用于治療癌癥的藥劑和方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了治療癌癥的藥劑和方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療癌癥的藥劑和方法
[0001]本申請(qǐng)的交叉參引
[0002]本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/486,783號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)以參引的方式納入本說(shuō)明書(shū)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明總體而言涉及治療癌癥的方法，具體涉及一種給藥方案和包含反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的劑量單元。
【背景技術(shù)】
[0004]本領(lǐng)域已知許多釕酸鹽化合物可用作抗腫瘤化合物。參見(jiàn)，例如美國(guó)專(zhuān)利第4，843，069號(hào)；PCT出版物第W09736595號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)出版物第2005032801號(hào)。特別地，釕絡(luò)合物鹽吲唑鎗-反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鹽]和反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]已在特定類(lèi)型的癌癥中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面顯示出極強(qiáng)的藥效。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第7，338，946號(hào)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明至少部分基于為治療癌癥向患者給予反式_[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]的最小有效劑量和最大耐受劑量的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明至少部分基于為治療癌癥向患者靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的優(yōu)異給藥方案的發(fā)現(xiàn)。
[0006]因此，在一方面，本發(fā)明提供一種藥物單元?jiǎng)┬停渚哂写笥诩s500mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。優(yōu)選地，所述藥物單元?jiǎng)┬途哂屑s600至約1000mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。該藥物單元?jiǎng)┬瓦€優(yōu)選含有約650至約1000mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。該藥物單元?jiǎng)┬涂蔀槔缧∑恐械膬龈煞?。關(guān)于這一方面，本發(fā)明還提供一種藥劑，其具有約600mg至約1600mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
[0007]在另一方面，提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予包含反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的藥物組合物，給藥量為約500mg以上至約1562.5mg，優(yōu)選約600mg`以上。還優(yōu)選地，該藥物組合物基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，該反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]以一周一次給藥，優(yōu)選每28天或月周期中的每個(gè)第I天、第8天或第15天給藥一次。
[0008]在另一方面，提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予治療有效量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，給藥方案為一周一次，優(yōu)選在每28天或月周期中的每個(gè)第I天、第8天或第15天給藥一次。優(yōu)選地，基于患者的體表面積(BSA)計(jì)，以至少約320mg/m2的量給予反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，優(yōu)選地，基于患者的體表面積(BSA)計(jì)，以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予反式-[四氯雙(1H-B引P坐)釕(III)酸鈉]。[0009]本發(fā)明還提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療的患者以約320mg/m2至約625mg/m2的量(基于患者的體表面積(BSA)計(jì))給予化合物反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，優(yōu)選通過(guò)靜脈輸液給藥。
[0010]在另一方面，提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向患者給予預(yù)防輸液發(fā)熱的藥劑，然后再向患者靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。所述預(yù)防發(fā)熱藥物可為留族化合物，例如強(qiáng)的松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)。
[0011]通過(guò)考慮下文本發(fā)明的詳細(xì)描述并結(jié)合所附的示例性地描述實(shí)施方案的實(shí)施例，本發(fā)明的前述及其它優(yōu)點(diǎn)和特征以及實(shí)現(xiàn)該優(yōu)點(diǎn)和特征的方式將會(huì)變得更顯而易見(jiàn)。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0012]圖1 是從底部至頂部分別對(duì)應(yīng)于 20mg/m2、40mg/m2、80mg/m2、160mg/m2、320mg/m2 和420mg/m2劑量排列的PK曲線圖；
