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用于治療癌癥的作為pi3-激酶抑制劑的苯并吡喃酮化合物的制作方法

文檔序號:1247705閱讀:293來源:國知局
用于治療癌癥的作為pi3-激酶抑制劑的苯并吡喃酮化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的苯并吡喃酮化合物或者其藥學上可接受鹽、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們在治療細胞增殖性疾病的藥物制造中的應用,在式I中,R1、R2、R3、R4、R5、n和R6各自具有在以上說明書中所定義的任何含義。
【專利說明】用于治療癌癥的作為PI3-激酶抑制劑的苯并吡喃酮化合物
[0001]本發(fā)明涉及某些新型苯并吡喃酮化合物或者其藥學上可接受鹽;這些化合物或其藥學上可接受鹽具有抗癌活性并因此可用于人體或動物體的治療方法。本發(fā)明還涉及用于制造所述苯并吡喃酮化合物的方法、含有它們的藥物組合物、以及它們在治療方法中的應用,例如在預防或治療溫血動物(例如人)的癌癥的藥物制造中的應用,包括在癌癥預防和治療中的應用。
[0002]本發(fā)明還涉及苯并吡喃酮化合物,該化合物是磷酸肌醇(PI) 3-激酶β的選擇性抑制劑,并且例如可用于抗腫瘤治療。此外,本發(fā)明還涉及本發(fā)明的苯并吡喃酮化合物在抗腫瘤治療中的應用,該苯并吡喃酮化合物是磷酸肌醇(ΡΙ)3-激酶β的選擇性抑制劑。ΡΙ3-激酶β抑制劑可以在腫瘤治療中有效;該腫瘤缺乏基因PTEN (在染色體10上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物)并且這涉及到本發(fā)明的另一個特征。
[0003]本發(fā)明還涉及:苯并吡喃酮化合物,這些化合物是磷酸肌醇(ΡΙ)3-激酶δ的選擇性抑制劑,并且例如可用于抗腫瘤治療;以及苯并吡喃酮化合物,這些化合物是ΡΙ3-激酶β和ΡΙ3-激酶δ的選擇性抑制劑。這種雙重ΡΙ3-激酶β/δ抑制劑也可用于腫瘤的治療。
[0004]在癌癥的領域,近年來已發(fā)現(xiàn)細胞會由于其一部分的DNA轉化成致癌基因而變成癌性的,致癌基因是活化時導致惡性腫瘤細胞形成的基因(Bradshaw, Mutagenesis, 1986,1,91)。若干這種致癌基因引起是生長因子受體的肽的生成。隨后,生長因子受體復合物的活化導致細胞增殖的增加。已知例如若干致癌基因對酪氨酸激酶進行編碼,以及某些生長因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden等人,Ann.R`ev.Biochem., 1988, 57,443 ;Larsen等人,Ann.ReportsinMed.Chem., 1989,第13章)。有待鑒定的第一組的酪氨酸激酶是來自這種病毒致癌基因,例如PP60V_SM酪氨酸激酶(或者稱為v-Src)、以及正常細胞中的相應的酪氨酸激酶,例如pp60e_SM酪氨酸激酶(或者稱為c-Src)。
[0005]受體酪氨酸激酶在啟動細胞復制的生物化學信號的傳遞中起重要作用。它們是大的酶,這種酶跨越細胞膜并且具有生長因子例如表皮生長因子(EGF)的細胞外結合域和起激酶作用(使蛋白質中的酪氨酸氨基酸磷酸化因此影響細胞增殖)的細胞內部分?;谂c不同受體酪氨酸激酶結合的生長因子家族,已知各種類別的受體酪氨酸激酶(Wilks,Advances in Cancer Research, 1993,60,43-73)。分類包含 I 類受體酪氨酸激酶;1 類受體酪氨酸激酶包括受體酪氨酸激酶的EGF家族,例如EGF、TGF a、Neu和erbB受體。
[0006]也已知的是,某些酪氨酸激酶屬于非受體酪氨酸激酶的類別,其位于細胞內并且涉及生物化學信號(例如影響腫瘤細胞遷移、散布和侵襲因而影響轉移性腫瘤生長的那些)的傳遞。已知各種類別的非受體酪氨酸激酶,包括Src家族,例如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶。
[0007]此外,還已知某些激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶的類別,該類別的激酶位于細胞內且位于酪氨酸激酶活化的下游并且涉及生物化學信號(例如影響腫瘤細胞生長的那些)的傳遞有關。這種絲氨酸/蘇氨酸信號轉導通路包括Raf-MEK-ER級聯(lián)、以及在PI3-激酶的下游例如 PDK-UAKT 和 mTOR(Blume-Jensen 和 Hunter, Nature, 2001,411, 355)。
[0008]還已知某些其它激酶屬于脂類激酶的類別,該類別的激酶位于細胞內并且還涉及生物化學信號(例如影響腫瘤細胞的生長和侵襲的那些)的傳遞有關。已知各種類別的脂類激酶,包括前述的PI3-激酶家族,該家族可替換地稱為磷脂酰肌醇-3-激酶家族。
