使用光增敏劑或5－氨基乙酰丙酸類的光動(dòng)力學(xué)治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的課題在于提供一種光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)及光動(dòng)力學(xué)診斷(PDD)，其適合于被血管、脂肪包圍的皮下性的癌癥、淋巴結(jié)等需要一定程度的侵入深度的部位的診斷、治療。作為解決方案，給予包含光敏素、原卟啉IX等四吡咯系化合物等光增敏劑或5－氨基乙酰丙酸(ALA)、ALA甲酯、ALA乙酯、ALA丙酯、ALA丁酯、ALA戊酯及它們的鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等ALA類的組合物后，照射波長(zhǎng)480～580nm的激發(fā)光，從而進(jìn)行以癌為靶點(diǎn)的PDT或PDD。
【專利說明】使用光增敏劑或5 —氨基乙酰丙酸類的光動(dòng)力學(xué)治療
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及使用光增敏劑或5 —氨基乙酰丙酸類的光動(dòng)力學(xué)治療，更詳細(xì)地說，涉及在給予光增敏劑或5 —氨基乙酰丙酸類后照射波長(zhǎng)480~580nm的激發(fā)光的光動(dòng)力學(xué)治療。
【背景技術(shù)】
[0002]光動(dòng)力學(xué)療法是如下治療法:給予光增敏劑，使其聚集于患部，通過光激發(fā)而生成以單線態(tài)氧為代表的活性氧物質(zhì)，利用該活性氧物質(zhì)的殺細(xì)胞性進(jìn)行治療。該光動(dòng)力學(xué)療法是非創(chuàng)傷性且不易殘留治療痕跡的治療法，因此近年來受到關(guān)注。另外，已知能夠作為光增敏劑使用的化合物大多具有被稱為四吡咯的結(jié)構(gòu)，在波長(zhǎng)400nm附近具有特征性地顯示出高吸光度的吸光光譜的峰，在波長(zhǎng)600~700nm附近具有吸光光譜的峰，特異性地聚集在腫瘤組織、新生血管。認(rèn)為通過以與光增敏劑的吸光光譜的峰相對(duì)應(yīng)的光作為激發(fā)光對(duì)聚集于腫瘤組織、新生血管的光增敏劑進(jìn)行照射而生成的單線態(tài)氧能使腫瘤組織、新生血管的細(xì)胞變性.壞死，通過400nm附近的短波長(zhǎng)的光照射來進(jìn)行痤瘡等皮膚表面的疾病的治療，通過600~700nm附近的組織侵入性較好的長(zhǎng)波長(zhǎng)的光照射來進(jìn)行癌癥治療等(例如參照專利文獻(xiàn)1)。
[0003]另一方面，已知5 —氨基乙酰丙酸(以下也稱為“ALA”)是在動(dòng)物、植物、菌類中廣泛存在的機(jī)體內(nèi)所含的天然氨基酸的一種，ALA雖然其本身沒有光感受性，但在細(xì)胞內(nèi)在血紅素生物合成通路的一系列的酶組的作用下代謝活化而得到原卟啉IX(以下也稱為“ΡρΙΧ”)，該原卟啉IX是在410nm、545nm、580nm、630nm等處具有峰的光增敏劑(非專利文獻(xiàn)I)，正在進(jìn)行5 —氨基乙酰丙酸一光動(dòng)力學(xué)療法(以下也稱為“ALA - PDT")的研究，SP，使PpIX蓄積在癌細(xì)胞內(nèi)后，照射600~700nm附近的激發(fā)光。由此使疾病部位的細(xì)胞變性.壞死(例如參照專利文獻(xiàn)2~9)。
[0004]專利文獻(xiàn)1:日本專利特開2011 - 001307號(hào)公報(bào)
[0005]專利文獻(xiàn)2:日本專利特開2010 - 163445號(hào)公報(bào)
[0006]專利文獻(xiàn)3:日本專利特開2008 - 208072號(hào)公報(bào)
[0007]專利文獻(xiàn)4:日本專利特開2007 - 015938號(hào)公報(bào)
[0008]專利文獻(xiàn)5:日本專利特開2006 - 182753號(hào)公報(bào)
[0009]專利文獻(xiàn)6:日本專利特開2005 - 350418號(hào)公報(bào)
[0010]專利文獻(xiàn)7:日本專利特開2005 - 349028號(hào)公報(bào)
[0011]專利文獻(xiàn)8:日本專利特開2005 - 132766號(hào)公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)9:日本專利特開平11 - 012197號(hào)公報(bào)
