稠合雜環(huán)化合物的晶體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用作精神分裂癥等的預防性或治療性藥物的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶體，其顯示在粉末X-射線衍射中在面間距(d)為13.59±0.2和時具有特征峰的X-射線粉末衍射圖。
【專利說明】稠合雜環(huán)化合物的晶體
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種稠合雜環(huán)化合物的晶體，其具有優(yōu)良的磷酸二酯酶IOA抑制作用，且可用作治療或預防精神分裂癥等的藥物等。
[0002]發(fā)明背景
[0003]磷酸二酯酶(TOE)是由21個基因編碼并根據(jù)結構和功能性質細分成11個不同家族的酶超家族。這些酶使普遍存在的胞內第二信使，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)代謝失活；PDE選擇性地催化3’ -酯鍵的水解，形成失活的5’ -單磷酸酯。在底物特異性的基礎上，PDE家族可進一步被分為三組:i)cAMP-PDE(PDE4、PDE7、PDE8)，ii)cGMP-PDE (PDE5.PDE6 和 PDE9)，和 iii)雙重底物 PDE (PDE1、PDE2、PDE3、PDElO 和 PDElI)。
[0004]事實上，cAMP和cGMP涉及每個生理學過程的調節(jié)，如促炎介質的產(chǎn)生和作用、離子通道功能、肌肉松弛、學習和記憶形成、分化、細胞凋亡、脂肪形成、糖原分解和糖原異生。尤其地，在神經(jīng)元中，這些第二信使在突觸傳遞的調節(jié)以及神經(jīng)元的分化和存活中起著重要作用(非專利文獻I)。由cAMP和cGMP對這些過程的調節(jié)伴隨著蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)的活化，這又磷酸化多種底物(包括轉錄因子、離子通道和調節(jié)多種生理學過程的受體)。響應于胞外的信號傳導和它們被I3DE的TOE降解，胞內的cAMP和cGMP濃度似乎經(jīng)腺苷酸環(huán)化酶和鳥苷酸環(huán)化酶的調節(jié)而暫時地、空間地且功能性地劃分(非專利文獻2)。PDE提供細胞中降解環(huán)核苷酸cAMP和cGMP的唯一方法，因此PDE在環(huán)核苷酸信號轉導中起著不可或缺的作用。因而，PDE可以是多種治療藥物的有希望的靶點。
[0005]磷酸二酯酶IOA(H)ElOA)發(fā)現(xiàn)于1999年(非專利文件3_5)。表達研究顯示I3DElOA在所有已知的PDE家族中具有最有限的分布；PDElOA mRNA僅高度表達于腦和睪丸中(非專利文件6和7)。在腦中，PD`ElOA的mRNA和蛋白質高度富集于紋狀體的中型多棘神經(jīng)元(MSN)中(非專利文件8和9)。MSN被分成兩組:表達負責直接(紋狀體黑質)通路的D1多巴胺受體的MSN和表達負責間接(紋狀體蒼白球)通路的D2多巴胺受體的MSN。直接通路的功能是計劃和執(zhí)行，而間接通路則擔當行為激活的閘。由于I3DElOA表達于兩種MSN中，因此TOElOA抑制劑可激活上述兩種通路。現(xiàn)在的藥物(D2或D2/5-HT2A拮抗劑)的抗精神病效力，主要來自其對紋狀體中的間接通路的活化。由于TOElOA抑制劑能活化該通路，這意味著I3DElOA抑制劑作為抗精神病藥是有希望的。D2拮抗劑在腦中過度的拮抗D2受體引起了錐體外系副作用和高泌乳素血癥的問題。然而TOElOA的表達限于腦中的這些紋狀體通路，因此預計TOElOA抑制劑的副作用比現(xiàn)在的D2拮抗劑弱。關于高泌乳素血癥，由于缺乏D2受體在垂體中拮抗作用，I3DElOA抑制劑不會引起催乳素的升高。此外、直接通路中PDE10A的存在使得I3DElOA抑制劑相比現(xiàn)在的D2拮抗劑很可能具有一些優(yōu)勢；直接通路被認為可促進所需的作用，而TOElOA抑制劑活化此通路可抵消由過度的D2受體拮抗作用引起的錐體外系癥狀。另外、此通路的活化可以促進紋狀體-丘腦的流出，從而促進程序策略的執(zhí)行。此外，沒有多巴胺及/或其他的神經(jīng)遞質受體阻斷的第二信使水平的增強也可能提供治療優(yōu)勢的同時具有與現(xiàn)在的抗精神病藥相比更少的不良的副作用(例如、高泌乳素血癥和體重增加)。在腦中這種獨特地分布和功能表明TOElOA代表一種用于治療神經(jīng)病學的病癥和精神病學的病癥尤其是精神病癥如精神分裂癥的重要的新靶點。
[0006]專利文獻I描述了由下式表示的一種作為磷酸二酯酶(I3DE) 10的抑制劑的化合物:
[0007]
【權利要求】
1.1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的晶體，其在粉末X-射線衍射中顯示在面間距(d)為13.59±0.2和6.76±0.2埃時具有特征峰的X-射線粉末衍射圖。
2.根據(jù)權利要求1的晶體，其在粉末X-射線衍射中顯示在面間距(d)為9.22±0.2、7.88±0.2,6.21±0.2,6.13±0.2,5.73±0.2,4.64±0.2,3.79±0.2 和 3.75±0.2 埃時進一步具有特征峰的X-射線粉末衍射圖。
3.根據(jù)權利要求2的晶體，其在粉末X-射線衍射中顯示在面間距(d)為7.48±0.2、5.24 ±0.2、5.13 ±0.2、4.27 ±0.2、4.16 ±0.2、4.06 ±0.2、3.99 ±0.2、3.93 ±0.2、3.60 ±0.2、3.41 ±0.2、3.16 ±0.2、3.10 ±0.2、3.06 ±0.2、2.89 ±0.2、2.83 ±0.2、2.73±0.2和2.58±0.2埃時進一步具有特征峰的X-射線粉末衍射圖。
4.根據(jù)權利要求1的晶體，其顯示由在DSC測量中熔化(溫度升高速率為5°C/分鐘)引起的吸熱行為的起始溫度為約222-約224°C。
5.藥物,其包含根據(jù)權利要求1的晶體。
6.根據(jù)權利要求5的藥物，其為磷酸二酯酶IOA抑制劑。
7.根據(jù)權利要求5的藥物，其為用于精神分裂癥的預防性或治療性藥物。
8.在哺乳動物中預防或治療精神分裂癥的方法，其包括向所述哺乳動物給予有效量的根據(jù)權利要求1的晶體。
9.根據(jù)權利要求1的晶體在制備用于精神分裂癥的預防性或治療性藥物中的用途。
10.根據(jù)權利要求1的晶體，其用于預防或治療精神分裂癥。
【文檔編號】A61K31/437GK103608348SQ201280029988
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年6月21日 優(yōu)先權日:2011年6月22日
【發(fā)明者】山本克彥 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社