作為Syk抑制劑的新型取代的吡啶并吡嗪類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)的吡啶并吡嗪類化合物、其藥物組合物及其用途，其中R1、R2、R3、R4和m如說明書中所定義。
【專利說明】作為Syk抑制劑的新型取代的吡啶并吡嗪類化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新型的吡啶并吡嗪類化合物，其藥物組合物以及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]蛋白激酶是最大的人類酶家族,包括500多種蛋白。脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸蛋白激酶Syk家族的一員，調(diào)節(jié)早期B細(xì)胞的發(fā)育以及成熟B細(xì)胞的活化、信號(hào)和生存。
[0003]Syk是一種非受體型酪氨酸激酶，在許多細(xì)胞的免疫受體及整合素介導(dǎo)的信號(hào)中發(fā)揮重要的作用，這些細(xì)胞包括B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、血小板及破骨細(xì)胞。本文所述的免疫受體包括傳統(tǒng)的免疫受體和免疫受體樣分子。傳統(tǒng)的免疫受體包括B細(xì)胞和T細(xì)胞抗原受體以及各種免疫球蛋白受體(Fe受體)。免疫受體樣分子在結(jié)構(gòu)上與免疫受體相關(guān)，或者參與類似的信號(hào)傳導(dǎo)通路，并且主要參與非適應(yīng)性免疫功能，包括例如，中性粒細(xì)胞啟動(dòng)、自然殺傷細(xì)胞識(shí)別及破骨細(xì)胞活性等。整合素是在控制固有免疫和適應(yīng)性免疫的白細(xì)胞黏附和活化過程中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞表面受體。
[0004]配體結(jié)合導(dǎo)致免疫受體和整合素的激活，從而激活Src家族激酶并磷酸化受體相關(guān)跨膜接頭蛋白的胞漿面的免疫受體酪氨酸啟動(dòng)基序(ITAMs)。Syk與接頭蛋白的磷酸化的ITAM基序相結(jié)合后，導(dǎo)致Syk的活化以及隨后的磷酸化，進(jìn)而啟動(dòng)下游信號(hào)通路。
[0005]Syk對(duì)于B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)介導(dǎo)的B細(xì)胞活化是必要的。Syk與磷酸化的B細(xì)胞受體結(jié)合后被啟動(dòng)，繼而啟動(dòng)B細(xì)胞受體活化后的早期信號(hào)事件。B細(xì)胞受體介導(dǎo)的B細(xì)胞信號(hào)可介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)，反過來這一信號(hào)通路又依賴于B細(xì)胞的發(fā)育階段。必須嚴(yán)格調(diào)控B細(xì)胞受體信號(hào)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。異常的B細(xì)胞受體介導(dǎo)的信號(hào)會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞的活化失調(diào)和/或形成病理性的自身抗體，導(dǎo)致多發(fā)性自身免疫性和/或炎癥性疾病。Syk缺陷的小鼠顯示B細(xì)胞的成熟障礙、免疫球蛋白的產(chǎn)生減少、不依賴于T細(xì)胞的免疫反應(yīng)減弱、B細(xì)胞受體啟動(dòng)所引起的鈣離子信號(hào)明顯減弱。
[0006]大量證據(jù)表明B細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。用來耗竭B細(xì)胞的基于蛋白的治療(例如Rituxan，B細(xì)胞單克隆抗體)代表了治療多種自身免疫性和炎癥性疾病的一種方法。自身抗體和它們所產(chǎn)生的免疫復(fù)合物參與自身免疫性疾病和炎癥性疾病的病理過程。對(duì)這些抗體的病理性反應(yīng)依賴于Fe受體的通過啟動(dòng)Syk介導(dǎo)的信號(hào)通路。由于Syk在B細(xì)胞活化中的作用以及在FcR依賴性信號(hào)中的作用，Syk的抑制劑可用來抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的病理活性，包括自身抗體的產(chǎn)生。因此，可以通過抑制細(xì)胞內(nèi)Syk酶的活性來抑制自身抗體的產(chǎn)生從而達(dá)到治療自身免疫性疾病的目的。
[0007]Syk在FC ε RI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒和嗜酸性粒細(xì)胞活化中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，Syk參與過敏性疾病如哮喘的發(fā)生。Syk通過其SH2域與FC ε RI的磷酸化的、鏈相結(jié)合介導(dǎo)下游信號(hào)通路。Syk缺陷的肥大細(xì)胞中脫粒減弱，花生四烯酸及細(xì)胞因子的分泌均減少。Syk抑制劑在肥大細(xì)胞中表現(xiàn)出相同作用。Syk反義寡核苷酸在哮喘的動(dòng)物模型中抑制抗原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。Syk缺陷的噬酸性粒細(xì)胞也表現(xiàn)出對(duì)FC ε RI的刺激后活化減弱。因此，針對(duì)Syk的小分子抑制劑可以用來治療過敏相關(guān)的炎癥性疾病如哮喘。
[0008]Syk在肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞中均有表達(dá)并發(fā)揮重要功能。例如，Syk缺陷的小鼠免疫球蛋白E誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞的啟動(dòng)減弱，引起TNFa及其它炎癥性細(xì)胞因子釋放顯著減少。而且，已有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)Syk的抑制劑可以抑制抗原誘導(dǎo)的大鼠的被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)、支氣管收縮和支氣管水腫。
[0009]綜上所述，抑制Syk的活性可以用來治療過敏性疾病、自身免疫性疾病及炎癥性疾病如:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、重癥肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARD)及哮喘。而且，據(jù)報(bào)道Syk介導(dǎo)B細(xì)胞受體介導(dǎo)的配體非依賴性的信號(hào)通路，也是已知的B細(xì)胞生存的重要信號(hào)通路。因此，抑制Syk的活性可以用來治療某些類型的癌癥，包括B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式(I)的至少一種化合物
[0011]
【權(quán)利要求】
1.結(jié)構(gòu)式(I)的至少一種化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、任選取代的氨基和任選取代的C1-C6烷氧基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-異丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，每個(gè)基團(tuán)均任選地被取代。
4.如權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1獨(dú)立地選自氫、羥基和烷基。
5.如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是I。
6.如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是C5-Cltl芳基、3-8元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，這些基團(tuán)均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S (O)nR8、-C (O) R9、-C (0) OR7、-CN、-C (0)NR5R6、-NR5C (O)R9, -NR5S (O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NR10R11' -NO2、-S (0)nNR5R6、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的3-8元雜環(huán)基、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的C5-Cltl芳基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基; R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺酰基、任選取代的低級(jí)烷基?；⑷芜x取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基和任選取代的磺酰氨基。
