用于治療癌癥的組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了可用于治療癌癥(特別是乳腺癌)的聯(lián)合療法。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，其包括向患有癌癥的患者施用有效量的免疫綴合物，所述免疫綴合物包含單克隆抗體部分和與之相連的第一促凋亡藥部分；以及向所述患者施用有效量的第二促凋亡藥。所述免疫綴合物的單克隆抗體部分可以起到靶向激素抗性乳腺癌細(xì)胞之受體(例如HER2)的作用。當(dāng)向患有乳腺癌(例如激素抗性乳腺癌)的患者施用兩種促凋亡藥時(shí)，可以觀察到協(xié)同作用，所述兩種促凋亡藥通過共同的分子機(jī)制(縱向調(diào)節(jié))或不同的分子機(jī)制(橫向調(diào)節(jié))起作用。
【專利說明】用于治療癌癥的組合物和方法
[0001]關(guān)于聯(lián)邦資助研究或開發(fā)的聲明
[0002]本發(fā)明在國防部授予的授權(quán)N0.GG11284的政府支持下作出。政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。
[0003]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0004]本申請(qǐng)要求2011年5月9日提交的美國序列號(hào)N0.61/483，821的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用整體并入本文。
【背景技術(shù)】
[0005]估計(jì)2011年，歐盟乳腺癌的預(yù)測(cè)死亡率為75,688例死亡[I]。至于美國，預(yù)測(cè)2010年的乳腺癌死亡數(shù)為39，840[2]。在約70 %的乳腺癌中，雌激素受體(ER)是腫瘤增殖的關(guān)鍵促進(jìn)劑，因此一線治療是通過使用阻礙雌激素產(chǎn)生的他莫昔芬或芳香酶(aromatase)抑制劑來抑制ER信號(hào)傳導(dǎo)[3]。但是，對(duì)于許多患者而言，癌細(xì)胞對(duì)這些抑制劑之作用的初始(從頭)或后續(xù)(獲得的)抗性可以限制雌激素降低劑的治療益處，所述抗性據(jù)信是癌細(xì)胞通過生物重編程對(duì)雌激素產(chǎn)生提高的敏感性而發(fā)生的。
[0006]三分之二的患有雌激素受體(ER)陽性乳腺癌的女性應(yīng)答于激素治療，其可以通過摘除卵巢、通過施用他莫昔芬或芳香酶(雌激素合成)抑制劑以及通過使用被稱為GnRH超激動(dòng)劑類似物的化合物來完成。但是，臨床觀察結(jié)果披露，乳腺癌細(xì)胞可以通過對(duì)雌二醇產(chǎn)生提高的敏感性來適應(yīng)低雌二醇的條件。具體地，在急性剝奪雌二醇之前，刺激腫瘤生長需要200pg/ml的雌二醇,而在適應(yīng)12至18個(gè)月之后，10pg/ml至15pg/ml的水平就足以導(dǎo)致腫瘤增殖。因此，這樣的激素抗性乳腺癌(hormone-resistant breast cancers)不應(yīng)答接下來的芳香酶治療，并且包含這些激素抗性細(xì)胞的癌可以變得不可控。
[0007]對(duì)培養(yǎng)中的乳腺細(xì)胞之生長的研究表明，當(dāng)在不含雌激素的介質(zhì)中長時(shí)間培養(yǎng)野生型MCF-7細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞在開始時(shí)停止生長，但然后，在數(shù)月之后，細(xì)胞適應(yīng)并且與用雌二醇最大化地刺激的野生型MCF-7細(xì)胞一樣迅速地生長。這些適應(yīng)的培養(yǎng)細(xì)胞已被用于研究與激素適應(yīng)相關(guān)的過程，并命名為LTED (長期雌激素剝奪)細(xì)胞，它們是“激素抗性”或“激素難治性”細(xì)胞的模型，因?yàn)樗鼈兪侨橄侔┦?duì)芳香酶抑制劑之響應(yīng)的原因。當(dāng)在患者中這樣的細(xì)胞產(chǎn)生突變時(shí)，其為這些患者生存前景的重大負(fù)面進(jìn)展。
[0008]在激素治療之后，觀察到了雌激素受體HER2的上調(diào)。曲妥珠單抗(trastuzumab)-美登木素生物堿(maytansinoid)綴合物T-DMl是抗體-藥物綴合物，其包含與微管抑制劑DMl (美登木素的類似物)共價(jià)相連的HER-2-特異性人源化抗體曲妥珠單抗。已表明，該綴合物靶向HER-2陽性乳腺癌細(xì)胞。參見，例如，Lewis PhillipsGD，Li G，Dugger DL, Crocker LM, Parsons KL, Mai E，Blattler WA, Lambert JM, ChariRVj Lutz RJ, Wong WL, Jacobson FS，Koeppen H，Schwall RH, Kenkare-Mitra SR，SpencerSD, Sliwkowski MX.Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab—DMl，an antibody-cytotoxic drug conjugate，Cancer Res2008 ；68:9280-90 ；JunttilaTT, Li G，Parsons K，Phillips GL, Sliwkowski MX.Trastuzumab-DMl(T-DMl)retainsallthe mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growthof lapatinib insensitive breast cancer, Breast Cancer Res Treat (2010) 128 (2):347-56 ；以及 Lin C 和 Chari R， The development of antibody delivery systemsto target cancer with highly potent maytansinoids， Exp.0pin.1nvest.Drugs (1997)6(2):169_172。
[0009]亟需對(duì)抗抗性并且獲得更持久緩解的新治療策略。
[0010]發(fā)明概述
[0011]在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療癌癥的聯(lián)合療法，所述癌癥包括但不限于激素抗性(激素難治性)乳腺癌，例如不再響應(yīng)于一線治療的那些，所述一線治療例如向患者施用芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑)、雌激素受體調(diào)節(jié)劑(例如他莫昔芬)等。在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，其包括向患有癌癥之患者施用有效量的免疫綴合物，所述免疫綴合物包含單克隆抗體部分和與之相連的第一促凋亡藥部分；以及向患者施用有效量的第二促凋亡藥。例如，所述癌癥可以是乳腺癌，例如芳香酶抗性乳腺癌、他莫昔芬抗性乳腺癌、ER+激素難治性乳腺癌(ER+hormone refractory breast cancer)或包含其中HER2表達(dá)上調(diào)之癌細(xì)胞的乳腺癌、或其任意組合。
[0012]在某些實(shí)施方案中，所述免疫綴合物包含通過接頭(linker)與第一促凋亡藥部分偶聯(lián)的單克隆抗體部分。在許多實(shí)施方案中，所述第一促凋亡藥部分是微管解聚劑，例如美登木素生物堿或奧瑞斯他汀(auristatin)。例如，所述第一促凋亡藥部分可以是美登木素類似物(美登木素生物堿)，其通過接頭部分與單克隆抗體部分結(jié)合。更具體地，所述免疫綴合物可以是曲妥珠 單抗-美登木素生物堿綴合物，其包含通過非還原性接頭部分與美登木素生物堿促凋亡藥物部分偶聯(lián)的曲妥珠單抗(Herceptin? )(例如，t-dmi)。相對(duì)于生長抑制策略來說，本發(fā)明人優(yōu)選選擇促凋亡策略，以通過除去抗性細(xì)胞而非僅僅抑制它們的生長來取消適應(yīng)性再編程過程。
[0013]在多個(gè)實(shí)施方案中，所述第二促凋亡藥通過與第一促凋亡藥發(fā)揮細(xì)胞毒性作用之分子機(jī)制不同的分子機(jī)制來發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。
[0014]在本文中將其稱為“橫向調(diào)節(jié)”，其中通過治療方案活化或誘導(dǎo)兩條獨(dú)立的凋亡途徑，相比而言，在“縱向調(diào)節(jié)”中，靶向單個(gè)促凋亡途徑中的兩個(gè)或更多個(gè)步驟。本發(fā)明人在本文中公開，采用例如T-DMl與第二促凋亡藥之組合的橫向調(diào)節(jié)在誘導(dǎo)激素難治性乳腺癌細(xì)胞凋亡中表現(xiàn)出協(xié)同作用。
[0015]在一些實(shí)施方案中，所述第二促凋亡藥是通過非固有(extrinsic)途徑誘導(dǎo)凋亡的藥。在另一些實(shí)施方案中，所述第二促凋亡藥是通過固有(intrinsic)途徑誘導(dǎo)凋亡的藥。例如，所述第二促凋亡抗癌藥可以是法呢基-硫代水楊酸(FTS)、4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-羥基丁酰胺(CMH)、雌二醇(E2)、四甲氧基芪(TMS)、δ -生育三烯酚、沙利霉素或
姜黃素。
[0016]在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了第一促凋亡藥與第二促凋亡藥之組合在治療癌癥(例如乳腺癌)、更具體地在治療如上所述的激素抗性乳腺癌中的醫(yī)療用途。例如，所述第一促凋亡藥可以是諸如T-DMl的免疫綴合物，所述第二促凋亡藥可以是通過與第一促凋亡藥可發(fā)揮其抗癌作用的分子機(jī)制不同的分子機(jī)制來誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的藥。
