新的結(jié)合劑-藥物綴合物(adc)及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及針對(duì)靶標(biāo)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR，基因ID1956)的N，N-二烷基耳他汀的新的結(jié)合劑-藥物綴合物(ADC)，涉及這些ADC的活性代謝物，涉及合成這些ADC的方法，涉及這些ADC用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及這些ADC用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療和／或預(yù)防疾病，尤其是過(guò)度增生性疾病和／或血管生成性疾病，例如癌癥。此類(lèi)治療可以作為單一療法或者與其它藥物或其它治療性措施聯(lián)用來(lái)實(shí)施。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新的結(jié)合劑-藥物綴合物(ADC)及其用途
[0001]本申請(qǐng)涉及N，N- 二烷基耳他汀的新的結(jié)合劑-藥物綴合物(抗體-藥物綴合物，ADC)，尤其是針對(duì)靶標(biāo)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR，基因ID1956)的那些，涉及這些ADC的活性代謝物，涉及合成這些ADC的方法，涉及這些ADC用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及這些ADC用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防疾病，尤其是過(guò)度增生性疾病和/或血管生成性疾病，例如，各種形式的癌癥。此類(lèi)治療可以作為單一療法或者與其它藥物或其它治療性措施聯(lián)用來(lái)實(shí)施。
[0002]癌癥是很多種組織的不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)的結(jié)果。在很多情況下，所述細(xì)胞生長(zhǎng)進(jìn)現(xiàn)有組織(侵襲性生長(zhǎng))或者轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端器官。癌癥發(fā)生在很多種器官中，并且該病變經(jīng)常具有組織特異性的進(jìn)程。因此，作為通用術(shù)語(yǔ)的該術(shù)語(yǔ)描述了不同器官、組織和細(xì)胞類(lèi)型的一大群特定疾病。
[0003]在某些情況下，早期腫瘤可以通過(guò)手術(shù)和放療措施除去。轉(zhuǎn)移的腫瘤通常僅可通過(guò)化療劑施用姑息性治療。在該情況下目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)改善生命質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命的最佳組合。
[0004]目前胃腸外給藥的大部分化療劑不是以靶向方式分布至腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞，而是通過(guò)其全身性給藥在患者體內(nèi)非特異性地分布，即在經(jīng)常不希望暴露于該藥物的位置，例如健康細(xì)胞、組織和器官。這可能導(dǎo)致不良作用或甚至嚴(yán)重的一般毒性效應(yīng)，然后該毒性效應(yīng)經(jīng)常嚴(yán)重限制治療上有用的藥物劑量范圍，或必須完全停止用藥。
[0005]因此，一方面，這些化療劑在腫瘤細(xì)胞或立即包圍組織中的改進(jìn)的且選擇性的可用性和相關(guān)的效果提高，以及另一方面，毒性副作用的最小化，已成為多年來(lái)開(kāi)發(fā)新化療劑的焦點(diǎn)。至今人們已作出很多嘗試以開(kāi)發(fā)將藥物引入靶細(xì)胞的有效方法。但是，優(yōu)化藥物和細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)以及使藥物向例如相鄰細(xì)胞的細(xì)胞間分布最小化仍然構(gòu)成棘手的問(wèn)題。
[0006]例如，單克隆抗體適用于腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞的靶向定位。近年來(lái)，此類(lèi)用于臨床治療癌癥的抗體的重要性已經(jīng)顯著提高，這是基于此類(lèi)試劑的效力，所述試劑例如曲妥珠單抗(赫賽汀)、利妥昔單抗(Rituxan)、西妥昔單抗(愛(ài)必妥)和貝伐珠單抗(阿伐他汀)，所述試劑此時(shí)已被批準(zhǔn)用于治療單獨(dú)的具體腫瘤疾病(參見(jiàn)，例如，G.P.Adams和L.M.Weiner, Nat.Biotechnol.23，1147-1157 (2005))。因此，對(duì)所謂的免疫綴合物(諸如前述ADC)的興趣也已顯著增加，例如，其中針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的內(nèi)化抗體通過(guò)連接單元(“接頭”)與細(xì)胞毒性劑共價(jià)結(jié)合。在將ADC引入至腫瘤細(xì)胞中并隨后切割綴合物之后，細(xì)胞毒性劑本身或另一種由細(xì)胞毒性劑形成的細(xì)胞毒性的代謝物然后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放，其在腫瘤細(xì)胞中可以直接地且選擇性地發(fā)揮其作用。與癌癥的常規(guī)化療相比，以該方式可以將對(duì)正常組織的損傷保持在顯著更窄的限度內(nèi)(參見(jiàn)，例如，J.M.Lambert,Curr.0pin.Pharmacol.5,543-549(2005) ；A.M.Wu 和 P.D.Senter，Nat.Biotechnol.23,1137-1146(2005) ；P.D.Senter, Curr.0pin.Chem.Biol.13,235-244 (2009) ；L.Ducry 和B.Stump,Bioconjugate Chem.21,5-13(2010))。