[0009]現(xiàn)在了解地很好的是,致癌基因和腫瘤抑制基因的失調節(jié)有助于惡性腫瘤的形成,例如通過使細胞增殖或細胞存活率增加?,F(xiàn)在也已知的是,由PI3-激酶家族所介導的信號轉導通路在一些細胞過程(包括增殖和存活)中具有關鍵作用,并且這些通路的失調節(jié)是大范圍人類癌癥和其它疾病的致病因素(Katso等人,AnnualRev.CellDev.Biol,2001,17:615-617 以及 Foster 等人,J.Cell Science, 2003,116:3037-3040)。
[0010]脂類激酶的PI3-激酶家族是使磷脂酰肌醇(PI)肌醇環(huán)的3位磷酸化一組酶。已知PI3-激酶的三個主要組是根據(jù)生理學底物特異性進行分類(Vanhaesebroeck等人,Trends in Biol.Sc1.,1997,22,267)。III 類 PI3-激酶僅使PI 磷酸化。相反,II 類 PI3-激酶同時使PI和PI4-磷酸酯[在下文中縮寫成PI(4)P]磷酸化。I類PI3-激酶使P1、PI(4)P和PI4,5- 二磷酸酯[在下文中縮寫成PI (4,5) P2]磷酸化,盡管僅PI (4,5) P2被認為是生理學細胞底物。PI (4,5)P2的磷酸化產生脂質第二信使PI3,4,5-三磷酸酯[在下文中縮寫成PI (3,4,5)P3]。此超家族中關系更遠的成員是IV類激酶,例如將蛋白質底物中的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化的mTOR和DNA-依賴性激酶。這些脂類激酶中被研究最多并且理解最透徹的是I類PI3-激酶。
[0011]I類PI3-激酶是由PllO催化亞基和調節(jié)亞基所組成的異源二聚體,并且該家族根據(jù)調節(jié)伴侶和調節(jié)機制被進一步分成Ia類和Ib類酶。Ia類酶包括PI3-激酶β并且是由與5個不同調節(jié)亞基(ρ85 α、Ρ55 α、Ρ50 α、ρ 85 β和P 55 Y )發(fā)生二聚的三個不同催化亞基(ρ110α、ρ110β和pllO δ)所組成,其中所有催化亞基能夠與所有調節(jié)亞基相互作用以形成多種異源二聚體。響應于通過調節(jié)亞基SH2結構域與活化的受體或接頭蛋白例如IRS-1的特定的磷酸酪氨酸殘基的相互作用對受體酪氨酸激酶的生長因子刺激,Ia類ΡΙ3-激酶通常被活化。ρΙΙΟα和ρΙΙΟβ均組成性地在所有細胞類型中表達,然而pllO δ表達更局限于白細胞群和一些上皮細胞。相反,單一的Ib類酶是由與plOl調節(jié)亞基相互作用的PllO Y催化亞基所組成。此外,Ib類酶在對G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)系統(tǒng)的響應中以及通過上述機制被活化。
[0012]現(xiàn)在有大量的證據(jù)表明Ia類ΡΙ3-激酶(包括ΡΙ3-激酶β)在種類廣泛的人類癌癥中直接或著間接地促進腫瘤發(fā)生(Vivanco和Sawyers, Nature Reviews Cancer,2002,2,489-501)。例如,在一些腫瘤例如卵巢癌的腫瘤中pllOa亞基被擴增(Shayesteh等人,Nature Genetics, 1999, 21:99-102)和宮頸癌的腫瘤(Ma 等人,Oncogene, 2000,19:2739-2744)。piIOa催化部位內的活化突變與各種其它腫瘤有關,例如結直腸區(qū)域以及乳腺和肺的腫瘤(Samuels等人,Science,2004,304,554)。已在例如卵巢癌和結腸癌中確定了 ρ85α 中的腫瘤相關突變(Philp 等人,Cancer Research,2001,61,7426-7429)。PI3 激酶-S在B-細胞功能中起關鍵作用,并且已顯示是在一系列B細胞惡性腫瘤中存活信號轉導的介質。這一系列B細胞惡性腫瘤包括但不限于:慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性成淋巴細胞白血病(ALL)、濾泡性淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(Ikeda 等人,Blood, 2010,116,1460-1468 ;Herman 等人,Blood, 2010,116,2078-2088 ;Lannutti 等人,Blood,2011,117,591-594 ;Hoellenriegel 等人,Blood,2011,118,3603-3612)。除了直接效果以外,認為Ia類PI3-激酶的活化促成在信號轉導通路中的上游發(fā)生的腫瘤生成事件,例如通過受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白的配體依賴性或非配體依賴性活化(Vara 等人,Cancer Treatment Reviews, 2004, 30,193-204)。