[0017]在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含免疫綴合物和第二促凋亡藥的治療組合物，其用于治療癌癥，例如乳腺癌，更具體地用于治療如上所述的激素抗性乳腺癌，所述免疫綴合物包含單克隆抗體部分和第一促凋亡藥部分。
[0018]所述免疫綴合物的單克隆抗體部分可以為第一促凋亡藥提供靶向機(jī)制，例如靶向激素抗性乳腺癌細(xì)胞中上調(diào)的HER2受體?？梢酝ㄟ^使用綴合物來獲得抗癌藥的靶向組分，所述綴合物例如共價(jià)偶聯(lián)的部分，其中之一提供靶向機(jī)制，其中的另一部分提供細(xì)胞毒性作用或凋亡作用。一種這樣的藥劑-t-dmi是單克隆抗體曲妥珠單抗(Herceptin? )與美登木素生物堿大環(huán)促凋亡細(xì)胞毒性劑的共價(jià)綴合物。t-dmi包含與促凋亡微管抑制劑DMl共價(jià)相連的HER2特異性人源化抗體曲妥珠單抗作為祀向部分。參見,例如，OroudjevE, Lopus M,Wilson L, Audette C,Provenzano C,Erickson H, Kovtun Y, Chari R, JordanMA(2010)Mol Cancer Ther9:2700-2713, Maytansinoid-antibody conjugates inducemitotic arrest by suppressing microtubule polymerization。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，T-DMl與其他促凋亡抗癌藥組合可以協(xié)同作用以誘發(fā)無毒的細(xì)胞凋亡從而在體外殺死激素抗性乳腺癌細(xì)胞(MCF-7 ；T47D)和激素難治性乳腺癌細(xì)胞(LTED ;TamR)，所述其他促凋亡抗癌藥包括:法呢基-硫代水楊酸(FTS, Salirasib, —種革巴向胱天蛋白酶依賴性內(nèi)在線粒體死亡途徑的Ras抑制劑)、雌二醇(E2，胱天蛋白酶依賴性內(nèi)在線粒體死亡途徑)、四甲氧基芪(TMS，胱天蛋白酶非依賴性線粒體死亡途徑)、4_ (4-氯-2-甲基苯氧基)-N-羥基丁酰胺(CMH，非固有凋亡途徑)、δ-生育三烯酚、沙利霉素或姜黃素、或其任意組合。本領(lǐng)域中公知，用于評(píng)價(jià)本文公開并且要求保護(hù)之療法的這樣的細(xì)胞系可以很好地預(yù)測(cè)所述療法在患有癌癥之患者的體內(nèi)應(yīng)用中的成績(jī)。
[0019]在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明人公開了進(jìn)行以確定如下假設(shè)之實(shí)驗(yàn)的結(jié)果:某些促凋亡劑的組合可以協(xié)同作用以誘導(dǎo)激素抗性(激素難治性)乳腺癌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞死亡。例如，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，其包括向患有癌癥之患者施用有效量的免疫綴合物，所述免疫綴合物包含靶向單克隆抗體和第一促凋亡藥部分；以及向患者施用有效量的第二促凋亡藥。協(xié)同意指治療作用大于通過單獨(dú)施用每種藥會(huì)獲得的各治療作用的相加。
[0020]附圖簡(jiǎn)述
[0021]圖1A-1F示出凝膠電泳放射自顯影圖(1A、1B、1D、1E)和條形圖(1C、1F)，其總結(jié)了當(dāng)用FTS處理LTED細(xì)胞，研究胞質(zhì)級(jí)分和線粒體級(jí)分中蛋白質(zhì)水平之改變時(shí)獲得的關(guān)于所示促凋亡蛋白質(zhì)水平之結(jié)果。
[0022]圖2A-B示出時(shí)間進(jìn)程條形圖(2A)和細(xì)胞活力對(duì)濃度的曲線(2B)，其示出(圖2A)FTS與姜黃素的組合對(duì)野生型MCF-7細(xì)胞的作用；和(圖2B)單獨(dú)的FTS或FTS與姜黃素的組合對(duì)MCF-7細(xì)胞活力的作用。
[0023]圖3A-B示出時(shí)間進(jìn)程條形圖(3A)和細(xì)胞活力對(duì)濃度的曲線(3B)，其示出沙利霉素對(duì)MCF-7細(xì)胞的作用。
[0024]圖4示出用所示組合處理5天之非適應(yīng)性細(xì)胞的劑量效應(yīng)圖的圖示說明:MCF_7細(xì)胞(a-c ;上圖)和T47D(d-f ;下圖)。
[0025]圖5示出用所示組合處理5天之適應(yīng)性細(xì)胞系LTED D29的劑量效應(yīng)圖的圖示說明。
[0026]圖6示出按照所示處理的非適應(yīng)性MCF-7細(xì)胞(a_c ;上面三幅圖)和T47D(d-f ；下面三幅圖)之組合指數(shù)的圖示說明?？v坐標(biāo)-組合指數(shù)(Combination Index,Cl);橫坐標(biāo)-作用分?jǐn)?shù)。