[0013]圖2:通過(guò)ICP-MS測(cè)定的總釕水平。A)周期I第I天(C1D1)、周期I第8天(C1D8)和周期2第I天(C2D1)的血漿釕水平；B) 的藥物劑量均衡性；C) AUCch24的藥物劑量均衡性。
【具體實(shí)施方式】
[0014]本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括以每周一次的給藥方案向需要治療癌癥的患者靜脈給予治療有效量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。優(yōu)選地，所述反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]在基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽的藥物組合物中。此處及說(shuō)明書(shū)下文中所 使用的術(shù)語(yǔ)“基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽”意為在藥物組合物中，反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]與吲唑鎗鹽酸鹽的摩爾比為至少4比I。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，反式_[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]與吲唑鎗鹽酸鹽的摩爾比為至少10:1或更大，更優(yōu)選20:1或更大。
[0015]在一些實(shí)施方案中，反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]的每次給藥量為至少約400或500mg,或至少約320mg/m2,基于患者的體表面積(BSA)計(jì)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，以每28天周期的每個(gè)第I天、第8天和第15天向患者給藥一次，優(yōu)選每次給藥量為至少約320mg/m2，基于患者的體表面積計(jì)，或?yàn)橹辽偌s400或500mg的絕對(duì)量。用ModifiedDubois 可計(jì)算 BSA,即 BSA(m2) =0.007184x 身高(cm)a 725x 體重(kg) 0.425。
[0016]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在每次給藥時(shí)(例如在第一天的一次)向患者給予的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的量為至少約320mg/m2，優(yōu)選為約320mg/m2至約625mg/m2。
[0017]所述約320mg/m2至約625mg/m2的劑量范圍是在人劑量遞增臨床試驗(yàn)期間發(fā)現(xiàn)的，由該試驗(yàn)確定320mg/m2為通常用于治療癌癥的最小有效劑量，而625mg/m2為最大耐受劑量。
[0018]因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，給藥量為至少約320mg/m2，優(yōu)選約320mg/m2至約625mg/m2，基于患者的BSA計(jì)。正常成年人的BSA通常為1.5至約2.5m2。因此，在一些實(shí)施方案中，治療癌癥的方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，給藥量為約400mg至約1600mg、或約400mg至約1500mg、或約 400mg 至約 1400mg、或約 400mg 至約 1200mg,優(yōu)選 480mg 至約 1600mg、500mg 至約1562.5mg,優(yōu)選約600mg以上但優(yōu)選小于約1600mg的量。優(yōu)選地，反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]在基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽的藥物組合物中給藥。優(yōu)選地，一周給予一次該藥物組合物，優(yōu)選每28天周期的每個(gè)第I天、第8天和第15天給藥一次。在一些實(shí)施方案中，以600mg以上的量，例如從600mg以上至約1200mg的量靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。例如，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，一周一次靜脈給予600mg以上至約1200或1400mg的量,或根據(jù)以下給藥方案給藥:每28天或月周期的第I天給予600mg以上至約1200或1400mg、第8天給予600mg以上至約1200或1400mg并在第15天給予600mg以上至約1200或1400mg。即，在一個(gè)28天或一個(gè)月周期后——其中在該28天周期的第I
天、第8天和第15天向患者給予600mg以上至約1200或1400mg-在下一個(gè)28天周期的
第I天、第8天和第15天向患者給予相同的量，如果必要，重復(fù)該給藥周期。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]在基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽的藥物組合物中。
[0019]在另一方面，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，給藥量足以達(dá)到至少約30 μ g/ml的血漿C最大和/或至少2500 μ g/ml.hr的血漿AUCch192 (給藥后192小時(shí)期間內(nèi)的AUC)，其通過(guò)釕(III)測(cè)量。優(yōu)選地，如此給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]以使血漿C最大小于約50 μ g/ml和/或血漿AUCch192小于約4500 μ g/ml -hr (給藥后192小時(shí)期間內(nèi)的AUC),其通過(guò)釕(III)測(cè)量。圖1-2示出了患者體內(nèi)反式-[四氯雙(1H-H引唑)釕(III)酸鈉]的藥代動(dòng)力學(xué)行為。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸]鈉在基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽的藥物組合物中。
