)度-沖動(dòng)的類型，下述癥狀的至少6種持續(xù)至少6個(gè)月:坐臥不安/扭動(dòng)；離開座位；不合適的跑動(dòng)/爬動(dòng)；難于進(jìn)行安靜的活動(dòng)；“忙個(gè)不停(onthego)”；多話；回答脫口而出；等不及輪流順序而插隊(duì)(intrusive)。組合類型包括注意力不集中和活動(dòng)過(guò)度-沖動(dòng)行為。[0027]應(yīng)當(dāng)理解，如本文使用的術(shù)語(yǔ)治療不限于治愈和消除任何病癥或障礙，該術(shù)語(yǔ)也不限于在特定受試者中實(shí)現(xiàn)了一些里程碑或改善了指標(biāo)，但是包括給藥試劑為了獲得基于認(rèn)知或行為功能的積極效果、減少癥狀或副作用。所有這些活性都被認(rèn)為是治療，無(wú)論任何改善是立即可看得見的還是可測(cè)量的。[0028]例如，眾所周知給藥CNS興奮劑可能出現(xiàn)一些副作用。這些副作用可包括，但不限于頭痛、惡心、眩暈、熱潮紅、食欲減退、失眠、腹部不適(胃痛)、口干、心跳加快、神經(jīng)質(zhì)、情緒波動(dòng)、易激惹、體重減輕、或僅感覺不好的抱怨。相對(duì)于其中活性劑在胃中快速釋放的治療而言，使用本文公開的制劑的治療預(yù)期將降低副作用的發(fā)生率或嚴(yán)重程度。因而，治療將不僅涵蓋病癥或障礙的癥狀減少，而且涵蓋副作用減少。[0029]本文中公開的組合物和活性劑以“有效量”、“有效劑量”或“治療有效量或劑量”給藥。藥物或藥理學(xué)活性劑的“有效量”或“治療有效量”或劑量指無(wú)毒性但能提供預(yù)期效果的藥物或試劑的足夠量。在本文公開中，“有效量”為有效地改善、緩解或預(yù)防待治療病癥的一種或多種癥狀的組合物或活性劑的量。“有效”量可在受試者與受試者之間不同，取決于個(gè)體的年齡和一般狀況、或者具體活性劑。治療或有效的劑量或量將由醫(yī)師確定，通常是基于給藥遞增劑量直到達(dá)到益處對(duì)副作用的最佳平衡時(shí)所獲得的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。[0030]特別地用于治療ADHD的本文公開的組合物的有效量包括被證實(shí)在通過(guò)口服劑量治療那些病癥中有效的劑量，包括但不限于每日一次或兩次5、9、10、15、18、20、25、27、30、35、36、45或54mg。也應(yīng)當(dāng)理解，其它劑量范圍可對(duì)于除了ADHD之外的病癥或癥狀有效，因而，本文公開的組合物中的治療有效藥物濃度可以為0.1至lOOOmg，包括在該范圍內(nèi)的任何特定濃度。[0031]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”指如描述的無(wú)毒的可藥用鹽(Ref.1nternationalJ.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sc1.，1997(January)，86，1，I)。然而，本領(lǐng)域那些眾所周知的其它鹽可用于本文公開的的組合物的制備，包括，但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿包括，但不限于堿鹽或陽(yáng)離子鹽，比如芐星(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的鹽。[0032]在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物和方法也可以描述為包括治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的固體口服藥物組合物，其中當(dāng)口服給藥至人時(shí)，所述組合物提供延遲釋放3至8小時(shí)，從7小時(shí)至12小時(shí)的時(shí)期中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑遞增的釋放速率，和血清濃度Cmax出現(xiàn)在給藥后10至16小時(shí)，并且在釋放之后的血清濃度對(duì)時(shí)間的圖顯示出單一最大值。固體口服藥物可以進(jìn)一步定義為其中在給藥后6小時(shí)之內(nèi)釋放不超過(guò)10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。[0033]在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物和方法可以定義為固體口服藥物組合物，包括:包括治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和至少一種可藥用賦形劑的核芯，包覆所述核芯的緩釋層；和包圍所述緩釋層的延遲釋放層，其中所述核芯基本上不含崩解劑、滲透劑或致孔劑；其中當(dāng)將所述組合物給藥至人時(shí)，所述緩釋層和延遲釋放層的組合提供:平均三平均三至十二小時(shí)的延遲，在此期間釋放出不超過(guò)10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；從給藥之后吸收開始至12到16小時(shí)的時(shí)期中樞神經(jīng)系統(tǒng)試劑的平均遞增血清濃度，并且其中血清濃度顯示出單一最大值?！緦＠綀D】【附圖說(shuō)明】[0034]下述附圖形成說(shuō)明書的一部分，并且被包含以進(jìn)一步闡述本發(fā)明的某些方面。通過(guò)參照這些附圖的一個(gè)或多個(gè)與本文給出的特定實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明相結(jié)合，可以更好地理解本文公開的內(nèi)容。[0035]圖1A為具有被緩釋層和延遲釋放層包圍的含藥核芯的珠粒藥物組合物的圖示。圖1B為如IA中的組合物，具有設(shè)置在緩釋層和延遲釋放層之間的附加的可溶脹層。[0036]圖2A為具有被緩釋層和延遲釋放層包圍的含藥核芯的小型片藥物組合物的圖示。圖2B為如2A中的組合物，具有設(shè)置在緩釋層和延遲釋放層之間的附加的可溶脹層。[0037]圖3為包括被4層包圍的核芯:惰性內(nèi)核、溶脹聚合物、藥物層、緩釋層和腸溶層的珠粒藥物組合物的圖示。[0038]圖4為D0E1-8的溶出曲線圖。[0039]圖5為D0E9、10、11、3、4的溶出曲線圖。[0040]圖6為D0E4的穩(wěn)定性溶出曲線圖。[0041]圖7為D0E3的穩(wěn)定性溶出曲線圖。[0042]圖8為D0E3(3_階段)上的腸溶衣的溶出曲線圖。[0043]圖9為D0E3包衣的溶出曲線圖。[0044]圖10為批次2009-138-45(30%重量增加)的溶出曲線圖。[0045]圖11為兩周穩(wěn)定性溶出曲線圖。[0046]圖12為在50°C下熟化的D0E3(批次2009-138-45)的溶出曲線圖。[0047]圖13為在55°C熟化的D0E3(批次2009-138-45)溶出曲線圖。[0048]圖14為在55°C熟化的D0E3(批次2009_138_45)的穩(wěn)定性溶出曲線圖。[0049]圖15為D0E3(批次2009-138-45)8個(gè)月穩(wěn)定性的溶出曲線圖。