[0027]圖7A-B示出按照所示處理的適應(yīng)性細(xì)胞系LTED D29 (a_i)和TamR細(xì)胞(i_s)之組合指數(shù)的圖示說明。
[0028]圖8示出用所示組合處理的非適應(yīng)性細(xì)胞MCF-7細(xì)胞(a_c ;上面三幅圖)和T47D細(xì)胞(d_f ;下面三幅圖)之等效應(yīng)圖分析(Isobologram analysis)的圖示說明?？v坐標(biāo)-劑量A ;橫坐標(biāo)-劑量B。
[0029]圖9示出按照所示處理的適應(yīng)性細(xì)胞系LTED D29細(xì)胞(a_i)之等效應(yīng)圖分析的圖示說明?？v坐標(biāo)-劑量A ;橫坐標(biāo)-劑量B。
[0030]發(fā)明詳述 [0031]在本發(fā)明的描述和權(quán)利要求中，下列術(shù)語將依照下文給出的定義使用。除非另有指明，否則本文使用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。雖然任何類似或等同于本文所述方法和材料的方法和材料可以在本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中使用，但優(yōu)選的方法和材料亦在本文描述。本文使用的下列每個(gè)術(shù)語具有本部分中與其相關(guān)的含義。下文列出的用于自由基、取代基和范圍的具體和優(yōu)選的值僅用于說明；并不排除其他定義值或者自由基和取代基定義范圍內(nèi)的其他值。
[0032]本文使用的無數(shù)量詞修飾形式是指一個(gè)(種)或多于一個(gè)(種)、即至少一個(gè)(種)所示語法賓語。例如，“元素”是指一種元素或多于一種元素。
[0033]本文使用的術(shù)語“約”是指“大約”、“上下”、“大體上”或“左右”。當(dāng)術(shù)語“約”用于修飾一個(gè)數(shù)值范圍時(shí)，它通過擴(kuò)展所設(shè)定數(shù)值的上下界限來修改范圍。一般來說，本文使用的術(shù)語“約”用于在給定值上下20 %范圍內(nèi)修改數(shù)值。
[0034]本文使用的術(shù)語“受影響的細(xì)胞”是指患有疾病或障礙之對(duì)象的細(xì)胞，與未患有疾病、病癥或障礙的對(duì)象相比，所述受影響的細(xì)胞具有改變的表型。
[0035]相對(duì)于未患有疾病、病癥或障礙之對(duì)象中的同種細(xì)胞或組織來說，如果細(xì)胞或組織具有改變了的表型，則該細(xì)胞或組織受疾病或障礙“所影響”。
[0036]本文使用的“激動(dòng)劑”是物質(zhì)的組合物，當(dāng)向哺乳動(dòng)物(例如人)施用時(shí)，其增強(qiáng)或延長目的生物活性。這種作用可以是直接或間接的。
[0037]“拮抗劑”是物質(zhì)的組合物，當(dāng)向哺乳動(dòng)物(例如人)施用時(shí)，其抑制或阻礙可歸因于哺乳動(dòng)物中固有化合物水平或存在的生物活性。這種作用可以是直接或間接的。
[0038]本文使用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”涉及阻礙雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮和/或睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇的組合物。芳香酶抑制劑包括類固醇類抑制劑和非類固醇類抑制劑二者，包括例如依西美坦、阿那曲唑和來曲唑。
[0039]本文使用的化合物之“類似物”是這樣的化合物，例如，在結(jié)構(gòu)上與另一化合物相似但不一定是異構(gòu)體(例如，5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的類似物)。
[0040]術(shù)語“凋亡”是指由可以通過多種方法誘導(dǎo)的生物化學(xué)途徑介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡?！按俚蛲觥眲┗颉按俚蛲觥彼幨钱a(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡之生物化學(xué)作用的生物活性劑或藥。如本文所述，凋亡可以由如在下文中進(jìn)一步描述的內(nèi)源性或非固有途徑或機(jī)制導(dǎo)致或誘導(dǎo)?！胺枪逃小钡蛲鐾緩缴婕八劳鍪荏w，并且該途徑由與死亡受體結(jié)合的配體活化?！肮逃小钡蛲鐾緩缴婕皢?dòng)凋亡的線粒體途徑。橫向調(diào)節(jié)中的“橫向”是指影響多于一種特定途徑的刺激，而縱向調(diào)節(jié)中的“縱向”是指涉及同一途徑中的若干步驟。[0041]本文使用的術(shù)語“乳腺癌”涉及乳房或乳腺組織的多種癌類型和子類型的任一種。
