四氫-吡啶并-嘧啶衍生物的固體形式和鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水物形式、結(jié)晶溶劑化物形式和/或鹽形式包括結(jié)晶鹽形式或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)。本發(fā)明還涉及含有這些形式的藥用組合物和組合產(chǎn)品以及使用這些形式的方法，包括其藥用組合物和組合產(chǎn)品用于治療疾病的方法。
【專利說明】四氫-吡啶并-嘧啶衍生物的固體形式和鹽
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新的四氫-吡啶并-嘧啶衍生物的固體形式和鹽、其制備方法及其在藥用組合物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]公開為W02012/004299的國際專利申請PCT/EP2011/061393公開了取代的四氫-吡啶并-嘧啶衍生物，它們適合于治療由PI3K酶活性介導的病癥或疾病。PCT/EP2011/061393 公開了 {(S) -3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5, 6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮和1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮以及制備這些化合物的方法。
[0003]這些化合物可以單獨使用或者與一或多種其它藥理學活性化合物組合使用，用于治療PI3K相關(guān)疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、過敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反應、癌癥例如造血系統(tǒng)癌癥或?qū)嶓w瘤。
[0004]這些化合物也可以單獨使用或者與一或多種其它藥理學活性化合物組合使用用于治療，包括治療下列疾病或病癥的方法:其中一或多種B細胞的功能例如抗體產(chǎn)生、抗原呈遞、細胞因子產(chǎn)生或淋巴器官形成出現(xiàn)異?；蛘呤遣恍枰?，包括:類風濕性關(guān)節(jié)炎、尋常天皰瘡、特發(fā)性血小板 減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多重硬化癥、重癥肌無力、干燥綜合癥、自身免疫性溶血性貧血、ANCA相關(guān)性血管炎、冷沉球蛋白血癥、血栓性血小板減少性紫癜、慢性自身免疫性蕁麻疹、變態(tài)反應(過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、肺出血性腎炎綜合征、AMR(抗體介導的移植排斥反應)、B細胞介導的超急性、急性和慢性的移植排斥反應和造血系統(tǒng)癌癥，包括但不限于多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生和瓦爾登斯特倫氏病。
[0005]發(fā)明概述
[0006]本發(fā)明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水物形式、結(jié)晶溶劑化物形式和/或鹽形式包括結(jié)晶鹽形式，或l-{(S)_3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)；含有這些形式的藥用組合物和組合產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及使用這些形式治療由PI3K酶活性(優(yōu)選PI3KS同工型活性)所介導的疾病的方法，包括使用它們的藥用組合物和組合產(chǎn)品的方法。
[0007]眾所周知的是，特定藥物的活性藥物成分(API)的結(jié)晶形式通常是影響藥物下列行為的重要決定因素:易于制備、吸濕性、穩(wěn)定性、溶解性、儲存穩(wěn)定性、易于配制、在胃腸液中的溶解速率和體內(nèi)生物利用度。當相同構(gòu)成的物質(zhì)以不同的晶格排列晶格化從而產(chǎn)生了特定結(jié)晶形式所特有的不同熱動力學特性和穩(wěn)定性時就出現(xiàn)了結(jié)晶形式。結(jié)晶形式也包括不同的相同化合物的水合物或溶劑化物。在決定那種形式較好時，可以比較這些形式的多種特性，根據(jù)多個物理性質(zhì)變量選擇優(yōu)選的形式。當認為某些方面(例如易于制備、溶解性等)的性質(zhì)是關(guān)鍵因素時，在這些情況下完全可能優(yōu)選一種形式。在其它情況下，為了獲得更好的溶解速率和/或生物利用度，可以優(yōu)選一種不同的形式。還不能預測哪一種特定的化合物或一種化合物的鹽可以形成多晶型，是否任何此類多晶型適合于在治療組合物中的商業(yè)用途，或者哪種多晶型具有此類需要的特性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0008]圖1顯示了實施例1檸檬酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜
[0009]圖2顯示了實施例1富馬酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜
[0010]圖3顯示了實施例1萘二磺酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜
[0011]圖4顯示了實施例67磷酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜
[0012]圖5顯示了實施例67鹽酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜
[0013]圖6顯示了實施例67馬尿酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜
[0014]圖7顯示了實施例1無水形式的X-射線粉末衍射圖譜
[0015]圖8顯示了實施例1三水合物的X-射線粉末衍射圖譜
[0016]圖9顯示了實施例67無水形式的X-射線粉末衍射圖譜
[0017]發(fā)明詳述
[0018]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的無水結(jié)晶形式。
[0019]在另一個實施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的無水結(jié)晶形式特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包含在2 0度+/-0.2度處給出的下列峰:7.5，10.9，11.7，14.3，15.1, 15.8，16.7，17.7，18.9，20.5，21.8，22.5，23.3，24.2，24.6，25.0，25.6，26.2，27.0，28.0，29.1, 32.8 和 34.6。
[0020]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物結(jié)晶形式。
[0021]在另一個實施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-批啶-3-基)-5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物結(jié)晶形式特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包含在2 0度+/-0.2度處給出的下列峰:6.6，8.9，13.3，14.5，15.0，16.5，17.5，17.7，18.2，20.0，21.6，22.6，23.8，24.4，26.7，27.5，27.8，29.2，33.3，33.9，35.7 和 38.8。
[0022]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的鹽，其中所述陰離子選自檸檬酸根、富馬酸根或萘二磺酸根。