這種上游信號轉導通路的例子包括在多種腫瘤中導致PI3-激酶介導的通路活化(Harari等人,Oncogene,2000,19,6102-6114)的受體酪氨酸激酶Erb2的過表達、以及致癌基因Ras的過表達(Kauffmann-Zeh 等人,Nature, 1997, 385, 544-548)。另外,Ia類 PI3-激酶可直接地促進由各種下游信號轉導事件所造成的腫瘤發(fā)生。例如,將PI (3,4,5) P3催化轉化回PI (4,5)P2的PTEN腫瘤抑制磷酸酶的作用的失去通過PI3-激酶介導的PI (3,4,5)P3的產生的失調節(jié)而與非常大范圍的腫瘤相關(Simpson和Parsons,Exp.Cell Res.,2001,264,29-41)。此外,其它PI3-激酶介導的信號轉導事件的作用的增大被認為促進多種癌癥,例如通過對Akt 的活化(Nicholson 和 Anderson, Celluar Signalling, 2002,14, 381-395)。
[0013]除了在介導腫瘤細胞中的增殖和存活信號轉導中的作用外,還有很好的證據(jù)表明Ia類PI3-激酶也通過其在腫瘤相關基質細胞中的功能而促進腫瘤發(fā)生。例如,已知PI3-激酶信號轉導響應于前血管生成因子例如VEGF而在介導內皮細胞中的血管生成事件中發(fā)揮了重要作用(Abid 等人,Arterioscler.Thromb.Vase.BioL, 2004, 24, 294-300)。因為 I 類PI3-激酶也與能動性和轉移有關(Sawyer, Expert Opinion Investig.Drugs, 2004,13,
1-19),所以PI3-激酶抑制劑應通過抑制腫瘤細胞侵襲和轉移而提供治療利益。
[0014]另外,I類PI3-激酶利用促成炎性細胞的前致腫瘤作用的PI3-激酶活性而在免疫細胞的調節(jié)中發(fā)揮重要作用(Coussens和Werb,Nature, 2002,420,860-867)。
[0015]這些發(fā)現(xiàn)表明I類PI3-激酶的藥理學抑制劑應具有用于治療各種形式癌癥疾病(包括固體腫瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴惡性腫瘤)的治療價值。特別地,I類PI3-激酶的抑制劑應具有用于治療下 列癌癥的治療價值,例如乳腺癌、直腸結腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺癌,以及膽管癌,骨癌、膀胱癌、腦癌、頭脖癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌、以及白血病(包括ALL、CLL和CML[慢性髓細胞源性白血病])、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤,例如彌漫性大B細胞淋巴瘤[DLBCL]、濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤)。
[0016]通常,研究者已利用前述的PI3-激酶抑制劑LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)研究了 PI3-激酶家族的生理學和病理學作用。盡管這些化合物的使用表明PI3-激酶在細胞事件中的作用,但這些化合物在PI3-激酶家族中沒有充分的選擇性,從而不能夠解析各家族成員的單獨作用。由于此原因,更強效且更具選擇性的藥用PI3-激酶抑制劑將會實現(xiàn)對PI3-激酶功能的更全面的了解并且提供有用的治療劑。
[0017]除了腫瘤發(fā)生以外,有證據(jù)表明I類PI3-激酶也在其它疾病中起作用(Wymann等人,Trends in Pharmacological Science, 2003,24,366-376)。Ia 類 PI3_ 激酶和單一的Ib類酶在免疫系統(tǒng)的細胞中具有重要作用(Koyasu, Nature Immunology, 2003,4,313-319),因此它們是炎性疾病和過敏性疾病的治療靶。如前所述,對PI3-激酶的抑制也可通過抗炎作用或者直接通過影響心肌細胞而用于治療心血管疾病(Prasad等人,Trendsin Cardiovascular Medicin,2003,13,206-212)。對 PI3-激酶的抑制也可用于治療血栓形成。WO 2004/016607提供了一種干擾在高剪切條件下所發(fā)生的血小板聚集和粘附的方法、以及一種用于抑制由剪切誘導的血小板活化的方法,其中這兩種方法包括給藥選擇性PI3-激酶β抑制劑。WO 2004/016607還提供了一種抗血栓形成方法,該方法包括給予有效量的選擇性ΡΙ3-激酶β抑制劑。根據(jù)該方法,可以通過將對于剪切誘導的血小板活化重要的ΡΙ3-激酶β作為目標而在不影響正常止血的情況下獲得對血栓形成的特定抑制。因此,所述抗血栓形成方法不涉及到由于正常止血的干擾所引起的副作用(例如出血時間的延長)。因此,預計I類ΡΙ3-激酶的抑制劑(包括ΡΙ3-激酶β的抑制劑)具有預防和治療除癌癥以外的種類廣泛的疾病的價值。