[0050]圖16為在實(shí)施例14-18中描述的制劑的溶出曲線圖。[0051]圖17為在攝取實(shí)施例14-18的制劑之后健康志愿者的血清濃度圖。[0052]圖18為圖17的數(shù)據(jù)與市售可獲得的制劑的比較。[0053]發(fā)明詳述[0054]本文公開提供用于治療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑有響應(yīng)的注意力缺陷障礙(ADD)、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)或其它病癥或障礙的治療組合物和方法，其提供以延遲和控制釋放方式遞送治療量的活性藥物以便在一天的活動(dòng)部分期間保持治療量藥物的劑型。對(duì)于兒科患者包括青少年以及對(duì)于成年人，在起床時(shí)和在整個(gè)上午，以及其中需要進(jìn)行工作或做家庭作業(yè)的下午時(shí)間，都期望治療量。[0055]本文公開的制劑可以采用單次給藥在一天的較長(zhǎng)時(shí)間期間提供治療量的藥物。所述劑型提供延遲釋放，因此該劑型可以在患者睡眠前方便地給藥。在給藥之后最初6至8小時(shí)，可以釋放小百分比的藥物，因此，患者在正常睡醒時(shí)間已經(jīng)接受了最小治療劑量。因此，患者無(wú)需被喚醒而給予藥丸，則需要在經(jīng)歷治療效果之前吃早餐和為一天生活做準(zhǔn)備。[0056]本文公開的制劑也提供給藥所述劑型之后接下來(lái)8至16小時(shí)藥物的遞增釋放，或者在延遲期之后如此，或者直至16小時(shí)。因此，所述劑型可以提供延遲釋放，接著提供S型(sigmoidal)釋放曲線,如在附圖圖3和5中所示。[0057]中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑[0058]興奮劑藥物(例如，哌甲酯和苯丙胺及前藥)通常被開處方以治療診斷患有注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的個(gè)體。根據(jù)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NationalInstituteofHealth),所有的興奮劑都通過(guò)增加腦內(nèi)的多巴胺水平起作用。多巴胺是一種與愉悅、運(yùn)動(dòng)和注意力相關(guān)的腦化學(xué)物(或神經(jīng)遞質(zhì))。興奮劑的治療效果是通過(guò)與腦自然生成類似的緩慢而穩(wěn)定地增加多巴胺來(lái)實(shí)現(xiàn)的。醫(yī)師開處方的劑量開始低，并逐漸增加直到獲得治療效果。[0059]通常采用興奮劑與精神療法結(jié)合治療ADHD，其有助于改善ADHD的癥狀，以及改善患者的自尊、認(rèn)知、及社會(huì)和家庭關(guān)系。最常用的處方藥物包括苯丙胺和哌甲酯。這些藥物對(duì)于患有ADHD的個(gè)體具有反常的鎮(zhèn)靜和“集中注意”的作用。研究人員推測(cè)因?yàn)檫呒柞ピ鰪?qiáng)了多巴胺的釋放，其可以改善具有多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)弱的個(gè)體的注意力和集中注意力。[0060]用于本文公開的制劑和方法中的苯丙胺包括苯丙胺及其異構(gòu)體，比如右苯丙胺、d，I苯丙胺及其可藥用鹽，比如硫酸鹽、糖酸鹽和門冬氨酸鹽。苯丙胺是具有CNS興奮活性的非兒茶酚胺，擬交感胺。外周作用包括收縮壓和舒張壓升高，及支氣管擴(kuò)張和呼吸刺激作用減弱。[0061]右苯丙胺是化合物d，1-硫酸苯丙胺的右旋異構(gòu)體，一種苯丙胺基團(tuán)的擬交感神經(jīng)胺?；瘜W(xué)上，右苯丙胺是d-a甲基苯乙胺。右苯丙胺可用于實(shí)施本文公開的內(nèi)容，或者也可以使用右苯丙胺的各種可藥用鹽。[0062]哌甲酯[0063]哌甲酯是另一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)興奮劑，自從1960年代就已經(jīng)用于治療ADD、ADHD、疲勞和發(fā)作性睡眠。哌甲酯可以開處方呈其右旋和左旋構(gòu)型的外消旋混合物，或者呈純右旋異構(gòu)體。哌甲酯在分子中具有兩個(gè)手性中心，因此可以進(jìn)一步精制以富集d蘇型異構(gòu)體。本文公開的內(nèi)容還預(yù)期使用哌甲酯的可藥用鹽，比如鹽酸哌甲酯。[0064]應(yīng)當(dāng)理解本文公開的活性藥物成分可以呈前藥存在，其在使用者的體內(nèi)被活化。前藥的一種形式具有軛合活性成分的氨基酸。當(dāng)氨基酸被酶裂解時(shí)，釋放出活性藥物。包括賴氨?；?、異亮氨?；蛱於滨；曹椢锏那八庮A(yù)期用于實(shí)施本文公開的內(nèi)容。[0065]制劑[0066]設(shè)計(jì)本文公開的制劑用于提供新的釋放曲線和血清曲線，其包括第一遲滯期，接著是S型釋放期。通過(guò)提供該曲線，當(dāng)每日一次服用時(shí)，所述劑型提供定時(shí)、延長(zhǎng)治療效果?；谄渲兴鰟┬徒?jīng)過(guò)胃之后釋放的釋放特性，本文公開的制劑預(yù)期提供至少下述其它優(yōu)點(diǎn):胃排空的變化性低、對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況(進(jìn)食或禁食)的依賴性低、突然劑量?jī)A斜的風(fēng)險(xiǎn)低、及個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的變化性低。[0067]劑型的第一個(gè)實(shí)例是單個(gè)珠粒群，其可以以包含所述珠粒的膠囊或液體或凝膠懸浮液給藥。珠粒結(jié)構(gòu)10的一個(gè)實(shí)例顯示以示意形式顯示在圖1A-B中。在圖1A中，內(nèi)圈代表含藥核芯，其包括活性成分或前藥、合適的賦形劑和任選的超級(jí)崩解劑或滲透劑。例如，核芯可以包括例如活性劑、崩解劑、滲透劑或致孔劑、和粘合劑。一個(gè)示例性的核芯包括約20-25%的活性劑、約45-60%的微晶纖維素、約10-30%的氯化鉀和約3_5%的粘合劑，比如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素。含藥核芯可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的各種方法制備，包括濕法制粒、擠壓和滾圓。在該實(shí)施方案中，兩層覆蓋核芯。第一層是緩釋層，外層是任選PH依賴性的延遲釋放層。在一些實(shí)施方案中，如在圖1A中所示的核芯可以是惰性不合藥(non-pareil)珠粒。內(nèi)核是糖和淀粉的珠粒,或者其可以由微晶纖維素組成?？梢允褂眠m于形成核芯珠粒且可藥用的任何球形珠粒。在這樣的實(shí)施方案中，核芯的藥物和賦形劑被層積在核芯珠粒上，得到三層劑型。[0068]最外層14是延遲釋放或腸溶衣。在一些實(shí)施方案中，該層包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物、增塑劑和潤(rùn)滑劑。