7.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑啉基惡唑基、異p惡'唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基，上述取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-or7、-S(O)nR8, -C(O)R9、-C(O)OR7, -CN、-C(0)NR5R6, -NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8, -NR5S(O)nNR10R11' -NR5C(O)OR' -NR5C(0)NR10R11, -NO2, -S(O)nNR5R6;或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、吡略烷基、四氣咲喃基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基、聞嗎琳基、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑 啉基、唑基、異喝，唑基、噻唑基、 噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6' -OR7、-S (O)nR8、-C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) R9、-NR5S (0)nR8、-NR5S (0) nNR1QRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NRiqR11、-NO2、-S (0) nNR5R6、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的烯基和任選取代的炔基； R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基； 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基。
8.如權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2獨(dú)立地選自:
9.如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是
10.如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是
11.如權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4彼此獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C3_8環(huán)烷基、C5,芳基、5-10元雜芳基和3-8元雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6' -OR7、-S (0)nR8、-C (0) R9、-C (0) OR7、-CN、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) R9、-NR5S (0)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C(O)OR' -NR5C (0) NR10R11, -NO2、_S (O)nNR5R6、任選取代的 C「C6 烷基、任選取代的C3_8環(huán)烷基、任選取代的3-8元雜環(huán)基、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的C5_1(l芳基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基， 或者R3和R4與它們相連接的氮原子一起可形成任選含有額外1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的4-12元的單環(huán)、稠合雙環(huán)或螺環(huán)，并任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6' -OR7、-S (0)nR8、-C (0) R9、-C (0) OR7、-CN、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) R9、-NR5S (0)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C(O)OR' -NR5C (0) NR10R11, -NO2、_S (O)nNR5R6、任選取代的 C「C6 烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的3-8元雜環(huán)基、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的C5-Cltl芳基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基； R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基?；⑷芜x取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺酰基、任選取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基。
12.如權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4分別獨(dú)立的選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑啉基、，惡，唑基、異》I.唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、噴哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基、聞嗎琳基、硫代嗎琳基、二氣雜環(huán)庚烷基、氧雜氣雜環(huán)庚烷基，上述取代基除氫外，均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6, -OR7、-S(O)nR8、-C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6^-NR5C (0) R9、-NR5S (0) nR8、-NR5S (0) nNRlclRn、-NR5C (0)OR7、-NR5C(O)NR10R11, -NO2, -S (O)nNR5R6;或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基、聞嗎琳基、硫代嗎琳基、二氣雜環(huán)庚烷基、氧雜氣雜環(huán)庚烷基、吡淀基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑啉基、wg唑基、異$翁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均任選地被取代， 或者R3和R4與它們相連接的氮原子一起可形成任選地含有額外1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的4-12元的單環(huán)、稠合雙環(huán)或螺環(huán)，并任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6' -OR7、-S (O)nR8、-C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) R9、-NR5S (0)nR8、-NR5S (0) nNRlclRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NRloR11^-NO2, -S (0) nNR5R6 ;或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、任選取代的吡略烷基、四氣咲喃基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基、聞嗎琳基、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、異〃惡I唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩`基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、任選取代的苯基、萘基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6炔基，且上述取代基均可任選地被取代； R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺酰基、任選取代的低級(jí)烷基酰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；⑷芜x取代的低級(jí)烷基?；⑷芜x取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基。
13.如權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4分別獨(dú)立的選自氫、烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，且上述取代基除氫外均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6, -OR7、-S(O)nR8、-C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6^-NR5C (0) R9、-NR5S (0) nR8、-NR5S (0) nNRlclRn、-NR5C (0)OR7、-NR5C (0) NRloR11^-NO2, -S (0)nNR5R6、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的烯基和任選取代的炔基； R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；⑷芜x取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺酰基、任選取代的低級(jí)烷基酰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基。