[0020]反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]可以本領(lǐng)域已知的任何方法制備。例如，PCT出版物第TO/2008/154553號(hào)公開(kāi)了一種制備反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的有效方法。
[0021]本發(fā)明提供了反式-[四氯雙(1Η-Π引唑)釕(III)酸鈉]以約400mg至約1200mg、約1500mg或約2000mg,優(yōu)選500mg以上至約1000mg或1200mg,更優(yōu)選約600mg或650mg至約1000mg或1200mg的量用于制造對(duì)治療癌癥有用的可靜脈注射藥劑的用途。可注射形式是本領(lǐng)域公知的，例如以緩沖溶液或懸浮液的形式。
[0022]在另一方面，本發(fā)明提供一種藥物單元?jiǎng)┬?，其具有大于約500mg的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸]鈉并且基本不含無(wú)吲唑鎗鹽酸鹽。優(yōu)選地，所述藥物單元?jiǎng)┬途哂屑s600mg或650mg至約1600mg,優(yōu)選約600至約1000mg的反式-[四氯雙(1H- Π引唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。所述藥物單元?jiǎng)┬涂蔀槔缧∑恐械膬龈煞?。還提供一種藥劑，其具有約600mg至約1600mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
[0023]已發(fā)現(xiàn)反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]以治療有效劑量靜脈輸液時(shí)與發(fā)熱或傷風(fēng)的較高發(fā)病率有關(guān)，`其可通過(guò)預(yù)給予留體化合物來(lái)預(yù)防。因此，在另一方面，提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向患者給予對(duì)于預(yù)防或減少輸液發(fā)熱有效的藥劑，然后再給予治療有效量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。兩種不同給藥之間的間隔可為O至約2小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至I小時(shí)。換言之，本發(fā)明提供反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]用于制造治療癌癥患者的藥劑的用途，所述癌癥患者在例如30分鐘至約2小時(shí)前已經(jīng)用對(duì)于預(yù)防或減少輸液發(fā)熱有效的藥劑進(jìn)行了治療。用于預(yù)防或緩解發(fā)熱的藥劑在本領(lǐng)域是已知的。最通常使用留體化合物，例如強(qiáng)的松和地塞米松，它們?yōu)楣乃幬?，并且技術(shù)人員應(yīng)知曉如何給予所述藥物以預(yù)防或減少發(fā)熱。例如，地塞米松可以4-10mg的量IV給藥。還可以在給予反式-[四氯雙(1H-B引唑)釕(III)酸鈉]之前給予其它前驅(qū)藥劑，例如5HT3拮抗劑(5-輕色胺拮抗劑),如昂丹司瓊(ondansetron)和格拉司瓊(granisetron)。
[0024]在另一方面,本發(fā)明提供治療頭頸癌癥(cancer),尤其是頭頸癌(carcinoma)的方法，所述方法包括向需要治療的患者給予有效量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。在一個(gè)實(shí)施方案中，頭頸癌癥患者預(yù)先已用鉬藥劑(例如卡鉬)和/或紫杉烷(例如紫杉醇、多西他賽(docetaxol))進(jìn)行了治療。患者可能對(duì)這些其它藥劑有抗性，或用其它藥劑難于治療。待使用的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的量可以本文中所描述的量為依據(jù)。
[0025]實(shí)施例
[0026]進(jìn)行了兩項(xiàng)涉及反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉](“試驗(yàn)藥物”)的I期劑量遞增臨床研究。兩項(xiàng)研究的主要目的在于確定試驗(yàn)藥物的安全性、耐受性和最大耐受劑量(MTD)。次要目的在于評(píng)估PK參數(shù)、確定試驗(yàn)藥物在晚期癌癥患者中的抗腫瘤活性的初步跡象以及探索藥效學(xué)(PD )終點(diǎn)，其可用于試驗(yàn)藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
[0027]第一項(xiàng)試驗(yàn)在美國(guó)的兩個(gè)中心進(jìn)行，在該試驗(yàn)中，向患有難于治療的晚期實(shí)體腫瘤的患者一周靜脈給予一次“試驗(yàn)藥物”，即在每28天周期的第I天、第8天和第15天給予一次?；颊呋加型砥趯?shí)體腫瘤并預(yù)先已經(jīng)進(jìn)行了很大程度上的治療，所述患者在先前的平均7線化療中失敗，并且進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)病情仍在發(fā)展。標(biāo)準(zhǔn)3+3設(shè)計(jì)為在最大耐受劑量(MTD)時(shí)具有擴(kuò)大的最多達(dá)25例的患者群。
[0028]主要納入/排除標(biāo)準(zhǔn):
[0029].經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期實(shí)體腫瘤且用標(biāo)準(zhǔn)療法難于治療的> 18歲的患者
[0030].ECOG PS 為 O 或 I
[0031]?血液、肝、腎功能正常
[0032].無(wú)癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，無(wú)原發(fā)性腦腫瘤
[0033].無(wú)缺血、近期MI或ECG明顯異常跡象
[0034].無(wú)外周神經(jīng)病變≤2級(jí)