藥物釋放的延遲時(shí)間由水溶性聚合物和水不溶性聚合物的比例、增塑劑的濃度、潤(rùn)滑劑的量及包衣重量增加(其可以達(dá)到35-45%)所控制。可選地，該層為在高于5.0的pH下溶解的pH依賴性聚合物。[0069]緩釋層16設(shè)計(jì)用于提供較慢的初始釋放速率，在該層暴露于水相環(huán)境之后至多8-10小時(shí)的期間釋放速率增力卩。遞增的藥物曲線可以通過(guò)隨時(shí)間變成更加可滲透的膜來(lái)獲得。緩釋層的一個(gè)實(shí)例包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物、增塑劑和潤(rùn)滑劑。藥物釋放的速率可以通過(guò)改變水溶性聚合物和水不溶性聚合物的比例及通過(guò)改變包衣厚度直至重量增加15-45%來(lái)控制或維持。[0070]一個(gè)可替代的實(shí)施方案顯示在圖1B中。在該圖中，可溶脹層18，包括超級(jí)崩解劑或滲透劑設(shè)置在核芯和緩釋層之間。[0071]在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物和方法包括4層劑型，如圖3中所示的30。該制劑可以包括非pareil珠粒的內(nèi)核15和從內(nèi)至外的4個(gè)同心層，描述為溶脹聚合物層18、藥物層12、緩釋層16和pH依賴性延遲釋放層14(其可以是pH依賴性層)。[0072]在一些實(shí)施方案中，所述4層組合物可以以逐步(step-wise)的方式制備。在第一個(gè)步驟中，將含有粘合劑的懸浮在乙醇中的親水性聚合物包覆在nonpareil珠粒上至重量增加30-50*%。在一些實(shí)施方案中，由DowChemicalCompany市售的PolyOxCoagulantSFP(PEO)是親水性聚合物，且加入羥丙基纖維素(HPCLF)作為粘合劑。然后，用羥丙基纖維素比如Klucel?EF密封PolyOx層至重量增加10%。接著，將API懸浮在含有粘合劑的乙醇中，并包覆在層狀的珠粒上，應(yīng)用如本文描述的緩釋和延遲釋放包衣。[0073]圖2A-B代表其中核芯為小型片20而不是珠粒的實(shí)施方案。在圖2A和B中的核芯和多層與在圖1A-B中的珠粒上的相同數(shù)字的層功能上相同，除了沒有任選的惰性核芯。[0074]在本文公開的制劑中可以使用各種水溶性聚合物。這樣的聚合物包括，但不限于聚氧化乙烯(PEO)、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯(例如泊洛沙姆)、卡波姆、聚卡波非、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥烷基纖維素比如羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素、羥基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸酯比如卡波姆、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦嗪(polyphosphazines)、聚噁唑燒、聚輕烷基羧酸、海藻酸及其衍生物比如角叉菜膠海藻酸鹽(carrageenatealginates)、藻酸銨和海藻酸鈉、淀粉和淀粉衍生物、多糖、聚羧乙烯、聚乙二醇、天然樹膠比如瓜爾膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、刺梧桐膠和黃原膠、聚維酮、明膠等。[0075]在一些實(shí)施方案中，至少所述延遲釋放層包括一種或多種聚合物，比如丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸共聚物，包括但不限于Eudragit?lioo、Eudragit?lioo-55、Eudragit?L30D-55、Eudragit?sioo、Eudragit?4l35F、Eudragit?RS、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰基丙基甲基丙烯酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酸酐、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酸酐和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、烷基纖維素比如乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、一些取代的纖維素聚合物比如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、和羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、和醋酸纖維素三馬來(lái)酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚酯、蠟、蟲膠、玉米醇溶蛋白等。[0076]熟知Eudragits是用于控釋應(yīng)用的聚合物和共聚物。用于腸溶衣的EUDRAGIT?驟越〒鴨麵師鴨麵麵旨酬軒齡奪勿。創(chuàng)丨、抱創(chuàng)慟官能團(tuán)的-C00H。它們?cè)趐H5.5至pH7范圍內(nèi)溶解。EUDRAGIT?FS30D是基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物的水分散液。其在酸性介質(zhì)中不溶，但是在pH高于1.0下形成鹽而溶解。EudragitL100-55和L30-55在pH高于5.5下溶解。EudragitLlOO和SlOO在pH高于6.0下溶解。[0077]使用緩釋EUDRAGIT?對(duì)于許多口服劑型能夠定時(shí)控制活性成分釋放的制劑?？梢栽谡麄€(gè)胃腸道內(nèi)控制藥物遞送，以增加治療效果和患者順應(yīng)性。EUDRAGIT?RL(容易滲透)和RS(難于滲透)等級(jí)的不同聚合物組合能夠定制(custom-tailored)釋放曲線，并且能在寬范圍內(nèi)選擇以獲得期望的藥物遞送性能。EUDRAGIT?NE聚合物是一種中性酯分散液，其不需要增塑劑，特別適用于制備骨架片和緩釋包衣的制粒方法。[0078]示例性的滲透劑(osmagents)或滲透劑(osmoticagents)包括有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物，比如鹽、酸、堿、螯合劑、氯化鈉、氯化鋰、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鋰、氯化鉀、亞硫酸鈉、碳酸氫鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、乳酸鈣、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、a-d-乳糖一水合物、葡萄糖、其組合及其它類似物或本領(lǐng)域普遍已知的同等材料。[0079]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“崩解劑”意味著指用于固體劑型中以促進(jìn)固體(層)分解成更容易分散或溶解的較小顆粒的化合物。