靶向治療額顳葉變性的方法
【專利摘要】如本發(fā)明中所述，本發(fā)明通過使用FTLD靶向藥物對(duì)患有額顳葉變性的受試者提供靶向治療。具體而言，本文所提供的FTLD證明有高的腦滲透性，其降低了與外周給藥有關(guān)的危險(xiǎn)性問題。此外，當(dāng)對(duì)基于FTLD診斷測(cè)定的結(jié)果為治療所選出的受試者給藥時(shí)，本發(fā)明的FTLD靶向藥物，提供FTLD的靶向治療。
【專利說明】靶向治療額顳葉變性的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求在2011年3月26日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/467，989的優(yōu)先權(quán)，在此將其全部引入作為參考。
【背景技術(shù)】
[0003]額顳葉變性(FTLD,Frontotemporal lobar degeneration)是占所有癡呆患者約5%的進(jìn)行性神經(jīng)變性病癥(Graff-Radford and Woodruff, Semin.Neurol.,27:48-57(2007))。該病癥是阿爾茨海默氏癥(AD)之后早發(fā)神經(jīng)變性癡呆的第二常見的形式，它影響10-20%的在65歲前具有癡呆發(fā)作的患者。FTLD患者表現(xiàn)有突出的行為和人格改變，常伴有語言障礙，其逐漸進(jìn)展成認(rèn)知缺損和癡呆(McKhann et al., Arch.Neurol., 58:1803-1809(2001)and Neary et al.，Neurology,51:1546-54(1998))。FTLD可單獨(dú)出現(xiàn)或者與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)組合出現(xiàn)(Lomen-Hoerth etal.，Neurology, 59:1077-79 (2002))。與臨床FTLD有關(guān)的最常見神經(jīng)病理學(xué)為具有神經(jīng)元內(nèi)含物(neuronal inclusion)的額葉和前顳葉萎縮,所述神經(jīng)元內(nèi)含物對(duì)泛素和TAR-DNA結(jié)合蛋白43 (TDP-43)呈免疫反應(yīng)性，但對(duì)tau和α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)呈陰性(FTLD-U) (Josephs et al., Neuropathol.Appl.Neurobiol., 30:369-73 (2004);Lipton et al., Acta.Neuropathol.(Berl)，108:379-85 (2004);and Mackenzie et al., Acta.Neuropathol.，112:551-59 (2006)) 0在新大腦皮質(zhì)、紋狀體和齒狀回中的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)含物(NCIs)是FTLD-U的病理學(xué)標(biāo)志?；贜CIs、營(yíng)養(yǎng)不良性神經(jīng)突的分布和神經(jīng)元核內(nèi)內(nèi)含物(Nils)的存在，現(xiàn)已描繪出多達(dá)四種亞型的FTLD-U。幾乎所有具PGRN突變的情況都具有共同的FTLD-U亞型，其特征在于NCIs、在皮質(zhì)第II層的短細(xì)神經(jīng)突和透鏡^ (lenticular)NIIs0 該亞型被 Mackenzie 及同事稱為類型 I (Mackenzie et al., Acta.Neuropathol., 112:539-49 (2006))而被 Sampathu 及同事稱為類型 3 (Sampathu etal., Am.J.Pathol., 169:1343-52 (2006))。
[0004]FTLD具有高的家族發(fā)病率，報(bào)告高達(dá)50%的患者有癡呆的家族史。在FTLD領(lǐng)域的最近分子遺傳學(xué)進(jìn)展已經(jīng)顯示(revealed)，F(xiàn)TLD-U的遺傳基礎(chǔ)是異質(zhì)的(heterogeneous),而成因機(jī)制則剛開始被解開(Rademakers and Hutton, Curr.NeuroI.Neurosc1.Rep.，7:434-42 (2007))。編碼在染色體17上分泌的生長(zhǎng)因子前顆粒體蛋白(PGRN)的基因的功能缺失突變被視作家族性FTLD-U的主要原因，并存在于全世界多達(dá) 25% 的家族性 FTLD-U 患者中(Baker et al., Nature, 442:916-9 (2006) ; Cruts etal., Nature, 442:920-4(2006);and Gass et al.，Hum.Mol.Genet.，15:2988-3001(2006))。除此之外，在少數(shù)FTLD-U家族中報(bào)告含有蛋白基因的纈酪肽(VCP)和編碼帶電多泡體蛋白(CHMP2B)的基因突變(Skibinski et al., Nat.Genet., 37:806-8 (2005) and Watts etal., Nat.Genet., 36:377-81 (2004))。
[0005]在癡呆受試者中具有如 此低的FTLD發(fā)病率，明顯需要針對(duì)該患者人群和該特異性病癥的特異性療法。[0006]額顳癡呆(FTD)是與FTLD有關(guān)的臨床綜合征。癥狀可包括:適當(dāng)舉止、感同身受(empathize with others)、學(xué)習(xí)、推理、做出判斷、溝通和進(jìn)行日?；顒?dòng)的進(jìn)行性無能(progressive inability)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明通過使用本發(fā)明所述FTLD靶向藥物，為患有FTD或FTLD (例如，與FTLD有關(guān)的FTD)的受試者提供靶向治療。具體而言，本文所提供的FTLD靶向藥物證明有高的腦滲透性(penetration),其降低了與外周給藥有關(guān)的危險(xiǎn)性問題。此外，當(dāng)對(duì)基于FTD或FTLD診斷測(cè)定的結(jié)果為治療所選出的受試者給藥時(shí)，本發(fā)明的FTLD靶向藥物，提供FTD或FTLD (例如，患有與FTLD相關(guān)的FTD的患者)的靶向治療。
[0008]相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)方面提供在受試者中靶向治療額顳癡呆(FTD)或額顳葉變性(FTLD)的方法。所述方法包括對(duì)鑒定為患有FTD或者FTLD或者FTD和FTLD兩者的受試者給予FTLD靶向藥物。
[0009]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供在受試者中治療額顳葉癡呆的方法。所述方法包括以下步驟:對(duì)鑒定為患有FTLD的患者給予FTLD靶向藥物，從而使得在受試者中治療額顳葉癡呆。
[0010]在再一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含F(xiàn)TLD靶向藥物的減少的外周制劑，以及可藥用載體，其中配制所述FTLD靶向藥物以改善FTLD的靶向治療。
[0011]本發(fā)明提供治療額顳癡呆(FTD)或額顳葉變性(FTLD)的方法，所述方法包括對(duì)有其需要的患者給予有效量的組合物，所述組合物包含式(IV)的化合物或其可藥用鹽，所述式(IV)的化合物為:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.治療額顳癡呆(FTD)或額顳葉變性(FTLD)的方法，其包括對(duì)有其需要的患者給予有效量的包含式(IV)的化合物或其可藥用鹽的組合物，所述式(IV)的化合物為:
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物包含式(V)的化合物或其可藥用鹽，所述式(V)的化合物為:
3.權(quán)利要求2的方法，其中xb和xc為O。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R14q選自:H、-0H、鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-CF3、-OCF3 和-NO2。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中R17tl選自:H、鹵素、-Cl-CFp-OCFy-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基。
6.權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物包含式(VI)的化合物或其可藥用鹽，所述式(VI)的化合物為:
7.權(quán)利要求6的方法，其中R17°選自:H、鹵素、-CN、-CF3>-OCF3-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物包含選自以下的化合物: (Z)-4-( 二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草.-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 4-(10，11-二氫二苯并[b, f] [1,4]氧氮雜草.-1 1-基)-N-羥基苯甲酰胺、 N-羥基-4-(10-甲基-10，11-二氫二苯并[b，f] [1,4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜草._11_基)-N-羥基苯甲酰胺、
(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3，2-f][l，4]氧氮雜罩_-5-基)-N-羥基苯甲酰胺、(Z)-4-(2-氟二苯并[bf][14]氧氮雜草_-ll-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(2-甲氧基二苯并[b, f] [1,4]氧氮雜罩 1 1-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4，3-f][l，4]氧氮雜章_-5-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z) -4- (2- (2- ( 二甲基氨基)乙氧基)二苯并[b, f] [I, 4]氧氮雜卓.-11-基)-N-輕基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜章-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-( 二苯并[b, f] [1,4]氧氮雜草.-11-基)-2-氟-N-控基苯甲酰胺、 (Z)-5-(4-(羥基氨基甲?；?苯基)苯并[b]吡啶并[4，3-f][l，4]氧氮雜草2-氧化物、 (Z)-N-羥基-4-(3-甲氧基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-1 1-基)苯甲酰胺、 (Z)-3-( 二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草.-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(8-甲基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜罩.-1 1-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(9-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(7-(三氟甲基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草.-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(7-氯二苯并[b, f][l，4]氧氮雜罩.-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(2-氯二苯并[b, f][l，4]氧氮雜罩-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(8-氰基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜'草_-ll-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-甲基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章_-ll-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(3-甲基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜罩.-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(苯并[b]噻吩并[2，3-f][l，4]氧氮雜章-10-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(3-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草.-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(8-氯二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜章-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(6-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(7-氰基二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-羥基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(1-甲氧基二苯并[b，f][l，4]氧氮雜#-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)二苯并[bf][14]氧氮雜章-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(l-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜罩_-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2，3-b][l，4]氧氮雜草_6_基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(I 1-環(huán)丙基-1 IH-苯并[b]吡啶并[2，3-e][l，4] 二氮雜章_5_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (2)-4-(5-環(huán)丙基-5!1-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜章_11_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(5H-二苯并[b, e][l,4] 二氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(2-嗎啉代乙氧基)二苯并[b，f] [1,4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(苯并[f]吡啶并[2，3-b][l，4]氧氮雜草.-6-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][l，4]氧氮雜 -11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基硫基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草.