[0013]非專利文獻(xiàn)1:MARUH0皮膚科研討會(huì)“光動(dòng)力學(xué)療法(I3DT) ” 2010年2月25日發(fā)行、第25屆日本皮膚惡性腫瘤學(xué)會(huì)(2)研習(xí)會(huì)2、松本義也

【發(fā)明內(nèi)容】
[0014]阻礙光動(dòng)力學(xué)療法(TOT)或光動(dòng)力學(xué)診斷(TOD)中的激發(fā)光的組織侵入性的因素主要有脂肪、血紅蛋白、黑色素等。一般來說，波長(zhǎng)400nm附近的光因?yàn)槟芰扛?，所以適合于光增敏劑的激發(fā)，但組織侵入性低。另外，例如由與阻礙機(jī)體內(nèi)的光的侵入的血紅蛋白的吸光光譜相關(guān)的圖1 (R.R.Andersonet al.J.1nvest dermatol77, 13 — 19(1981))也可知，波長(zhǎng)400nm附近的光強(qiáng)烈地受到血紅蛋白的吸光作用，因此光的侵入性進(jìn)一步降低。因此，波長(zhǎng)400nm附近的光雖然在表層部位的診斷、治療中有效，但由于無法通過血液、脂肪組織，所以難以用于被血液、脂肪包埋的皮下性的癌癥、淋巴結(jié)等需要一定程度的侵入性的部位的診斷、治療。
[0015]另外，同樣由圖1也可知，已知血紅蛋白的吸光作用在比600nm更長(zhǎng)的波長(zhǎng)側(cè)的區(qū)域內(nèi)較低，比600nm更長(zhǎng)的波長(zhǎng)側(cè)的光侵入性較高，但能量低，在光增敏劑的激發(fā)這一點(diǎn)上效率差。因此，在PDT時(shí)，即使使用具有較大的光功率密度的光，也需要較長(zhǎng)的光照射時(shí)間，對(duì)患者造成負(fù)擔(dān)。 [0016]本發(fā)明的課題在于提供一種PDT或TOD，其能夠減輕患者的負(fù)擔(dān)，并且適合于被血管、脂肪包埋的皮下性的癌癥、淋巴結(jié)等、需要一定程度的侵入深度的部位的診斷、治療。
[0017]本發(fā)明人等根據(jù)上述圖1，著眼于血紅蛋白、膽紅素等來源于機(jī)體的色素的吸光度在480~580nm附近降低這一點(diǎn)，針對(duì)未進(jìn)行假定為機(jī)體表面的血紅蛋白的遮光的情況和進(jìn)行假定為機(jī)體內(nèi)部的血紅蛋白的遮光的情況，對(duì)各波長(zhǎng)、對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞殺傷效果進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不進(jìn)行血紅蛋白的遮光的情況下，不會(huì)產(chǎn)生各波長(zhǎng)的光功率密度的差異，與之相對(duì)，進(jìn)行血紅蛋白的遮光的情況下，在402nm的光處光功率密度為零，在502~529nm的波長(zhǎng)處也顯示出與636nm的光相比顯著較低的值(參照?qǐng)D3)。另外，不進(jìn)行血紅蛋白的遮光的情況下，與636nm相比，502~529nm的光的細(xì)胞殺傷效果更好，與502~529nm相比，402nm的光的細(xì)胞殺傷效果更好，但令人驚訝的是，即使進(jìn)行了血紅蛋白的遮光的情況下，502~529nm的波長(zhǎng)處的細(xì)胞殺傷效果也比636nm的光更好或大致相同，如果使用502~529nm的波長(zhǎng)，則即使光功率密度低，治療效果也好。
[0018]即，本發(fā)明涉及如下內(nèi)容:
[0019](I) 一種組合物，其是包含光增敏劑或5 —氨基乙酰丙酸類的組合物，用于照射波長(zhǎng)480~580nm的激發(fā)光的光動(dòng)力學(xué)治療；
[0020](2)如上述(I)所述的組合物，其特征在于，光動(dòng)力學(xué)治療是對(duì)癌照射波長(zhǎng)480~580nm的激發(fā)光；
[0021](3)如上述(I)或⑵所述的組合物，其特征在于，是波長(zhǎng)500~530nm的激發(fā)光。
[0022]另外，本發(fā)明涉及(4) 一種光動(dòng)力學(xué)治療法，其特征在于，給予光增敏劑或5 —氨基乙酰丙酸類后，照射波長(zhǎng)480~580nm的激發(fā)光。