[0018] 現(xiàn)在已出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物即苯并吡喃酮化合物發(fā)現(xiàn)具有強效的抗腫瘤活性,可用于抑制由惡性疾病引起的不受控制的細胞增殖。不希望暗示本發(fā)明中所公開的化合物僅憑借對單個生物過程的作用而具有藥理學活性,認為這些化合物通過對I類ΡΙ3-激酶的抑制、特別是通過對Ia類ΡΙ3-激酶和/或Ib類ΡΙ3-激酶的抑制、更具體地通過對Ia類ΡΙ3-激酶的抑制(包括對ΡΙ3-激酶β的抑制)而提供抗腫瘤作用。
[0019]本發(fā)明化合物也可用于抑制由各種非惡性疾病所引起的不受控制的細胞增殖,上述疾病是例如炎性疾病(例如類風濕關節(jié)炎和炎性腸病)、纖維化疾病(例如肝硬化和肺纖維化)、腎小球腎炎、多發(fā)性硬化、銀屑病、良性前列腺肥大(BPH)、皮膚的超敏反應、血管疾病(例如動脈粥樣硬化和再狹窄)、過敏性哮喘、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病腎病。
[0020]通常,本發(fā)明化合物對于I類ΡΙ3-激酶、特別是對于Ia類ΡΙ3-激酶包括ΡΙ3-激酶β的具有強效抑制活性,同時對于酪氨酸激酶例如受體酪氨酸激酶例如EGF受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶、或者非受體酪氨酸激酶(例如Src)具有較弱的抑制活性。而且,本發(fā)明的某些化合物對于I類ΡΙ3-激酶特別是對于Ia類ΡΙ3-激酶包括ΡΙ3-激酶β比對于EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶具有明顯更好的效能。這種化合物對于I類ΡΙ3-激酶具有充分的效能,因而它們可以足以抑制I類ΡΙ3-激酶,特別是抑制Ia類ΡΙ3-激酶(包括ΡΙ3-激酶β)的量使用,同時對于EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶顯示很小的活性。
[0021]另外,本發(fā)明的特定化合物對于ΡΙ3-激酶β和ΡΙ3-激酶δ兩者均顯示強效抑制活性,同時對于酪氨酸激酶例如受體酪氨酸激酶(例如EGF受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶)或者對于非受體酪氨酸激酶(例如Src)具有較弱的抑制活性。而且,本發(fā)明的某些化合物對于ΡΙ3-激酶β和ΡΙ3-激酶δ比對于EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨激酶具有明顯更好的效力。這種化合物對于ΡΙ3-激酶β和ΡΙ3-激酶δ兩者均具有充分的效力,因而它們可以足以抑制ΡΙ3-激酶β和ΡΙ3-激酶S的量使用,同時對于EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶顯示很小的活性。根據(jù)本發(fā)明的一個方面,提供式I的苯并吡喃酮衍生物或者其藥學上可接受的鹽:
[0022]
【權利要求】
1.一種式I的化合物或者其藥學上可接受鹽:
2.如權利要求1所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,其中: R1是任選地被羥基取代的(1-4C)烷基; R2是(1-4C)烷基;或者 R1和R2共同形成4至6元的含氮雜環(huán)系統(tǒng),該含氮雜環(huán)系統(tǒng)任選地含有I個選自氧、氮和硫的其它雜原子,其中環(huán)硫原子任選地被氧化以形成硫氧化物,所述環(huán)任選地被羥基取代。
3.如權利要求1或2所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,其中R3和R5是獨立地選自H、氟、甲氧基和氰基。
4.如權利要求1至3中任一項所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,其中R4是H0
5.如權利要求1至4中任一項所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,其中η為O.
6.如權利要求1至4中任一項所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,其中η為I并且R6是甲基。
7.如權利要求1所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,其中: R1是任選地被羥基取代的(1-4C)烷基; R2是(1-4C)烷基;或者 R1和R2共同形成4至6元的含氮雜環(huán)系統(tǒng),該含氮雜環(huán)系統(tǒng)任選地含有I個選自氧、氮和硫的其它雜原子,其中環(huán)硫原子任選地被氧化以形成S-氧化物,所述環(huán)任選地被羥基取代; R3和R5獨立地是選自H或鹵基,并且R4是H ; η為O或1,并且當η為I時R6基是甲基。