示例性的崩解劑包括，例如而不限于淀粉，比如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉及其改性淀粉、甜味劑、粘土、膨潤(rùn)土、微晶纖維素(例如Avicel?)、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉、纖維素波拉克林(polyacrilin)鉀(例如Amberlite?)、海藻酸鹽、淀粉輕乙酸鈉、樹膠、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、刺梧桐、果膠、西黃蓍膠、交聚維酮及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它材料。超級(jí)崩解劑是一種快速作用崩解劑。示例性的超級(jí)崩解劑包括交聚維酮和低取代的HPC。[0080]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服劑型中也包括增塑劑。適用于本發(fā)明的增塑劑包括，但不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油類、有機(jī)小分子、具有脂肪族羥基的低分子量多元醇、酯類增塑劑、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、檸檬酸酯類增塑劑、三醋精、丙二醇和甘油。這類增塑劑也可以包括乙二醇、1，2-丁二醇、2，3_丁二醇、苯乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇及其它聚(乙二醇)化合物、單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚、二甘醇單乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙基酯。[0081]本文公開的組合物和方法的一個(gè)方面是所述制劑或劑型也可以包括一種或多種成分其阻止或預(yù)防被壓碎且吸入粉末形式的該制劑而濫用活性成分。因而，可以包括鼻刺激劑，其作為單獨(dú)層、或加入所述劑型的外層、緩釋層或核芯中。示例性的刺激劑包括，但不限于月桂基硫酸鈉，其也稱為十二烷基硫酸鈉，或包括辣椒素和合成辣椒素類的類辣椒素。在一些實(shí)施方案中，所述劑型包括I至10%的十二烷基硫酸鈉。[0082]本文公開的組合物也可以包括一種或多種功能賦形劑，比如潤(rùn)滑劑、熱潤(rùn)滑劑(thermallubricants)、抗氧劑、緩沖劑、堿化劑、粘合劑、稀釋劑、甜味劑、螯合劑、著色劑、香料、表面活性劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、親水性聚合物、疏水性聚合物、蠟、親脂性物質(zhì)、吸收促進(jìn)劑、防腐劑、吸收劑、交聯(lián)劑、生物粘附性聚合物、阻滯劑、致孔劑和芳香劑。[0083]用于本發(fā)明的潤(rùn)滑劑或熱潤(rùn)滑劑包括，但不限于脂肪酸酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、蠟、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、維生素E琥珀酸酯、及其組合。[0084]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗氧劑”意味著指抑制氧化且因此用于防止由于組合物中存在無(wú)氧自由基或游離金屬而引起制劑被氧化而變質(zhì)的試劑。這樣的化合物包括，例如而不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、連二亞磷酸(hypophophorousacid)、一硫代甘油、抗壞血酸鈉、甲醒次硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的那些。其它合適的抗氧劑包括，例如維生素C、亞硫酸氫鈉、維生素E及其衍生物、沒食子酸丙酯或亞硫酸酯衍生物。[0085]適用于本發(fā)明的粘合劑包括蜂蠟、巴西棕櫚蠟、棕櫚酸十六醇酯、山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、微晶蠟、石蠟、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸鹽6000WL1644、gelucire50/13、泊洛沙姆188、和聚乙二醇(PEG)2000、3000,6000,8000,10000或20000。[0086]緩沖劑用于抵抗當(dāng)稀釋或加入酸或堿時(shí)pH的變化。這樣的化合物包括，例如而不限于偏磷酸鉀、磷酸鉀、醋酸二鈉、及檸檬酸鈉無(wú)水合物和二水合物、無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽、無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它緩沖劑。[0087]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“堿化劑”意味著指常用于對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性提供堿性介質(zhì)的化合物。這樣的化合物包括，例如而不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺和三乙醇胺、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它堿化劑。[0088]示例性的粘合劑包括:聚氧化乙烯；聚氧化丙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮-共-乙烯基乙酸酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯；聚己酸內(nèi)酯；聚乙烯-共-聚丙烯；烷基纖維素和纖維素衍生物，比如低取代HPC(L-HPC)，甲基纖維素；輕烷基纖維素比如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；羥烷基烷基纖維素，比如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；淀粉、果膠；PLA和PLGA，聚酯(蟲膠)，蠟比如巴西棕櫚蠟、蜂蠟；多糖，比如纖維素、西黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠。[0089]示例性的螯合劑包括EDTA及其鹽、α羥基酸比如檸檬酸、多羧酸、多胺、其衍生物、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他螯合劑。[0090]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“著色劑”意味著指常用于賦予固體(例如片劑)藥物制劑顏色的化合物。這樣的化合物包括，例如而不限于FD&CRedN0.3、FD&CRedN0.20、FD&CYellowN0.6,FD&CBlueN0.2、D&CGreenN0.5、D&COrangeN0.5、D&CRedN0.8、焦糖和氧化鐵、丹紅、其它F.D.