[0023]通過使用本發(fā)明的500nm附近的光，與使用比600nm更靠長(zhǎng)波長(zhǎng)側(cè)的光的情況相t匕，能更有效地激發(fā)光增敏劑，能實(shí)現(xiàn)TOT或TOD的效果提高、治療?診斷時(shí)間的縮短，并且能進(jìn)行400nm的光無法侵入的部位的PDT或TOD。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]圖1是與阻礙機(jī)體內(nèi)的光的侵入的血紅蛋白的吸光光譜有關(guān)的圖。
[0025]圖2是表示在有無通過血紅蛋白進(jìn)行遮光的條件下、不同波長(zhǎng)的ALA — PDT的細(xì)胞殺傷效果的結(jié)果的圖。
[0026]圖3是表示在有無通過血紅蛋白進(jìn)行遮光的條件下、不同波長(zhǎng)的光功率密度的測(cè)定結(jié)果的圖。
[0027]圖4是表示與小鼠中的不同波長(zhǎng)的ALA — PDT的癌細(xì)胞殺傷效果有關(guān)的蘇木素?伊紅染色的結(jié)果的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0028]本發(fā)明涉及一種組合物和光動(dòng)力學(xué)治療法，該組合物是包含光增敏劑或5 —氨基乙酰丙酸類的組合物，用于照射波長(zhǎng)480~580nm、優(yōu)選波長(zhǎng)500~530nm的激發(fā)光的I3DT或TOD，該光動(dòng)力學(xué)治療法是在給予光增敏劑或5 —氨基乙酰丙酸類之后，照射波長(zhǎng)480~580nm、優(yōu)選波長(zhǎng)490~570nm、更優(yōu)選波長(zhǎng)500~550nm、進(jìn)一步更優(yōu)選500~530nm的激發(fā)光；作為TOT的對(duì)象，可以優(yōu)選例舉疣、子宮頸癌、皮膚癌、甲狀腺癌、惡性腦腫瘤等淺表性癌以及皮下癌，其中可以優(yōu)選例舉皮下數(shù)_的癌；作為PDD的對(duì)象，可以優(yōu)選例舉前哨淋巴結(jié)。另外，可以 通過PDD進(jìn)行摘除前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷。
[0029]作為能吸收可見光而發(fā)出熒光，另外能產(chǎn)生活性氧的上述光增敏劑，只要是能夠在PDT或PDD中使用的光增敏劑就全都可以使用，其中可以優(yōu)選例舉四吡咯系化合物，具體可例舉光敏素(Photofrin)、他拉泊芬(Talaporfin)、原卟啉IX、替莫泊芬(Foscan)、二氫卟酚、尿卟啉1、尿卟啉II1、七羧基卟啉1、七羧基卟啉II1、六羧基卟啉1、六羧基卟啉II1、五羧基卟啉1、五羧基卟啉II1、糞卟啉1、糞卟啉II1、異糞卟啉、副卟啉、異副卟啉、血卟啉、中口卜啉、初卟啉、焦卟啉、次卟啉 IX (Deuteroporphyrin IX)>Pemptoporphyrin>ATXs 一 10等。另外，給藥量與采用可見光的PDT所推薦的量相同。
[0030]本發(fā)明中，5 —氨基乙酰丙酸類(ALA類)是指5 —氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物或者它們的鹽。ALA是公知的化合物，其本身的可見光的吸收也弱，通過光照射既不會(huì)產(chǎn)生熒光也不會(huì)產(chǎn)生活性氧，但給藥后會(huì)在體內(nèi)代謝成光增敏物質(zhì)即原卟啉，因此能有利地起到光增敏劑的作用。給予ALA類時(shí)的原卟啉IX的蓄積在癌、發(fā)育異常、細(xì)菌.真菌感染部位、病毒感染細(xì)胞等病變部有特異性，并且ALA類也是安全性高的化合物，因此能作為最有希望的光增敏劑發(fā)揮作用。
[0031]ALA或其衍生物以下式(I)表示(式中，R1表示氫原子或酰基，R2表示氫原子、直
鏈或支鏈狀烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基)。
[0032]


O
R1'.J.'..R2 m
N:1O ⑴

H Il

O
[0033]ALA類中，可以優(yōu)選例舉式(I)的R1及R2均為氫原子時(shí)的ALA或其鹽。ALA是也被稱為S —氨基乙酰丙酸的氨基酸的一種。另外，作為ALA衍生物，可例舉式(I)的R1為氫原子或?；?、式(I)的R2為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基的5 — ALA以外的化合物。