14.如權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是氫，R3是低級(jí)烷基，且所述的低級(jí)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基，且這些基團(tuán)又任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S (O)nR8, -C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6, -NR5C(O)R9、-NR5S (0) nR8、-NR5S (0) nNRlclRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NR10R11, -NO2、-S (0) nNR5R6、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的烯基和任選取代的炔基； R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺酰基、任選取代的低級(jí)烷基?；⑷芜x取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基。
15.如權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4與它們相連接的氮原子一起形成任選地含有額外1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的4-7元單環(huán)，該環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8, -C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(0)NR5R6, -NR5C(O)R9, -NR5S(O)nR8、-NR5S (0) nNR1QRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NRiqR11、-NO2、-S (0) nNR5R6、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的烯基和任選取代的炔基； R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；⑷芜x取代的低級(jí)烷基?；⑷芜x取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺酰基、任選取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基。
16.如權(quán)利要求1至10中任何`一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4與它們相連接的氮原子一起形成任選地含有額外1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的7-14元稠合雙環(huán)，該環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6' -OR7、-S (O)nR8、-C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) R9、-NR5S (0)nR8、-NR5S (0) nNR1QRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NRiqR11、-NO2、-S (0) nNR5R6、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的烯基和任選取代的炔基； R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺酰基、任選取代的低級(jí)烷基酰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基酰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基。
17.如權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4與它們相連接的氮原子一起形成任選地含有額外1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的7-14元的螺環(huán)，該環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8, -C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(0)NR5R6, -NR5C(O)R9, -NR5S(O)nR8、-NR5S (0) nNR1QRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NRiqR11、-NO2、-S (0) nNR5R6、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的烯基和任選取代的炔基； R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(I)的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:` R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、任選取代的氨基和任選取代的C1-C6烷氧基； R2選自C5-Cltl芳基、3-8元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，且以上基團(tuán)均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S (O)nR8, -C(O)R9, -C(O)OR' -CN、-C(O)NR5R6、-NR5C (O)R9, -NR5S(O)nR8' -NR5S(O)nNR10R11, -NR5C (O) OR7、-NR5C (0) NR10R11' -NO2、-S (0)nNR5R6、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的3-8元雜環(huán)基、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的C5-Cltl芳基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基; R3和R4彼此獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C5-Cltl芳基、5-10元雜芳基和3-8元雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8, -C(0)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(0)NR5R6, -NR5C(O)R9, -NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C(O)OR' -NR5C (0) NR10R11, -NO2、_S (O)nNR5R6、任選取代的 C「C6 烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的3-8元雜環(huán)基、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的C5-Cltl芳基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基， 或者R3和R4與它們相連接的氮原子一起可形成任選地含有額外1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的4-12元單環(huán)、稠合雙環(huán)或螺環(huán)，并任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8, -C(0)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(0)NR5R6, -NR5C(O)R9, -NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C(O)OR' -NR5C (0) NR10R11, -NO2、_S (O)nNR5R6、任選取代的 C「C6 烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的3-8元雜環(huán)基、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的C5-Cltl芳基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基；m為0、1或2 ;η為I或2 ; R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且除氫外，這些取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基?；?、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí) 烷氧基、任選取代的低級(jí)烷基磺?；?、任選取代的低級(jí)烷基?