&C.染料和天然著色劑，比如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、β胡蘿卜素、胭指樹萃(annato)、胭脂紅(carmine)、姜黃、辣椒粉、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它其他物質(zhì)。使用的著色劑的量將根據(jù)需要而變化。[0091]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“香料”意味著指常用于賦予藥物制劑愉悅的香味和常見味道的化合物。示例性的調(diào)味劑或香料包括合成的調(diào)味油和調(diào)味香料，和/或天然油、來(lái)源于植物、葉子、花、果實(shí)的提取物等、及其組合。這些也可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蘧油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。其它有用的調(diào)味劑包括香草、檸檬油，包括檸檬、橙、葡萄、萊母酸橙和葡萄柚，及水果香精，包括蘋果、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏等。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是特別有用的調(diào)味劑包括市售可獲得的橙、葡萄、櫻桃和泡泡糖調(diào)味劑及其混合物。調(diào)味劑的含量可以取決于多種因素，包括期望的器官感覺效果。調(diào)味劑將以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員期望的任意量存在。特別的調(diào)味劑是葡萄和櫻桃調(diào)味劑及柑橘調(diào)味劑，比如橙子。[0092]合適的表面活性劑包括聚山梨酯80、脫水山梨醇單油酸酯、聚氧化物(polyoxymer)、月桂基硫酸鈉或本領(lǐng)域已知的其它表面活性劑。阜類和合成洗漆劑可以用作表面活性劑。合適的皂類包括脂肪酸堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽。合適的洗滌劑包括陽(yáng)離子洗滌劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、鹵化烷基吡啶鎗和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚和甘油單酯硫酸鹽，及磺基琥珀酸酯；非離子洗滌劑，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚(氧乙烯)_嵌段-聚(氧化丙烯)共聚物；和兩性洗滌劑，例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽；及其混合物。[0093]潤(rùn)濕劑為降低液體表面張力的試劑。潤(rùn)濕劑包括醇、甘油、蛋白質(zhì)、肽水混溶性溶劑比如二醇、親水性聚合物聚山梨酯80、脫水山梨醇單油酸酯、月桂基硫酸鈉、脂肪酸堿金屬、銨、和三乙醇胺鹽、二甲基二烷基鹵化銨、鹵化烷基吡啶鎗、和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基和烯烴的磺酸鹽，烷基、烯烴、醚和甘油的單酯硫酸鹽及磺基琥珀酸鹽；非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚(氧乙烯)_嵌段-聚(氧化丙烯)共聚物；及兩性洗滌劑，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季銨鹽；及其混合物。[0094]增溶劑包括環(huán)糊精、聚維酮、其組合、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它增溶劑。[0095]示例性的蠟包括巴西棕櫚蠟、蜂蠟、微晶蠟、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它蠟。[0096]示例性的吸收促進(jìn)劑包括二甲亞砜、維生素EPGS、膽酸鈉、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它吸收促進(jìn)劑。[0097]防腐劑包括常用于預(yù)防微生物生長(zhǎng)的化合物。合適的防腐劑包括，例如而不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、西吡氯銨、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、硝酸苯汞、和硫柳汞、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它防腐劑。[0098]吸收劑的實(shí)例包括淀粉羥乙酸鈉(Explotab?，Primojel?)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-D1-Sol?)、交聯(lián)的PVP(Polyplasdone?XL10)、娃酸招鎂(veegum)、粘土、海藻酸鹽、PVP、海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素(例如Avicel?)，潑拉克林(polacrillin)鉀(例如，Amberlite?)、海藻酸鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改性淀粉、纖維素試劑、蒙脫石(montmorri1nite)粘土(例如,膨潤(rùn)土)、樹膠、瓊脂、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠、西黃蓍膠、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它崩解劑。[0099]交聯(lián)劑定義為將在聚合物部分之間形成交聯(lián)的任何化合物。交聯(lián)劑可以包括，例如而不限于有機(jī)酸、α-羥酸、β-羥酸。合適的交聯(lián)劑包括酒石酸、檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它交聯(lián)劑。[0100]生物粘附性聚合物包括聚氧化乙烯、KLUCEL(羥丙基纖維素)、CARB0P0L、聚卡波非、GANTREZ、泊洛沙姆、及其組合、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它生物粘附性聚合物。[0101]阻滯劑是在被包括其它聚合物及加工所需要的其它賦形劑的制劑中的其它試劑所塑化之前，具有玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)高于45°C、或高于50°C的不溶性或微溶性聚合物。所述賦形劑包括蠟、丙烯酸、纖維素塑料、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、二醇等。