8.如權利要求1所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,其中: R1是甲基、乙基或2-羥基乙基; R2是甲基或乙基;或者 R1和R2共同形成含氮雜環(huán)系統(tǒng),該含氮雜環(huán)系統(tǒng)是選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、1-氧代四氫-1,4-噻嗪基和哌啶基、所述環(huán)任選地被羥基取代; R3和R5獨立地是選自H或鹵基,并且R4是H ; η為O或1,并且當η為I時R6基是甲基。
9.如權利要求1所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,其中: R1是甲基或2-羥基乙基; R2是甲基;或者 R1和R2共同形成含氮雜環(huán)系統(tǒng),該含氮雜環(huán)系統(tǒng)是選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、嗎啉-4-基、1-氧代四氫-1,4-噻嗪-4-基、哌啶-1-基和4-羥基哌啶-1-基; R3和R5是獨立地選自H、氟、甲氧基和氰基; R4是H或氟; η為O或1,并且當η為I時R6基是甲基。
10.如權利要求1所述的式I的化合物,所述化合物是選自下列的任一化合物: 8-(1-(3,5- 二氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N- 二甲基-2-嗎啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺; 8-(1-(3, 5- 二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-2-嗎啉代-4H-苯并吡喃-4-酮; 8- [ (2S)-1-(3,5- 二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(嗎啉-4-羰基)-2-嗎啉代-苯并吡喃-4-酮; 8- [ (2R)-1-(3,5- 二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(嗎啉-4-羰基)-2-嗎啉代-苯并吡喃-4-酮; 6-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-8-(1-(3,5- 二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-嗎啉代-4H-苯并吡喃-4-酮; 6-(氮雜環(huán)丁燒_1_擬基)_8_ [ (2S) -1-(3, 5- 二氟苯基)吡咯燒-2-基]~2~嗎啉代-苯并吡喃-4-酮; 6-(氮雜環(huán)丁燒-1-羰基)-8- [ (2R) -1-(3, 5- 二氟苯基)吡咯燒~2~基]~2~嗎啉 代-苯并吡喃-4-酮; 8- (1- (3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N- 二甲基-2-嗎啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺; 8-[ (2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N- 二甲基-2-嗎啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酰胺; 8-[(2R)-l-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N- 二甲基-2-嗎啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酰胺;8- (1- (3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-2-嗎啉代-4H-苯并吡喃-4-酮; 8-[(2S)-l-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(嗎啉-4-羰基)_2_嗎啉代-苯并吡喃-4-酮; 8-[(2R)-l-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(嗎啉-4-羰基)_2_嗎啉代-苯并吡喃-4-酮; 6-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-嗎啉代-4H-苯并吡喃-4-酮; 6-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-8- [ (2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-嗎啉代-苯并吡喃-4-酮; 