[0042]本文使用的術(shù)語“癌”定義為其獨(dú)特特征-失去正常控制-導(dǎo)致生長失調(diào)、不分化、局部組織侵襲和轉(zhuǎn)移之細(xì)胞的增殖。實(shí)例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和肺癌。
[0043]本文使用的“化合物”是指通常認(rèn)為是藥或用作藥的候選物以及上述之組合和混合物的任何類型的物質(zhì)或試劑。
[0044]“綴合物”是組合彼此結(jié)合的至少兩個(gè)“部分”或結(jié)構(gòu)域的分子實(shí)體?！肮矁r(jià)”綴合物是其中所述部分通過共價(jià)化學(xué)鍵(例如本領(lǐng)域中公知的)相連的綴合物。例如，可以使蛋白質(zhì)(例如單克隆抗體)與有機(jī)化合物(例如藥)例如通過共價(jià)結(jié)合形成綴合物。當(dāng)所述蛋白質(zhì)是抗體(例如單克隆抗體)時(shí)，在本文中將所得綴合物稱為“免疫綴合物”。蛋白質(zhì)(例如單克隆抗體)與有機(jī)化合物(例如藥)之間的共價(jià)結(jié)合可以通過“接頭”或“接頭部分”發(fā)生，所述“接頭”或“接頭部分”與有機(jī)化合物和蛋白質(zhì)二者共價(jià)結(jié)合。實(shí)例在下文中有討論。
[0045]本文使用的術(shù)語“接頭”或“接頭部分”是指共價(jià)地或非共價(jià)地(例如，通過離子鍵或氫鍵或范德華相互作用)連接兩個(gè)其他分子部分的分子部分。在下文中提供有具體實(shí)例?！斑B接”或“接頭”是指兩個(gè)基團(tuán)之間的連接。
[0046]本文使用的術(shù)語“部分”是指大分子的結(jié)構(gòu)域；例如，在綴合物T-DMl中，美登木素生物堿藥通過接頭與單克隆抗體相偶聯(lián)，使得在終產(chǎn)物中，美登木素生物堿藥部分通過接頭部分與單克隆抗體部分相結(jié)合。包含這樣的部分之綴合物的實(shí)例由分子實(shí)體T-DMl提供，分子實(shí)體t-dmi是單克隆抗體曲妥珠單抗(Herceptin? )與美登木素生物堿大環(huán)細(xì)
胞毒性化合物的共價(jià)綴合物，其結(jié)構(gòu)如下所示:
[0047]
【權(quán)利要求】
1.一種治療癌癥的方法，其包括向患有癌癥的患者施用有效量的免疫綴合物，所述免疫綴合物包含單克隆抗體部分和與之相連的第一促凋亡藥部分；和向所述患者施用有效量的第二促凋亡藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一促凋亡藥部分與所述單克隆抗體部分共價(jià)相連。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述乳腺癌是芳香酶抗性乳腺癌。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述乳腺癌是他莫昔芬抗性乳腺癌。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述乳腺癌是ER+激素難治性乳腺癌。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述乳腺癌是HER2陽性乳腺癌。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述乳腺癌是HER2陽性乳腺癌。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述單克隆抗體部分與HER2相結(jié)合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述單克隆抗體部分是曲妥珠單抗。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一促凋亡藥部分是微管解聚劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第一促凋亡藥部分是美登木素生物堿或奧瑞斯他汀。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述單克隆抗體部分與HER-2相結(jié)合。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述免疫綴合物是T-DMl。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二促凋亡藥通過與所述第一促凋亡藥部分發(fā)揮細(xì)胞毒性作用之分子機(jī)制不同的分子機(jī)制來發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中施用所述免疫綴合物與所述第二促凋亡藥具有協(xié)同作用。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第二促凋亡藥是通過非固有途徑誘導(dǎo)凋亡的藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述第二促凋亡藥通過Fas途徑誘導(dǎo)凋亡。