[0034]作為式⑴中的?；衫e甲酰基、乙酰基、丙?；?、丁?；惗□；⑽祯；愇祯；⑿挛祯；⒓乎；?、辛?；?、芐基羰基等直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)I~8的烷?；?、苯甲?；?、I 一萘酰基、2 —萘酰基等碳原子數(shù)7~14的芳?；?br> [0035]作為式(I)中的烷基，可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)I~8的烷基。
[0036]作為式(I)中的環(huán)烷基，可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)十二烷基、I 一環(huán)己烯基等飽和或可以存在部分不飽和鍵的碳原子數(shù)3~8的環(huán)烷基。 [0037]作為式(I)中的芳基，可例舉苯基、萘基、蒽基、菲基等碳原子數(shù)6~14的芳基。
[0038]作為式(I)中的芳烷基，芳基部分可例舉與上述芳基相同的例子，烷基部分可例舉與上述烷基相同的例子，具體可例舉苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、二苯甲基(benzhydryl)、三苯甲基、萘甲基、萘乙基等碳原子數(shù)7~15的芳烷基。
[0039]作為上述ALA衍生物，優(yōu)選R1為甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁酰基等的化合物、上述R2為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等的化合物，可以優(yōu)選例舉上述R1和R2的組合為甲酰基和甲基、乙?；图谆?、丙酰基和甲基、丁酰基和甲基、甲?；鸵一⒁阴；鸵一⒈；鸵一⒍□；鸵一慕M合等。
[0040]ALA類只要在機(jī)體內(nèi)以式⑴的ALA或其衍生物的狀態(tài)作為有效成分起作用即可，根據(jù)給藥的方式，可以制成用于提高溶解性的各種鹽、酯或被機(jī)體內(nèi)的酶分解的前藥(前體)來給藥。例如，作為ALA及其衍生物的鹽，可例舉藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽等。作為酸加成鹽，可例舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等各無機(jī)酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽等各有機(jī)酸加成鹽。作為金屬鹽，可例舉鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等各堿金屬鹽、鎂、鈣鹽等各堿土金屬鹽、鋁、鋅等各金屬鹽。作為銨鹽，可例舉銨鹽、四甲基銨鹽等烷基銨鹽等。作為有機(jī)胺鹽，可例舉三乙胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽、甲苯胺鹽等各鹽。需要說明的是，這些鹽在使用時(shí)也可以制成溶液來使用。
[0041]以上ALA類中，優(yōu)選的是ALA及ALA甲酯、ALA乙酯、ALA丙酯、ALA 丁酯、ALA戊酯等各種酯類以及它們的鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽，可以特別優(yōu)選例舉ALA鹽酸鹽、ALA磷酸鹽。
[0042]以上ALA類可以形成水合物或溶劑化物，并且可以將任意一種單獨(dú)使用或?qū)煞N以上適當(dāng)組合使用。另外，ALA類也可以使用通過化學(xué)合成、利用微生物的生產(chǎn)、利用酶的生產(chǎn)中的任一項(xiàng)方法制造的ALA類。
[0043]將上述ALA類調(diào)制成水溶液的情況下，為了防止ALA類的分解，需要注意不要讓水溶液呈堿性。呈堿性的情況下，可以通過除去氧來防止分解。
[0044]本發(fā)明的組合物中，可以根據(jù)需要在光增敏劑、ALA類中添加穩(wěn)定劑、分散劑、溶劑、增量劑、營養(yǎng)劑、賦形劑等載體。作為配合的載體，可以使用適合攝取的有機(jī)或無機(jī)的固體或液體的、通常呈惰性的、制藥學(xué)上可接受的載體材料，具體而言，作為載體可舉出例如結(jié)晶纖維素、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物性及動(dòng)物性脂肪及油、橡膠、聚亞烷基二醇等。作為將本發(fā)明的組合物用作治療劑時(shí)的劑型，可例舉注射劑、點(diǎn)滴劑、膀胱內(nèi)注入劑、片劑、膠囊劑、細(xì)粒劑、糖漿劑、巴布劑、栓劑等。