[0007]除了抗體，小分子藥物領(lǐng)域的結(jié)合劑也可以用作選擇性地結(jié)合特定靶標(biāo)(例如受體)的結(jié)合劑(參見(jiàn)，例如，E.Ruoslahti 等人，Science, 279, 377-380 (1998) ；D.Karkan等人，PLoS 0NE3(6)，e2469(2008年6月25日))。還已知細(xì)胞毒性藥物和定位配體(addressing ligand)的綴合物在配體和藥物之間存在確定的切割點(diǎn)用于藥物的釋放。一種這樣的“預(yù)定的斷裂點(diǎn)”可能由肽鏈組成，例如，該肽鏈可在特定位點(diǎn)通過(guò)位于作用位置的特異性酶而選擇性地被切割(參見(jiàn)，例如，R.A.Firestone和L.A.Telan,美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)US2002 / 0147138)。
[0008]單克隆的抗體特別適合用于腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞的靶向定位，特別是針對(duì)靶EGFR的那些。“表皮生長(zhǎng)因子受體”(EGFR，基因ID1956)是一種屬于酪氨酸激酶亞家族的跨膜糖蛋白(170kDa)。盡管EGF受體在許多正常細(xì)胞中表達(dá)，它在許多形式的人癌癥中過(guò)表達(dá)，包括大腸和小腸的癌癥、頭頸癌、胰腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。該過(guò)表達(dá)的程度與預(yù)后不良相關(guān)聯(lián)(Galizia, G.等人，Ann.Surg.0ncol.，2006 年 6 月，13 (6):823-35)。
[0009]配體EGF與EGF受體的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致受體的二聚化和細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的活化。這些激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生自磷酸化，并從而活化促增生性信號(hào)級(jí)聯(lián)(包括經(jīng)由促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Akt的那些)。這些信號(hào)級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)在細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞存活、運(yùn)動(dòng)性和增殖中涉及的基因的轉(zhuǎn)錄。
[0010]通過(guò)EGF受體的信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)也會(huì)導(dǎo)致野生型KRAS基因的活化，但是癌細(xì)胞內(nèi)的KRAS基因的活化體細(xì)胞突變的存在會(huì)導(dǎo)致信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)異常和對(duì)EGFR抑制性治療的抗性(Allegra 等人，J.Clin.0ncol.，204 月 2009，27 (12):2091-6)。
[0011]在一個(gè)ADC方案中，除了抑制配體和受體之間的相互作用以外，可以通過(guò)連接的細(xì)胞毒性劑實(shí)現(xiàn)額外的抗腫瘤作用。
[0012]下述出版物一般性地描述了 EGF受體和抗-EGFR抗體:W0 00069459A1，W02010145796A2, W002100348A2, EP00979246B1, EP00531472B1, Mendelsohn, J.，Baselga,J.，Oncogene (2000) 19,6550-6565 ；M.L.Janmaat 和 G.Giaccone, Drugs of Today,第 39卷，增刊 C, 2003，第 61-80 頁(yè)；Normann0.N.，等人，Gene, 2006 年 I 月 17 日，366 (I):2_16，Epidermal growthfactor receptor (EGFR) signaling in cancer。
[0013]耳他汀E(AE)和單甲基耳他汀E(MMAE)是多拉司他汀的合成類(lèi)似物，是線性假肽的特定集合，所述線性假肽最初從海洋源分離，并且其中的一些對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有極有效的細(xì)胞毒性活性(關(guān)于綜述，參見(jiàn)，例如，g.R.Pettit, Prog.Chem.0rg.Nat.Prod.70,
1-79(1997) ;G.R.Pettit 等人，Ant1-Cancer DrugDesignlO, 529-544 (1995) ；G.R.Pettit等人，Ant1-Cancer DrugDesignl3, 243-277 (1998))。
[0014]
【權(quán)利要求】
1.通式(Ia)的結(jié)合劑-藥物成分綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(Ia)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中n代表1-50的數(shù)字， AK代表AK1或AK2 其中 AK1代表結(jié)合劑(優(yōu)選嵌合抗體、人源化抗體或人抗體，特別優(yōu)選抗-EGFR抗體)，其通過(guò)所述結(jié)合劑的硫原子連接至基團(tuán)G， AK2代表結(jié)合劑(優(yōu)選嵌合抗體、人源化抗體或人抗體，特別優(yōu)選抗-EGFR抗體)，其通過(guò)所述結(jié)合劑的氮原子連接至基團(tuán)G， 在AK=AK1時(shí)，G代表下式的基團(tuán)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的通式(Ia)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中n代表1-20的數(shù)字， AK代表AK1或AK2 其中 AK1代表抗體或結(jié)合抗原的抗體片段，它結(jié)合EGFR且經(jīng)由所述結(jié)合劑的半胱氨酸殘基的硫原子與基團(tuán)G連接， AK2代表抗體或結(jié)合抗原的抗體片段，它結(jié)合EGFR且經(jīng)由所述結(jié)合劑的賴(lài)氨酸殘基的NH側(cè)基與基團(tuán)G連接， 在AK=AK1時(shí)，G代表下式的基團(tuán)