-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜章-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基亞磺酰基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜‘草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(5H-苯并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮雜聾_ _11_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基磺?；?二苯并[b, f] [1,4]氧氮雜罩-11-基)苯甲酰胺、 (E)-4-(( 二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-11-基氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基-8-(三氟甲基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草.-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(3-嗎啉代二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-丙基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基)二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草_-ll-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(6-甲基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜.草-11-基)苯甲酰胺、 (E)-4-( 二苯并[b, f] [I, 4]氧氮雜草.-11-基)-3-氟-N-羥基苯甲酰胺、 (E)-6-( 二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草.-11-基)-N-羥基煙酰胺、 (E)-5-( 二苯并[b, f] [1,4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基呋喃-2-甲酰胺、 (E)-5-( 二苯并[b, f] [1,4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基噻吩-2-甲酰胺、 (Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜章_11_基)-N-羥基苯甲酰胺、(2)-4-(5-環(huán)丙基-5!1-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜罩-1 1-基)-N-羥基-N-甲基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(5-異丙基-5H-二苯并[b，e][l,4] 二氮雜草._11_基)苯甲酰胺、 伍)-4-((5-環(huán)丙基-5!1-二苯并[b，e][l，4] 二氮雜章._11_基氨基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(4-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(Z)-N-羥基-4-(5-(2-甲氧基乙基)-5H-二苯并[b, e] [1,4] 二氮雜草_11_基)苯甲酰胺、 (E)-4-(2-( 二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-ll-基氨基)乙基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(I1-乙基-1lH-苯并[b]吡啶并[2, 3-e][l,4] 二氮雜草_5_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z) -4- (5-環(huán)丙基-2-氟-5H- 二苯并[b，e] [I, 4] 二氮雜罩-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(I 1-異丙基-1 IH-苯并[b]吡啶并[2，3-e] [1,4] 二氮雜革-5-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2，3-b][l，4]氧氮雜草.-5-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-6-(4-( 二苯并[b, f] [1,4]氧氮雜草_-1 1-基)苯甲酰氨基氧基)_3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸、 (Z)-N-羥基-4-(I 1-(3-嗎啉代丙基)-1 IH-苯并[b]吡啶并[2，3-e] [1,4] 二氮_`-5-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(I1-(2-嗎啉代乙基)-1IH-苯并[b]吡啶并[2，3-e] [I, 4] 二氮雜草-5-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(11-(環(huán)丙基甲基)-11Η-苯并[b]吡啶并[2，3-e] [1，4] 二氮雜草-5-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(5-(2-嗎啉代乙基)-5H-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜罩_11_基)苯甲酰胺， 或其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物包含(Z)-4-(二苯并[b，f][l，4]氧氮雜-11-基)-N-羥基苯甲酰胺或其可藥用鹽。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者患有FTD。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者患有FTLD。
12.治療面臨發(fā)展額顳癡呆(FTD)或額顳葉變性(FTLD)危險(xiǎn)的患者的方法，所述方法包括對(duì)患者給予有效量的包含式(IV)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，所述式(IV)化合物為:
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物包含式(V)的化合物或其可藥用鹽，所述式(V)的化合物為:
14.權(quán)利要求13的方法，其中xb和xc為O。
15.權(quán)利要求14的方法，其中R140選自:H、-0H、鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-CF3、-OCF3 和-NO2。
16.權(quán)利要求14或15的方法，其中R17°選自:H、鹵素、-CN、-CF3>-OCF3> -C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基。
17.權(quán)利要求13的方法，其中所述組合物包含式(VI)的化合物或其可藥用鹽，所述式(VI)的化合物為:
18.權(quán)利要求17的方法，其中R17ci選自:H、鹵素、-C1-CFp-OCFp-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基。
19.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物包含選自以下的化合物: (Z)-4-( 二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 4-(10，11_ 二氫二苯并[b, f][l，4]氧氮雜:草._11_基)-N-羥基苯甲酰胺、 N-羥基-4-(10-甲基-10，11-二氫二苯并[b，f] [1,4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、