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述第二促凋亡藥通過C-FLIP途徑誘導(dǎo)凋亡。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述第二促凋亡藥是CMH、E2或δ-生育三烯酚。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第二促凋亡藥是通過固有途徑誘導(dǎo)凋亡的藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二促凋亡藥通過胱天蛋白酶非依賴性途徑誘導(dǎo)凋亡。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二促凋亡藥通過胱天蛋白酶依賴性途徑誘導(dǎo)凋亡。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二促凋亡藥是E2、FTS、δ-生育三烯酚、沙利霉素或姜黃素。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二促凋亡抗癌藥是FTS、CMH、Ε2、TMS、δ -生育三烯酚、沙利霉素或姜黃素。
26.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第二促凋亡藥通過非固有途徑誘導(dǎo)凋亡。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中施用所述免疫綴合物和所述第二促凋亡藥具有協(xié)同作用。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述第二促凋亡藥是CMH、E2或δ-生育三烯酚。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述免疫綴合物是T-DMl。
30.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第二促凋亡通過固有途徑誘導(dǎo)凋亡。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中施用所述免疫綴合物和所述第二促凋亡藥具有協(xié)同作用。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述第二促凋亡藥是FTS。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述免疫綴合物是T-DMl。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其包括治療患有芳香酶抗性乳腺癌、他莫昔芬抗性乳腺癌或ER+激素 難治性乳腺癌之患者的芳香酶抗性乳腺癌、他莫昔芬抗性乳腺癌或ER+激素難治性乳腺癌，所述方法包括向所述患者施用有效量的T-DMl和有效量的FTS、CMH、Ε2、TMS、δ-生育三烯酚或姜黃素或其任意組合。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是輔助療法。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一線療法。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是二線療法。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫綴合物和所述第二促凋亡藥作為組合制劑施用或者交替施用。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括向所述患者施用另外的抗癌藥，其中所述另外的抗癌藥任選地通過與所述第一促凋亡抗癌藥部分之分子機(jī)制不同并且與所述第二促凋亡抗癌藥之分子機(jī)制不同的分子機(jī)制來發(fā)揮作用；或者向所述患者施用電離輻射，包括X-射線、Y-射線、放射性核素的發(fā)射或亞原子顆粒；或者其任意組合。
40.治療組合物，其包含(a)免疫綴合物和(b)第二促凋亡藥，所述免疫綴合物包含與第一促凋亡藥部分相連接的單克隆抗體部分。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述共價(jià)免疫綴合物是T-DMl。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述第二促凋亡抗癌藥是FTS、CMH、E2、TMS、S-生育三烯酚或姜黃素。
【文檔編號(hào)】A61K39/00GK103648523SQ201280028311
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月9日
【發(fā)明者】理查德·J·桑滕, 薩拉·E·艾亞爾 申請(qǐng)人:弗吉尼亞大學(xué)專利基金會(huì)