4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的通式(Ia)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中n代表1-10的數(shù)字， AK代表AK1或AK2 其中 AK1R表西妥昔單抗、帕木單抗或尼妥珠單抗，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的半胱氨酸殘基的硫原子與基團(tuán)G連接， AK2R表西妥昔單抗、帕木單抗或尼妥珠單抗，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的賴(lài)氨酸殘基的NH側(cè)基與基團(tuán)G連接， 在AK=AK1時(shí)，G代表下式的基團(tuán)


5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的通式(Ia)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中n代表1-10的數(shù)字， AK代表AK2, 其中 AK2R表西妥昔單抗、帕木單抗或尼妥珠單抗，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的賴(lài)氨酸殘基的NH側(cè)基與基團(tuán)G連接， G代表羰基， L1代表鍵， B代表鍵， L2代表直鏈(C3-C6)-烷二基或下式的基團(tuán)
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的通式(Ia)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中n代表1-10的數(shù)字， AK代表AKi 其中 AK1R表西妥昔單抗、帕木單抗或尼妥珠單抗，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的半胱氨酸殘基的硫原子與基團(tuán)G連接， G代表下式的基團(tuán)

7.式(XXXa)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的式(XXXa)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中Cys代表半胱氨酸殘基，其經(jīng)由側(cè)鏈的硫原子連接至琥珀酰亞胺的碳原子，L1代表鍵、直鏈(C2-C6)-烷二基、下式的基團(tuán)
9.根據(jù)權(quán)利要求7和8所述的式(XXXa)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中 Cys代表半胱氨酸殘基，其經(jīng)由側(cè)鏈的硫原子連接至琥珀酰亞胺的碳原子， L1代表鍵或直鏈(C2-C6)-烷二基， B代表鍵或下式的基團(tuán)
10.式(XXXI)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式(XXXI)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中L1代表鍵、直鏈(C2-C6)-烷二基或下式的基團(tuán)
12.根據(jù)權(quán)利要求10和11所述的式(XXXI)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中L1代表鍵， B代表鍵， L2代表直鏈(C2-C6)-烷二基或下式的基團(tuán)

13.選自以下的式(XXXa)和(XXXI)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物: N-[6- (3- {[ (2R) -2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基} -2, 5- 二氧代吡咯燒-1-基)己基]-N-甲基-L-纈氨酰基-N-[(3R，4S，5S)-l-{(2S)-2-[(lR，2R)-3-{[(lS)-l-羧基-2_(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-1_甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3_甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-纈氨酰胺， N-[6- (3- {[ (2R) -2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基} -2, 5- 二氧代吡咯燒-1-基)己基]-N-甲基-L-纈氨?；?N-[(3R，4S，5S)-l-{(2S)-2-[(lR，2R)-3-{[(2S)-3-(lH-吲哚-3-基)-1- (I，2-噁嗪烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基} -3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-纈氨酰胺，N-(6-{[(5S)-5-氨基-5-羧基戊基]氨基}-6_氧代己基)-N-甲基-L-纈氨?；?_N_ [ (3R, 4S, 5S) _1_ {(2S) —2— [ (IR, 2R) _3_ {[ (2S) _3_ (IH- 口引噪 _3_ 基)_1_ (1,2-1l惡嗪烷-2-基)-1_氧代丙烷-2-基]氨基}-1_甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3_甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-纈氨酰胺三氟乙酸鹽，N-(6-{[(5S)-5-氨基-5-羧基戊基]氨基}-6_氧代己基)-N-甲基-L-纈氨?；?N- [ (3R, 4S, 5S) -1- {(2S) ~2~ [ (IR, 2R) -3- {[ (IS) -1-竣基-2- (1H- 口引噪-3-基)乙基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基} -3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-纈氨酰胺。