[0102]示例性的致孔劑包括水溶性聚合物，比如聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆(poIaxamer)和聚維酮；粘合劑，比如乳糖、硫酸韓、磷酸韓等；鹽，氯化鈉、氯化鎂等；其組合，及本領(lǐng)域廣泛已知的其它類似物或同等物質(zhì)。[0103]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“甜味劑”意味著指常用于賦予制劑甜味的化合物。這樣的化合物包括，例如而不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精鈉、山梨醇、蔗糖、果糖、及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它這類物質(zhì)。[0104]應(yīng)當(dāng)理解，用于藥物制劑領(lǐng)域的化合物通常作為各種功能或目的。因此，如果本文指定的化合物僅提及一次，或者用于定義多于一種本文的術(shù)語(yǔ)，其目的或功能不應(yīng)當(dāng)被看作僅限于所指定的目的或功能。[0105]本文公開的組合物和方法的一個(gè)方面是所公開的藥物制劑在體內(nèi)和當(dāng)口服給藥至人時(shí)提供新的釋放特征。在一些實(shí)施方案中，所述制劑提供延遲時(shí)間4-12小時(shí),接著在隨后9小時(shí)以遞增劑量釋放85%的藥物。[0106]溶出曲線是在設(shè)計(jì)模擬胃環(huán)境或口服組合物被人吞服所遇到的環(huán)境的情況下進(jìn)行的。盡管在胃中的保留時(shí)間可變化，但是典型的試驗(yàn)將組合物置于0.1NHCl的低pH溶液中2小時(shí)，以模擬在胃酸中的保留時(shí)間。然后，將該組合物置于較高的pH，約pH6的水溶液中2-6小時(shí)，接著置于典型地pH6.8中以模擬回腸和結(jié)腸的環(huán)境。如本文使用的模擬的胃條件涵蓋正常人胃腸道的第一階段的酸性和隨后較高PH階段。[0107]在延遲期之后，血清濃度經(jīng)約9至10小時(shí)升高至達(dá)到最大血清濃度(Cmax)。基于該釋放特性，在9:00P.M服用藥物，延遲6小時(shí)之后在約3A.M.開始釋放藥物，并且在約16小時(shí)后達(dá)到最大血清濃度。在該時(shí)間點(diǎn)，藥物以與其被吸收基本上相同速率從該體系清除。[0108]本文公開的組合物和方法的一個(gè)進(jìn)一步方面是:藥物可以在延遲時(shí)間期間開始慢慢地釋放。該釋放由如本文描述的延遲釋放層的組合物確定。在延遲時(shí)間期間小釋放的一些實(shí)例為其中在3至12小時(shí)延遲期間釋放不超過(guò)約10%藥物的那些。也應(yīng)當(dāng)理解，隨著延遲釋放層變得更易滲透，則可以釋放更大百分?jǐn)?shù)，12^^15^^18%或者甚至20%。[0109]因此，本文公開用于每日一次給藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的藥物制劑，其用于治療對(duì)這樣的藥物有響應(yīng)的病癥，比如ADD、ADHD、雙像抑郁、發(fā)作性睡眠、睡眠障礙和疲勞。在上床之前服用配制的劑量，并且在幾小時(shí)延遲后開始釋放，使得在患者被喚醒和準(zhǔn)備前往工作或?qū)W校時(shí)已經(jīng)吸收了具有治療效果的足量藥物。所述制劑的一個(gè)進(jìn)一步方面是藥物在一天中以遞增劑量釋放，從而克服任何急性耐藥性作用且保持治療水平的藥物。[0110]本文公開的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案是包括膠囊的劑型，所述膠囊中封入單一珠粒群或小型片，其包括核芯和2個(gè)以上包圍核芯的包衣。內(nèi)芯為包含活性藥物成分(API)和一種或多種賦形劑的珠?；蛐⌒推⒑诵景鼑诰忈寣雍屯獠垦舆t釋放層中。[0111]在一些實(shí)施方案中，所述緩釋層包括水溶性聚合物和水不溶性聚合物的組合。緩釋包衣可以包含聚氧化乙烯和乙基纖維素的組合，例如羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素?？捎糜诒疚墓_的劑型的乙基纖維素產(chǎn)品為TheDowChemicalCompany以商標(biāo)EthoceI?銷售的。緩釋層的溶出速率可以通過(guò)調(diào)節(jié)包衣或?qū)又兴苄跃酆衔锱c水不溶性聚合物的比例來(lái)控制。水不溶性聚合物與水溶性聚合物的重量比可以調(diào)節(jié)為例如90:10至10:90,80:20至20:80,75:25至25:75、70:30至30:70,67.5:33.5至33.5:67.5、60:40至40:60、56:44至44:56、或50:50。[0112]緩釋包衣也可以包含增塑劑，比如檸檬酸三乙酯(TEC)，其水平為聚合物總重量的3%至50%。包衣的其它添加劑可以包括二氧化鈦、滑石、膠體二氧化硅氧烷或檸檬酸。[0113]緩釋層的一些實(shí)例顯示在下表中。各種制劑包括其中水不溶性聚合物與水溶性聚合物的比例可以變化且其中之一的比例逆轉(zhuǎn)的那些。將檸檬酸加入到配方中以保持膜內(nèi)小環(huán)境的pH低至抑制HPMCAS-LF(其在≥pH5.5下溶解)的溶出，因此在溶出曲線開始時(shí)產(chǎn)生延遲。在一些實(shí)施方案中，活性成分或API可以包括在緩釋層中。在初期試驗(yàn)時(shí)，將模型藥物甲硝唑微粉化，并作為懸浮液加入到制劑中。然而，任一種合適公開的API都可以加入到緩釋層中。[0114]表1示例性的緩釋層[0115]【權(quán)利要求】1.一種固體口服藥物組合物，其包括多個(gè)顆粒，每個(gè)顆粒包括:包含治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和至少一種可藥用賦形劑的核芯；包圍所述核芯的緩釋層；和包圍所述緩釋層的延遲釋放層，其中當(dāng)將所述組合物置于模擬的胃環(huán)境中時(shí)，所述組合物提供4至12小時(shí)期間，在該期間釋放不超過(guò)約10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。2.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述核芯進(jìn)一步包括崩解劑、滲透劑或致孔劑。3.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中當(dāng)通過(guò)USP槳法以75rpm測(cè)量時(shí)，在370C±0.5°C下，在750ml的0.1NHCl水溶液中兩小時(shí)，接著在pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液中，所述劑型的體外溶出速率為在8小時(shí)之后釋放O至10%的藥物，在10小時(shí)之后釋放2至30%的藥物，在12小時(shí)之后釋放15至60%的藥物，和在15小時(shí)之后釋放45%至95%的藥物，并且其中在所述期間每小時(shí)釋放的藥物量的增加為釋放20%至釋放65%。4.