[0045]上述四吡咯系光增敏劑大多通過靜脈內(nèi)注射、點(diǎn)滴來給藥。另一方面，上述ALA類不限于靜脈內(nèi)注射、點(diǎn)滴，也可以采用包括舌下給藥在內(nèi)的經(jīng)口給藥、通過巴布劑等的經(jīng)皮給藥、栓劑、膀胱內(nèi)注入等各種給藥方式，如果考慮到患者的負(fù)擔(dān)，則經(jīng)口給藥較好。另外，ALA類的給藥量以ALA鹽酸鹽換算,每Ikg體重為Img~IOOmg,優(yōu)選為IOmg~50mg,更優(yōu)選為15mg~25mg,進(jìn)一步更優(yōu)選為20mg。
[0046]另一方面，常規(guī)的使用ALA類、光增敏劑的TOD的情況下，照射激發(fā)效率高的紫色的可見光，通過光增敏物質(zhì)在索雷譜帶處吸收而產(chǎn)生的紅色熒光來診斷患部。因?yàn)槭峭ǔＴ谳^淺的部位的診斷、手術(shù)中的切除部位的決定等中使用的技術(shù)，所以認(rèn)為即使是光侵入深度低的紫色光也沒有問題，但在實(shí)際的手術(shù)等中，往往在患部的表層存在脂肪組織，紫色可見光被脂肪吸收，因此，無法激發(fā)光增敏物質(zhì)。實(shí)際上，例如對(duì)前哨淋巴結(jié)的癌轉(zhuǎn)移等進(jìn)行TOD時(shí)，需要在切除后進(jìn)行切割，觀察切割面。
[0047]使用本發(fā)明的光動(dòng)力學(xué)診斷劑的PDD的情況下，因?yàn)檎丈涞募ぐl(fā)光是波長(zhǎng)480~580nm的光，所以能透過皮膚、薄脂肪組織，即使從皮膚、脂肪的上方也能充分地進(jìn)行觀察。不需要如上所述地進(jìn)行切除即可進(jìn)行觀察，這是QOL上的福音。
[0048]作為照射波長(zhǎng)480~580nm的激發(fā)光的光源，可使用公知的光源，可舉出例如LED，優(yōu)選閃光型LED、半導(dǎo)體激光器等激光，可例舉裝置緊湊、在成本方面、可搬運(yùn)性方面有利的LED，其中可以優(yōu)選舉出閃光型LED。另外，將480~580nm的激光用光纖進(jìn)行導(dǎo)光、將對(duì)象部位高強(qiáng)度激發(fā)，同時(shí)將PpIX發(fā)出的熒光導(dǎo)光至分光器、檢測(cè)PpIX特有的熒光光譜，由此能實(shí)現(xiàn)高靈敏度且定量的I3DD。
[0049]下面舉出實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不限定于這些實(shí)施例。
[0050]實(shí)施例1
[0051](不同波長(zhǎng)的ALA- PDT的細(xì)胞殺傷效果的研究)
[0052]將在35_ 皿中培養(yǎng)的 MKN45 細(xì)胞(購自 Riken Cell Bank)在 ALA0.168mg/mL 的存在下培養(yǎng)4小時(shí)。然后，向60mm皿中注入血紅蛋白溶液5mL,載放于在ALA的存在下培養(yǎng)的上述35mm皿上，進(jìn)行光照射。血紅蛋白是在光動(dòng)力學(xué)治療中阻礙光的侵入的主要原因，因此為了模擬機(jī)體內(nèi)部，用血紅蛋白進(jìn)行遮光。以4.5J/cm2照射在402nm、502nm、517nm、529nm及636nm處具有峰的光(5mW/cm2、15min)。另外，作為對(duì)照，在不用血紅蛋白進(jìn)行遮光的情況下，除了將血紅蛋白溶液換成磷酸緩沖溶液以外，用同樣的方法進(jìn)行照射。
[0053]光照射后的細(xì)胞存活率用MTT試驗(yàn)法測(cè)定。將MTT試劑(3 — [4，5 一二甲基噻唑一 2 —基]一 2，5 —二苯基四唑鎗溴化物)以50mg/mL溶解于甲醇，在使用時(shí)用磷酸緩沖溶液稀釋10倍后使用。照射上述各激發(fā)光后經(jīng)過24小時(shí)時(shí)，在培養(yǎng)MKN45細(xì)胞的35mm皿中以每I塊(2mL) 200 μ L的量添加MTT試劑，在4小時(shí)CO2培養(yǎng)箱中靜置4小時(shí)。靜置后，添加10%SDS溶液2mL，再次在CO2培養(yǎng)箱中靜置過夜。然后，將200 μ L注入96孔板，用酶標(biāo)儀(Bio - Rad社制)測(cè)定570nm的吸光度。將對(duì)未培養(yǎng)細(xì)胞的培養(yǎng)基進(jìn)行該操作時(shí)的吸光度定為0%，將對(duì)作為對(duì)照培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行該操作時(shí)的吸光度定為100%，根據(jù)各樣品的吸光度來測(cè)定存活率。其結(jié)果示于圖2。另外，用血紅蛋白進(jìn)行遮光時(shí)的光功率密度用功率計(jì)(Scient ex社制)測(cè)定,此時(shí)的結(jié)果示于圖3。