[0035]?最短生存時(shí)間≤12周
[0036]劑量限制性毒性(DLT)的定義:
[0037]根據(jù)CTCAE (3.0版本)對(duì)毒性嚴(yán)重程度分級(jí)；在第I周期發(fā)生并且與試驗(yàn)藥物相關(guān):
[0038].4級(jí)中性粒細(xì)胞減少≤7天
[0039].發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少
[0040].4級(jí)血小板減少或等級(jí)[0041].> 2級(jí)神經(jīng)毒性
[0042].≥2級(jí)心臟毒性
[0043].2級(jí)過(guò)敏反應(yīng)或輸液反應(yīng)
[0044].除惡心/嘔吐或脫發(fā)外的任何其它3級(jí)或4級(jí)非血液性毒性
[0045].由于認(rèn)為與試驗(yàn)藥物相關(guān)的任何毒性都而不能夠完成第一周期。
[0046]入選患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)總結(jié)于下表1:
[0047]表1
[0048]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物單元?jiǎng)┬?，其具有大于約500mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。
2.權(quán)利要求1的藥物單元?jiǎng)┬?，其具有約600至約1000mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。
3.藥物單元?jiǎng)┬?，其具有約650至約1000mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物單元?jiǎng)┬?，其中所述單元?jiǎng)┬蜑樾∑恐械膬龈煞邸?br> 5.一種藥劑，其具有約600mg至約1600mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
6.反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]用于制造藥劑的用途，所述藥劑向需要治療癌癥的患者靜脈給予以向患者提供約400mg至約1562.5mg量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
7.反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]用于制造藥劑的用途， 所述藥劑向需要治療癌癥的患者靜脈給予以向患者提供大于約500mg至約1562.5mg量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
8.權(quán)利要求7的用途，其中給予患者大于約600mg的量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
9.權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)的用途，其中所述藥劑基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。
10.權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)的用途，其中一周給予一次反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
11.權(quán)利要求11的用途，其中每28天或月周期的每個(gè)第I天、第8天和第15天向患者給藥一次。
12.—種治療癌癥的方法，所述方法包括以一周一次的給藥方案向需要治療癌癥的患者靜脈給予治療有效量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
13.權(quán)利要求12的方法，其中每28天或月周期的每個(gè)第I天、第8天和第15天向患者給藥一次。
14.權(quán)利要求13的方法，其中以至少約320mg/m2的量給予反式_[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計(jì)。
15.權(quán)利要求14的方法,其中以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計(jì)。
16.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療的患者以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予化合物反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計(jì)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物以靜脈給予。
18.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療的患者以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予化合物反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計(jì)。
19.反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]用于制造治療癌癥的藥劑的用途，其中在給予所述藥劑之前先向患者給予預(yù)防輸液發(fā)熱的藥劑。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述用于預(yù)防輸液發(fā)熱的藥劑為留體化合物。
21.權(quán)利要求20的用途，其中所述留體化合物為地塞米松。
22.權(quán)利要求19的用途,其中以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予化合物反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計(jì)。
【文檔編號(hào)】A61K31/495GK103561745SQ201280025840
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2012年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月17日
【發(fā)明者】H·舍巴拉德蘭 申請(qǐng)人:尼基制藥收購(gòu)公司2