權(quán)利要求3的固體口服藥物組合物，其中當(dāng)通過(guò)USP裝置I測(cè)量時(shí)，其中在370C±0.5°C下將所述組合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小時(shí)，接著置于pH6.0的磷酸鈉緩沖液中2-6小時(shí)；之后置于磷酸鈉緩沖液pH7.2中6_20小時(shí)，所述劑型的體外溶出速率為在6小時(shí)之后釋放O至約10%的藥物，在10小時(shí)之后釋放15至28%的藥物，在12小時(shí)之后釋放40至60%的藥物，和在15小時(shí)之后釋放80%至95%的藥物，并且其中在所述期間每小時(shí)釋放的活性成分的量的增加為釋放20%至釋放65%。5.權(quán)利要求3的固體口服藥物組合物，其中在37°C±0.5°C下當(dāng)將其置于0.1NHCl的水溶液中2小時(shí)，接著置于pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液中時(shí)，在6小時(shí)之內(nèi)釋放不超過(guò)10%的所述藥劑，和在12小時(shí)之內(nèi)釋放不超過(guò)50%的所述藥劑，并且其中當(dāng)將所述組合物給藥至人時(shí)，在給藥之后血漿濃度對(duì)時(shí)間的圖顯示出在給藥之后12至20小時(shí)的單一最大值。6.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述核芯包括基本上球形的珠粒。7.權(quán)利要求6的固體口服藥物組合物，其中所述核芯包括不合藥珠粒，其被包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和至少一種可藥用賦形劑的層所包覆。8.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述核芯包括苯丙胺、右苯丙胺、哌甲酯，或其任一種的異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥或藥用鹽。9.權(quán)利要求8的固體口服藥物組合物，其中所述核芯包括苯丙胺或其藥用鹽。10.權(quán)利要求8的固體口服藥物組合物，其中所述核芯包括右苯丙胺或其藥用鹽。11.權(quán)利要求8的固體口服藥物組合物，其中所述核芯包括哌甲酯或其藥用鹽。12.權(quán)利要求8的固體口服藥物組合物，其中所述核芯包括二甲磺酸利右苯丙胺或其藥用鹽。13.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述核芯包括一種或多種選自下述的賦形劑:聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乳糖、蔗糖、微晶纖維素及其任意組合。14.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述可藥用賦形劑為微晶纖維素。15.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述延遲釋放層包括在pH低于5.0的水介質(zhì)中不溶的PH依賴性聚合物或共聚物。16.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述延遲釋放層包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素三馬來(lái)酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物、聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸1,2,4-苯三酸纖維素、蟲膠、甲基丙烯酸共聚物、EudragitL30D、EudragitL100、EudragitFS30D、EudragitSlOO或其任意組合。17.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述延遲釋放層包括增塑劑。18.權(quán)利要求17的固體口服藥物組合物，其中所述增塑劑為癸二酸二丁酯(DBS)、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、礦物油、蓖麻油或非揮發(fā)油。19.權(quán)利要求10的固體口服藥物組合物，其中所述延遲釋放層包括B型甲基丙烯酸共聚物。20.權(quán)利要求10的固體口服藥物組合物，其中所述延遲釋放層包括B型甲基丙烯酸共聚物、甘油單酯和甘油二酯、癸二酸二丁酯和聚山梨酯80。21.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述緩釋層包括水不溶性且水可滲透的聚合物。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述緩釋層進(jìn)一步包括水溶性聚合物。23.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述緩釋層包括纖維素醚衍生物、丙烯酸樹脂、丙烯酸和具有季銨基的甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物或其任意組合。24.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述緩釋層包括乙基纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。25.權(quán)利要求2的固體口服藥物組合物，其中所述崩解劑、滲透劑(osmagen)或致孔劑為玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改性淀粉、甜味劑、粘土、膨潤(rùn)土、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉、纖維素波拉克林鉀、海藻酸鹽、淀粉羥乙酸鈉、樹膠、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、刺梧桐、果膠、西黃蓍膠、交聚維酮或低取代羥丙基纖維素。26.權(quán)利要求2的固體口服藥物組合物，其中所述崩解劑、滲透劑或致孔劑為鹽、酸、堿、螯合劑、氯化鈉、氯化鋰、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鋰、多元醇、甘露醇、二甲基硫蒽、木糖醇、碳水化合物、電解質(zhì)、氯化鉀、亞硫酸鈉、碳酸氫鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、乳酸鈣、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、α-d-乳糖一水合物、葡萄糖、α-羥基酸、檸檬酸、抗壞血酸或其任意組合。27.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，進(jìn)一步包括濫用阻止劑。28.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，進(jìn)一步包括鼻刺激劑。29.權(quán)利要求28的固體口服藥物組合物，其中所述鼻刺激劑是類辣椒素或十二烷基硫酸鈉。