[0054](結(jié)果)
[0055]由圖2可知，不用血紅蛋白進(jìn)行遮光時(shí)(以左側(cè)的柱表示)，在402nm、502nm、517nm、529nm、636nm處具有峰的光依次顯示出ALA — PDT的細(xì)胞殺傷效果。這與激發(fā)PpIX的效率高的波長(zhǎng)的順序一致。因此，對(duì)于不進(jìn)行血紅蛋白遮光的情況，因?yàn)榧俣樵谄つw表面進(jìn)行ALA - PDT的情況，所以可以推測(cè)在皮膚表面也具有同樣的效果。
[0056]另外，由圖2可知，用血紅蛋白進(jìn)行遮光時(shí)(以右側(cè)的柱表示)，在502nm、517nm、529nm、636nm處具有峰的光顯示出ALA — PDT的細(xì)胞殺傷效果，而在402nm處具有峰的光未顯示出ALA - PDT的細(xì)胞殺傷效果。由該結(jié)果可以確認(rèn)，對(duì)于400nm附近的波長(zhǎng)，雖然PpIX的激發(fā)效率高，但組織侵入性低，無法進(jìn)行深部的激發(fā)，因此不適合于皮下的治療。
[0057]由圖3可知，不用血紅蛋白進(jìn)行遮光時(shí)(以左側(cè)的柱表示)，在402nm、502nm、517nm、529nm、636nm處具有峰的光顯示出同樣的光功率密度，而用血紅蛋白進(jìn)行遮光時(shí)(以右側(cè)的柱表示)，在502nm、517nm、529nm的光的透過中，與636nm的光的功率密度進(jìn)行比較時(shí)，與636nm相比光的功率密度較低。
[0058]由以上結(jié)果可以確認(rèn)，在用血紅蛋白進(jìn)行遮光時(shí)的細(xì)胞殺傷效果方面，502nm、517nm、529nm的光與636nm相比，雖然光的功率密度低，但能得到同等的細(xì)胞殺傷效果。因此可以說，如果是480~580nm附近的波長(zhǎng)，則能維持光的組織侵入性，與636nm相比PpIX的激發(fā)效率更高。
[0059]實(shí)施例2
[0060](不同波長(zhǎng)的ALA- PDT的癌癥治療效果的研究)
[0061]對(duì)小鼠編號(hào)I~3的3只SCID小鼠皮下注射5X IO5個(gè)HeLa細(xì)胞。皮下注射了5X IO5個(gè)HeLa細(xì)胞的3只SCID小鼠中的腫瘤的大小示于下表1。確認(rèn)在小鼠的皮下內(nèi)分別存在4_左右高的腫瘤。如上所述飼養(yǎng)至腫瘤的大小達(dá)到表1中記載的程度后，對(duì)小鼠編號(hào)I和2的小鼠通過尾靜脈注射給予750mg/kgb.w.的ALA。4小時(shí)后，對(duì)小鼠編號(hào)I的小鼠照射在517nm處具有峰波長(zhǎng)的LED光，對(duì)小鼠編號(hào)2的小鼠照射在629nm處具有峰波長(zhǎng)的LED光。
[0062][表 I]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其是包含光增敏劑或5 —氨基乙酰丙酸類的組合物，用于照射波長(zhǎng)480~580nm的激發(fā)光的光動(dòng)力學(xué)治療。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，光動(dòng)力學(xué)治療是對(duì)癌照射波長(zhǎng)480~580nm的激發(fā)光。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，是波長(zhǎng)500~530nm的激發(fā)光。
4.一種光動(dòng)力學(xué)治療法，其特征在于，給予光增敏劑或5 —氨基乙酰丙酸類后，照射波長(zhǎng)480~580nm的激發(fā) 光。
【文檔編號(hào)】A61K41/00GK103635205SQ201280029925
【公開日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月1日
【發(fā)明者】田中徹, 井上克司, 石井琢也, 吉田孝人 申請(qǐng)人:思佰益藥業(yè)股份有限公司