14.通式(I)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的通式(I)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物， 其中 n代表1-50的數(shù)字， AK代表AK1或AK2 其中 AK1代表結(jié)合劑，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的硫原子連接至基團(tuán)G， AK2代表結(jié)合劑，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的氮原子連接至基團(tuán)G， 在AK=AK1時(shí)，G代表下式的基團(tuán)
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的通式(I)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物， 其中 n代表1-50的數(shù)字， AK代表AK1或AK2 其中 AK1代表抗體或結(jié)合抗原的抗體片段，且經(jīng)由硫原子與基團(tuán)G連接， AK2代表抗體或結(jié)合抗原的抗體片段，且經(jīng)由氮原子與基團(tuán)G連接， n>Ga\B,L2和D具有在權(quán)利要求14或15中給出的含義。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中的任一項(xiàng)所述的通式(I)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中n代表1-20的數(shù)字， AK代表AK1或AK2 其中 AK1代表抗體或結(jié)合抗原的抗體片段，它們結(jié)合EGFR且經(jīng)由所述結(jié)合劑的半胱氨酸殘基的硫原子與基團(tuán)G連接， AK2代表抗體或結(jié)合抗原的抗體片段，它們結(jié)合EGFR且經(jīng)由所述結(jié)合劑的賴(lài)氨酸殘基的NH側(cè)基與基團(tuán)G連接， 在AK=AK1時(shí)，G代表下式的基團(tuán)
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17中的任一項(xiàng)所述的通式(I)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中n代表1-10的數(shù)字， AK代表AK1或AK2 其中 AK1R表西妥昔單抗、帕木單抗或尼妥珠單抗，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的半胱氨酸殘基的硫原子與基團(tuán)G連接， AK2R表西妥昔單抗、帕木單抗或尼妥珠單抗，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的賴(lài)氨酸殘基的NH側(cè)基與基團(tuán)G連接， 在AK=AK1時(shí)，G代表下式的基團(tuán)


19.用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求14-18中的任一項(xiàng)所定義的本發(fā)明的式(I)化合物的方法，其特征在于，使所述結(jié)合劑在緩沖液中的溶液 [A]與合適的還原劑例如二硫蘇糖醇或三(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽混合，隨后與式(II)的化合物反應(yīng)
20.通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求19或51所述的方法生產(chǎn)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中AK1和AK2代表西妥昔單抗、帕木單抗、尼妥珠單抗。
21.式(XXX)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的式(XXX)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中 Cys代表半胱氨酸殘基，其經(jīng)由側(cè)鏈的硫原子連接至琥珀酰亞胺的碳原子， L1代表鍵、直鏈(C2-C6)-烷二基或代表下式的基團(tuán)
23.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述結(jié)合劑結(jié)合癌癥靶分子。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18或23或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述結(jié)合劑結(jié)合細(xì)胞外靶分子。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23或24或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述結(jié)合劑結(jié)合細(xì)胞外癌癥靶分子。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24或25或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述靶分子、細(xì)胞外靶分子、癌癥靶分子或細(xì)胞外癌癥靶分子是蛋白。