；⑷芜x取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的酰氨基、任選取代的磺酰氨基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(I)的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基， 或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-異丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，以上每個(gè)基團(tuán)均任選地被取代； R2獨(dú)立地選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪啉唑基、51I唑基、異》I'唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基，上述取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8, -C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(0)NR5R6, -NR5C(O)R9, -NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C(O)OR7、-NR5C(0)NR10R11, -NO2, -S(O)nNR5R6;或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、吡略烷基、四氣咲喃基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基、聞嗎琳基、硫代嗎琳基、二氣雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑啉基、喝唑基、異喝唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(0)nR8、-C(O) R9, -C (O) OR7、-CN、-C(O) NR5R6、-NR5C(O) R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S (0) nNR1QRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NRiqR11、-NO2、-S (0) nNR5R6、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的烯基和任選取代的炔基； R3和R4分別獨(dú)立的選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑啉基、》惡唑基、異貸惡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基，上述取代基除氫外，均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代素、-NR5R6、-or7、-s(O)nR8, -C(O)R9, -C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C (O)R9, -NR5S (O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NR10R11' -NO2、-S (0)nNR5R6;或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戍基、環(huán)戍烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、吡略烷基、四氣咲喃基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基、聞嗎琳基、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、批唑基、咪唑啉基、喝;唑基、異P惡.唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均任選地被取代， 或者R3和R4與它們相連接的氮原子一起形成任選地含有額外1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的4-12元單環(huán)、稠合雙環(huán)或螺環(huán)，并任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8, -C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(0)NR5R6, -NR5C(O)R9, -NR5S(O)nR8、-NR5S (0)nNR1QRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NR10R11、-NO2、-S (0)nNR5R6、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、任選取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑啉基、》惡唑基、異》f唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、任選取代的苯基、萘基、任選取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均任選地被取代；m為0、1或2 ;η為I或2 ;` R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑啉基、f唑基、異》露唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、噴哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎琳基、聞嗎琳基、硫代嗎琳基、二氣雜環(huán)庚烷基、氧雜氣雜環(huán)庚烷基，上述取代基除氧外，均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基；或選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲磺酰基、乙磺?；?、正丙磺?；惐酋；⒁阴；?、正丙?；惐；h(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、氨基、酰氨基、磺酰氨基，這些取代基均任選地被取代， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分別與它們相連接的原子一起形成環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、羥基、氰基；或選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲磺?；?、乙磺?；⒄酋；?、異丙磺?；?、乙?；?、正丙酰基、異丙?；h(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、氨基、酰氨基、磺酰氨基，這些取代基均任選地被取代。
20.如權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述任選取代的低級(jí)烷基選自CF3、CF2H、氣基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和鹵代烷基。
21.選自化合物I至516中的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.—種組合物，包含權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
23.一種用于治療SYK激酶介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的式(I)化合物和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
24.一種用于治療SYK激酶介導(dǎo)的疾病的藥物，其中包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的式⑴化合物。
25.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物在制備用于治療SYK介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
26.—種抑制SYK激酶的方法，包括給予有此需要的系統(tǒng)或個(gè)體治療有效量的如權(quán)利要求I所述的式⑴化合物。
27.一種治療SYK介導(dǎo)的疾病的方法，包括給予需要所述治療的個(gè)體治療有效量的如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病、過敏疾病、細(xì)胞增殖性疾病、自身免疫性疾病或血細(xì)胞減少癥。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述疾病是過敏性哮喘、過敏性鼻炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征、貧血、白細(xì)胞減少癥、嗜中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞減少癥、全血細(xì)胞減少癥或特發(fā)性血小板減少性紫癜。
30.一種用于藥物治療方法的化合物，其中所述藥物治療方法用于治療SYK激酶介導(dǎo)的疾病，其中所述疾病選自過敏性哮喘、過敏性鼻炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征、貧血、白細(xì)胞減少癥、嗜中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞減少癥、全血細(xì)胞減少癥或特發(fā)性血小板減少性紫癜，并且其中所述化合物為權(quán)利要求1所述的式(I)化合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/4985GK103596952SQ201280027852
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月8日
【發(fā)明者】蘇慰國(guó), 鄧偉, 紀(jì)建國(guó) 申請(qǐng)人:和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司