30.一種水溶性膠囊，包含單劑量的權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物。31.權(quán)利要求30的水溶性膠囊，其中所述單劑量為I至50mg的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。32.權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物，進(jìn)一步包括在含藥核芯和緩釋層之間的密封。33.一種治療患有對(duì)給藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑有響應(yīng)的疾病或病癥的受試者中的病癥的方法，包括向所述受試者口服給藥有效量的權(quán)利要求1的固體口服藥物組合物。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述有效量為每日給藥一次。35.權(quán)利要求33的方法，其中基于每日一次的有效劑量的給藥提供延遲釋放中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑4至12小時(shí)，接著血漿濃度曲線升高，在從給藥所述有效劑量開始的24小時(shí)期間產(chǎn)生單一最大血清濃度(Cmax),其出現(xiàn)在給藥后至少12小時(shí)。36.權(quán)利要求35的方法，其中Cmax出現(xiàn)在給藥之后至少14小時(shí)。37.權(quán)利要求35的方法，其中Cmax出現(xiàn)在給藥之后大于15小時(shí)。38.權(quán)利要求33的方法，其中所述疾病或病癥為注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙、白天睡眠過(guò)多、重度抑郁癥、雙相抑郁、精神分裂癥的陰性癥狀、慢性疲勞、與化療相關(guān)的疲勞或暴食癥。39.一種包括治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的固體口服藥物組合物，其中當(dāng)口服給藥至人時(shí)，所述組合物提供在給藥之后4至12小時(shí)的延遲釋放中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，和在給藥之后10至16小時(shí)的最大血清濃度(Cmax)，其中釋放之后的血清濃度對(duì)時(shí)間的圖顯示出單一最大值。40.權(quán)利要求39的固體口服藥物組合物，其中當(dāng)置于模擬的胃環(huán)境中時(shí)，在6小時(shí)之內(nèi)釋放不超過(guò)約10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。41.權(quán)利要求39的固體口服藥物組合物，其中當(dāng)置于模擬的胃環(huán)境中時(shí)，在8小時(shí)之內(nèi)釋放不超過(guò)約10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。42.權(quán)利要求39的固體口服藥物組合物，其中當(dāng)置于模擬的胃環(huán)境中時(shí)，在10小時(shí)之內(nèi)釋放不超過(guò)約10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。43.權(quán)利要求39的固`體口服藥物組合物，其中當(dāng)置于模擬的胃環(huán)境中時(shí)，在12小時(shí)之內(nèi)釋放不超過(guò)約10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。44.權(quán)利要求39的固體口服藥物組合物，其中在給藥后6小時(shí)的曲線下血清面積(AUCch6)小于全部AUCchoo的約2%。45.權(quán)利要求39的固體口服藥物組合物，其中在給藥后10小時(shí)的曲線下血清面積(AUCchiq)小于全部AUCchoo的約7%。46.一種固體口服藥物組合物，包括:包含治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和至少一種可藥用賦形劑的核芯；包覆所述核芯的緩釋層；和包覆所述緩釋層的延遲釋放層，其中所述核芯基本上不含崩解劑、滲透劑或致孔劑；并且進(jìn)一步其中當(dāng)將組合物給藥至人時(shí)，在給藥后三至十二小時(shí)在血清中可檢測(cè)到不超過(guò)約10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，并且中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥劑的血清濃度從給藥后的吸收開始到12至16小時(shí)的期間增加。47.一種包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的固體口服藥物組合物，其中當(dāng)通過(guò)USP裝置I測(cè)量時(shí)，其中在37°C±0.5°C下，將所述組合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小時(shí)，接著置于PH6.0的磷酸鈉緩沖液中2-6小時(shí)；之后置于磷酸鈉緩沖液pH7.2中6-20小時(shí),所述劑型的體外溶出速率為在8小時(shí)之后釋放O至約10%的藥物，在10小時(shí)之后釋放2至30%的藥物，在12小時(shí)之后釋放15至60%的藥物，和在15小時(shí)之后釋放45%至95%的藥物，并且其中在所述期間每小時(shí)釋放的活性成分的量的增加為釋放20%至釋放65%。48.一種治療患有對(duì)給藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑有響應(yīng)的疾病或病癥的受試者的病癥的方法，包括口服給藥有效量的固體口服藥物組合物，所述固體口服藥物組合物包含:包含治療量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和至少一種可藥用賦形劑的核芯；包覆所述核芯的緩釋層；和包覆所述緩釋層的延遲釋放層，并且進(jìn)一步其中當(dāng)將所述組合物給藥至人時(shí)，在給藥之后四至十二小時(shí)血清中可檢測(cè)到不超過(guò)約10%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述疾病或病癥為注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙、白天睡眠過(guò)多、重度抑郁癥、雙相抑郁、精神分裂癥的陰性癥狀、慢性疲勞、與化療相關(guān)的疲勞或暴食癥?！疚臋n編號(hào)】A61K9/26GK103608004SQ201280024451【公開日】2014年2月26日申請(qǐng)日期:2012年3月23日優(yōu)先權(quán)日:2011年3月23日【發(fā)明者】D·李克里施,F·張申請(qǐng)人:艾倫索爾醫(yī)藥發(fā)展股份有限公司