(Z)-4-(8-氯-5H- 二苯并[b，e] [I, 4] 二氮雜章_11_基)-N-羥基苯甲酰胺、(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3，2-f][l，4]氧氮雜草-5-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(2-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(2-甲氧基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-1 1-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4，3-f][l，4]氧氮雜單-5-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(2-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)二苯并[b, f] [I, 4]氧氮雜卓-11-基)-N-輕基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜.罩-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-( 二苯并[b, f] [I, 4]氧氮雜草.-11-基)-2-氟-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-5-(4-(羥基氨基甲?；?苯基)苯并[b]吡啶并[4，3-f][l，4]氧氮雜草2-氧化物、 (Z)-N-羥基-4-(3-甲氧基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-3-( 二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(8-甲基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜罩-1 1-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(9-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜革-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(7-(三氟甲基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草.-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(7-氯二苯并[bf][14]氧氮雜罩_-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、` (Z)-4-(2-氯二苯并[bf][14]氧氮雜章-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(8-氰基二苯并[bf][14]氧氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-甲基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(3-甲基二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草.-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(苯并[b]噻吩并[2，3-f][l，4]氧氮雜草-10-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(3-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜罩-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(8-氯二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b’f][l，4]氧氮雜革-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(6-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(7-氰基二苯并[b，f][l，4]氧氮雜胃-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-羥基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(1-甲氧基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-1 1-基)苯甲酰胺、(Z)-N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(1-氟二苯并[b, f] [I, 4]氧氮雜章-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2，3-b][l，4]氧氮雜草_6_基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(I1-環(huán)丙基-1lH-苯并[b]吡啶并[2，3-e] [I, 4] 二氮雜罩_5_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (2)-4-(5-環(huán)丙基-5!1-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜章_11_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(5H-二苯并[b, e] [1,4] 二氮雜草_11_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(2-嗎啉代乙氧基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(苯并[f]吡啶并[2，3-b][l，4]氧氮雜草-6-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基硫基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜章.-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基亞磺?；?二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰 胺、 (Z)-4-(5H-苯并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮雜革_11_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基磺?；?二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章-11-基)苯甲酰胺、 (E)-4-(( 二苯并[b，f][l，4]氧氮雜章-11-基氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基-8-(三氟甲基)二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(3-嗎啉代二苯并[b, f] [1,4]氧氮雜卓-1 1-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-丙基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章.-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基)二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(6-甲基二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草-11-基)苯甲酰胺、 (E)-4-( 二苯并[b, f][l，4]氧氮雜罩1-11-基)-3-氟-N-羥基苯甲酰胺、