6-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-8- [ (2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-嗎啉代-苯并吡喃-4-酮; 8- (1- (3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N- 二甲基-2-嗎啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺; 8-(1-(3, 5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基嗎啉代)_6_(嗎啉_4_羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮; 8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基嗎啉代)-6-(嗎啉-4-羰基)-4H-苯并批喃~4~酮;和 8- (1- (3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N- 二甲基-2- ((R) -2-甲基嗎啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰 胺; 或者其藥學上可接受鹽。
11.如權利要求1所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,所述化合物是8-[(2R)-l-(3, 5- 二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(嗎啉-4-羰基)_2_嗎啉代-苯并吡喃-4-酮。
12.如權利要求1所述的式I的化合物,所述化合物是8-[(2R)-l-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(嗎啉-4-羰基)-2-嗎啉代-苯并吡喃-4-酮。
13.如權利要求1所述的式I的化合物的藥學上可接受鹽,所述化合物是8-[ (2R)-1-(3,5- 二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(嗎啉_4_羰基)-2-嗎啉代-苯并吡喃-4-酮。
14.如權利要求1所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,所述化合物是8-[(2S)-l-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(嗎啉_4_羰基)_2_嗎啉代-苯并吡喃-4-酮。
15.如權利要求1所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽,所述化合物是8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基嗎啉代)_6_(嗎啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
16.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含如權利要求1至15中任一項所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽、連同藥學上可接受的稀釋劑或載體。
17.用于治療的如權利要求1至15中任一項所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽。
18.如權利要求1至15中任一項所述的式I的化合物或者其藥學上可接受鹽用于制造用于治療或預防對PI3-激酶抑制為敏感的腫瘤的藥物的用途。
19.用于預防或治療對PI3-激酶抑制為敏感的腫瘤的如權利要求1至15中任一項所述的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其藥學上可接受鹽。
20.一種治療或預防患有對PI3-激酶抑制為敏感的腫瘤的溫血動物的方法,所述方法包括給予所述動物有效量的如權利要求1至15中任一項所述的式I的化合物或者其藥學上可接 受鹽。
【文檔編號】A61K31/541GK103596948SQ201280028758
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年4月12日 優(yōu)先權日:2011年4月13日
【發(fā)明者】B.C.巴拉亞姆, S.L.德戈塞, C.M.P.拉姆伯特-范德布雷普特, J-J.M.洛曼恩, P.普勒 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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