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25或26或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述結(jié)合劑在結(jié)合所述細(xì)胞外靶分子以后被表達(dá)所述靶分子的細(xì)胞內(nèi)化。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25、26或27或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述結(jié)合劑是結(jié)合蛋白。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25、26、27或28或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述結(jié)合劑是抗體或其結(jié)合抗原的抗體片段或抗體模擬物。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25、26、27、28或29或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所 述抗體是單克隆抗體。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25、26、27、28、29或30或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述抗體是人抗體、人源化抗體或嵌合抗體。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25、26、27、28、29、30 或31 或49-50 中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述抗體是完整抗體或改性的完整抗體。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25、26、27、28、29、30、31 或 32 或 49-50 中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述抗體是IgG類(lèi)抗體。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32 或 33 或 49-50 中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述結(jié)合劑結(jié)合選自以下的細(xì)胞外癌癥靶分子:EGF 受體(NP_005219.2)、間皮素(Q13421-3)、C4.4a(NP_055215.2)、碳酸酐酶 IX(CA IX ；NP_001207.2))、Her2、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、TYRPl、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3、I型單跨膜蛋白ICOSLG和程序性細(xì)胞死亡I配體I。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33 或 34 或 49-50 中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述結(jié)合劑特異性地結(jié)合選自以下的細(xì)胞外癌癥靶分子:EGF 受體(NP_005219.2)、間皮素(Q13421-3)、C4.4a (NP_055215.2)、碳酸酐酶IX(CA IX ；NP_001207.2))、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、TYRPl、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3、I型單跨膜蛋白ICOSLG和程序性細(xì)胞死亡I配體I。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34 或 35 或 49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述抗體結(jié)合EGFR。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18或23-36或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述抗體特異性地結(jié)合EGFR。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18或23-37或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述抗-EGFR抗體選自:西妥昔單抗、帕木單抗、尼妥珠單抗、扎蘆木單抗、奈昔木單抗、馬妥珠單抗、RG-716、GT-MAB5.2-GEX、ISU-10U ABT-806、SYM-004、MRl-U SC-100、MDX-447 和 DXL-1218。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18或23-38或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述抗-EGFR抗體選自包含下述抗體之一的6個(gè)CDR序列的抗體:西妥昔單抗、帕木單抗、尼妥珠單抗、扎蘆木單抗、奈昔木單抗、馬妥珠單抗、RG-716、GT-MAB5.2-GEX、ISU-10U ABT-806、SYM-004、MRl -1、SC-100、MDX-447 和 DXL-1218。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18或23-39中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述抗-EGFR抗體選自包含下述抗體之一的可變輕鏈和可變重鏈的氨基酸序列的抗體:西妥昔單抗、帕木單抗、尼妥珠單抗、扎蘆木單抗、奈昔木單抗、馬妥珠單抗、RG-716、GT-MAB5.2-GEX、ISU-101、ABT-806、SYM-004、MR1-1、SC-100、MDX-447 和 DXL-1218。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-6、14-18或23-40或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物，其中所述抗-EGFR抗體選自:西妥昔單抗、帕木單抗、尼妥珠單抗、扎蘆木單抗、奈昔木單抗和馬妥珠單抗。