(E)-6-( 二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草.-11-基)-N-羥基煙酰胺、 (E)-5-( 二苯并[b, f] [1,4]氧氮雜草.-11-基)-N-羥基呋喃-2-甲酰胺、 (E)-5-( 二苯并[b, f][l，4]氧氮雜草._11_基)-N-羥基噻吩-2-甲酰胺、(Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜罩._11_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (2)-4-(5-環(huán)丙基-5!1-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜草-11-基)-N-羥基-N-甲基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(5-異丙基-5H-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜章._11-基)苯甲酰胺、伍)-4-((5-環(huán)丙基-5!1-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜草._11_基氨基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(4-氟二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(5-(2-甲氧基乙基)-5H-二苯并[b, e] [1,4] 二氮雜卓_11_基)苯甲酰胺、 (E)-4-(2-( 二苯并[b，f][l，4]氧氮雜草-11-基氨基)乙基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(I1-乙基-1lH-苯并[b]吡啶并[2, 3-e] [I, 4] 二氮雜罩_5_基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-4-(5-環(huán)丙基-2-氟-5H-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜罩-11-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(I1-異丙基-1 IH-苯并[b]吡啶并[2，3-e] [1,4] 二氮雜草-5-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2，3-b][l，4]氧氮雜罩-5-基)-N-羥基苯甲酰胺、(Z)-6-(4-( 二苯并[b, f][l，4]氧氮雜章-11-基)苯甲酰氨基氧基)_3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸、 (Z)-N-羥基-4-(I 1-(3-嗎啉代丙基)-1 IH-苯并[b]吡啶并[2，3-e] [1,4] 二氮雜草.-5-基)苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(I 1-(2-嗎啉代乙基)-1 IH-苯并[b]吡啶并[2，3-e] [1,4] 二氮雜罩.-5-基)苯甲酰胺、 (Z)-4-(ll-(環(huán)丙基甲基)-11Η-苯并[b]吡啶并[2，3-e] [1，4] 二氮雜草-5-基)-N-羥基苯甲酰胺、 (Z)-N-羥基-4-(5-(2-嗎啉代乙基)-5H-二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜章_11_基)苯甲酰胺， 或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物包含(Z)-4-(二苯并[b，f][l，4]氧氮?jiǎng)?wù)-11-基)-N-羥基苯甲酰胺或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者帶有前顆粒體蛋白基因的突變型等位基因。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述前顆粒體蛋白基因的突變型等位基因?yàn)閞s5848的突變型T等位基因。
23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的方法，其中以IOmg-1g的每日口服劑量對(duì)人類患者給予所述化合物.
24.權(quán)利要求23的方法，其中以20- 800mg的每日口服劑量給予所述化合物。
25.權(quán)利要求23的方法，其中以40- 600mg的每日口服劑量給予所述化合物。
26.權(quán)利要求23的方法，其中以50- 400mg的每日口服劑量給予所述化合物。
27.在受試者中靶向治療額顳葉變性(FTLD)的方法，其中所述方法包括對(duì)鑒定為患有FTLD的受試者給予FTLD靶向藥物，從而使得在受試者中治療FTLD。
28.權(quán)利要求23的方法，其中鑒定為患有FTLD的受試者是通過FTLD診斷測(cè)定鑒定的。
29.權(quán)利要求23或24的方法，還包括以下步驟:通過對(duì)受試者給予FTLD診斷測(cè)定來鑒定患有FTLD的受試者。
30.權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述FTLD診斷測(cè)定為鑒定前顆粒體蛋白基因的突變型等位基因的測(cè)定。
31.權(quán)利要求26的方法，其中所述前顆粒體蛋白基因的突變型等位基因?yàn)閞s5848的突變型T等位基因。
32.權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述FTLD診斷測(cè)定為測(cè)量前顆粒體蛋白水平的測(cè)定。
33.權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述FTLD診斷測(cè)定為測(cè)量前顆粒體蛋白mRNA的測(cè)定。
34.權(quán)利要求23-29中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物。
35.權(quán)利要求23-29中任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。
36.在受試者中治療額顳葉癡呆的方法，其中所述方法包括對(duì)鑒定為患有FTLD的受試者給予FTLD靶向藥物，從而使得在受試者中治療額顳葉癡呆。
37.權(quán)利要求36的方法，其中鑒定為患有FTLD的受試者是通過FTLD診斷測(cè)定鑒定的。
38.權(quán)利要求36或39的方法，還包括以下步驟:通過對(duì)受試者給予FTLD診斷測(cè)定來鑒定患有FTLD的受試者。
39.權(quán)利要求36-38中任一項(xiàng)的方法，其中所述FTLD診斷測(cè)定為鑒定前顆粒體蛋白基因的突變型等位基因的測(cè)定。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述前顆粒體蛋白基因的突變型等位基因?yàn)閞s5848的突變型T等位基因。
41.權(quán)利要求32-40中任一項(xiàng)的方法，其中所述FTLD診斷測(cè)定為測(cè)量前顆粒體蛋白水平的測(cè)定。
42.權(quán)利要求36-40中任一項(xiàng)的方法，其中所述FTLD診斷測(cè)定為測(cè)量前顆粒體蛋白mRNA的測(cè)定。
43.權(quán)利要求36-42中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物。
44.權(quán)利要求36-42中任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103561747SQ201280025073
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月26日
【發(fā)明者】H.帕茨克, G.凱尼格, J-F.布萊恩 申請(qǐng)人:英維沃醫(yī)藥有限公司