42.用于治療和/或預(yù)防疾病的根據(jù)權(quán)利要求1-18或23-41或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物或化合物。
43.用于治療和/或預(yù)防過(guò)度增生性疾病和/或血管生成性疾病的方法中的根據(jù)權(quán)利要求1-18或23-41或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物或化合物。
44.用于生產(chǎn)藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-18或23-41或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物或化合物，所述藥物用于治療和/或預(yù)防過(guò)度增生性疾病和/或血管生成性疾病。
45.藥物，其包含與惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上合適的賦形劑相組合的根據(jù)權(quán)利要求1-18或23-41或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物或化合物。
46.藥物，其包含與一種或多種抗過(guò)度增生性的、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制性的或細(xì)胞毒性的物質(zhì)相組合的根據(jù)權(quán)利要求1-18或23-41或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物或化合物。
47.用于治療和/或用于預(yù)防過(guò)度增生性疾病和/或血管生成性疾病的根據(jù)權(quán)利要求44-46所述的藥物。
48.用于治療和/或預(yù)防人類(lèi)和動(dòng)物的過(guò)度增生性疾病和/或血管生成性疾病的方法，所述方法使用有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-18或23-41或49-50中的任一項(xiàng)所述的結(jié)合劑-藥物綴合物或化合物或在權(quán)利要求44-46中的任一項(xiàng)中定義的藥物。
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(Ia)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中 n代表1-20的數(shù)字， AK代表AK1或AK2 其中 AK1代表結(jié)合劑，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的硫原子連接至基團(tuán)G，` AK2代表結(jié)合劑，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的氮原子連接至基團(tuán)G，在AK=AK1時(shí)，G代表下式的基團(tuán)
50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(Ia)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中η代表1-10的數(shù)字， AK代表AK1或AK2 其中 AK1代表結(jié)合劑，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的硫原子連接至基團(tuán)G， AK2代表結(jié)合劑，其經(jīng)由所述結(jié)合劑的氮原子連接至基團(tuán)G， 在AK=AK1時(shí)，G代表下式的基團(tuán)
51.用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的通式(Ia)的本發(fā)明化合物的方法，其特征在于，使所述結(jié)合劑在緩沖液中的溶液 [A]與合適的還原劑例如二硫蘇糖醇或三(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽混合，隨后與式(IIa)的化合物反應(yīng)
52.通過(guò)權(quán)利要求51所述的方法生產(chǎn)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中AK1和AK2代表西妥昔單抗、帕木單抗或尼妥珠單抗。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(Ia)的結(jié)合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中η代表1-50的數(shù)字， AK代表鍵， 基團(tuán)§-G-L1-B-S §代表接頭， 其中 §表示與基團(tuán)AK的連接位點(diǎn)，且 § §表示與氮原子的連接位點(diǎn)， L2代表直鏈(C2-Cltl)-烷二基或下式的基團(tuán)
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103764170SQ201280028243
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月21日
【發(fā)明者】H-G.勒亨, S.埃爾謝赫, R.貝爾, S.布魯?shù)? B.斯特爾特-路德維希, H.耶里森, C.馬勒特, S.格勒文, H.佩特魯爾, J.舒馬赫, L.林登, J.威盧達(dá), C.C.科皮茨, S.戈?duì)柗茽? I.黑斯勒, A.哈倫加, K-H.蒂勞赫, S.博爾科夫斯基 申請(qǐng)人:西雅圖基因公司