[0023]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的鹽，其中所述陰離子選自檸檬酸根。
[0024]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的檸檬酸鹽，為單水合物形式。
[0025]在另一個實施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的單水合物檸檬酸鹽特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包含在2 0度+/-0.2度處給出的下列峰:5.7，11.5，12.1, 14.3，15.4，17.2，17.9，19.3，20.2，20.7，21.9，23.3，23.9，25.5，27.0，
27.7，29.8 和 30.3。
[0026]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的鹽，其中所述陰離子選自富馬酸根。
[0027]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的富馬酸鹽，為單水合物形式。
[0028]在另一個實施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的單水合物富馬酸鹽特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包含在2 0度+/-0.2度處給出的下列峰:6.0，6.5，9.8，12 .3，13.1, 15.6，17.7，19.1, 19.7，23.9，24.7，24.9，25.2，26.4 和 27.0。
[0029]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的鹽，其中所述陰離子選自萘二磺酸根。
[0030]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的萘二磺酸鹽，為單水合物形式。
[0031]在另一個實施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-批啶-3-基)-5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的單水合物萘二磺酸鹽特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包含在2 0度+/-0.2度處給出的下列峰:4.3，8.5，9.4，12.2，12.9，13.5，15.0，15.6，16.0，17.7，18.9，19.3，20.0，20.8，21.2，22
?0，23.0，24.5 和 26.5。
[0032]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的無水結(jié)晶形式。
[0033]在另一個實施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的無水結(jié)晶形式特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包含在2 0度+/-0.2度處給出的下列峰:7.9，9.6，11.5，13.4，15.2，15.9，16.8，17.6，18.7，20.0，20.6，22.0，22.4，22.7，23.4，2
3.9，24.5，25.1, 25.8 和 26.7。
[0034]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的鹽，其中所述陰離子選自磷酸根、鹽酸根或馬尿酸根。
[0035]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的鹽，其中所述陰離子選自磷酸根。
[0036]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的磷酸鹽，為無水形式。
[0037]在另一個實施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的無水磷酸鹽特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包含在2 0度+/-0.2度處給出的下列峰:5.2，9.8，10.3，11.6，14.9，15.5，15.9，16.6，19.5，20.7，21.5，22.1, 23.3，25.8，26.4，27.2和 28.2。
[0038]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的鹽，其中所述陰離子選自鹽酸根。
[0039]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的鹽酸鹽,為無水形式。
[0040]在另一個實施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的無水鹽酸鹽特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包含在2 0度+/-0.2度處給出的下列峰:5.6，11.0，11.3，11.8，14.7，17.1, 18.7，19.4，22.0，22.6，23.1, 23.7，24.9 和 25.5。
[0041]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的鹽，其中所述陰離子選自馬尿酸根。
[0042]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的馬尿酸鹽，為無水形式。
[0043]在另一個實施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的無水馬尿酸鹽特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包含在2 0度+/-0.2度處給出的下列峰:5.2，7.5，10.3，10.9，11.8，13.1, 16.1, 16.7，17.7，18.4，21.2，23.2，24.2 和 26.2。
[0044]除非另有規(guī)定，術(shù)語“本發(fā)明的形式”是指{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-批啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)，或1- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]B密唳-4-基氨基]_批咯燒-1-基)-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)。
[0045]除非本文中另有說明或上下文中有明顯的矛盾，本文中使用的術(shù)語“一個”、“一種”、“該”以及本發(fā)明上下文、特別是權(quán)利要求上下文中使用的相似術(shù)語應當涵蓋單數(shù)和復數(shù)兩種形式。
[0046]除非本文中另有說明或上下文中有明顯的矛盾，本文中所述所有方法均可以以任何順序?qū)嵤?。本文中提供的任何和所有例子或示例性語言如“例如”的使用僅僅是為了更好地說明本發(fā)明，并非是對所要求保護的本發(fā)明的范圍加以限定。
[0047]本發(fā)明可以通過參考下列表述更充分地理解，包括下列術(shù)語和隨后的實施例。本文中使用的術(shù)語“包括”、“含有”和“包含”在本文中以開放的非限定意義使用。
[0048]除非另有說明，在上下文中使用的通用術(shù)語在本公開內(nèi)容中具有下列意義:
[0049]本文中使用的術(shù)語“組合產(chǎn)品”是指用于組合給藥的在一個劑量單位形式中的固定組合或者各部分的套盒，其中{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)和組合配對物(例如下面闡明的另一種藥物，也稱為“治療藥物”或“組合藥物”)可以在相同時間單獨給藥，或者在一定的時間間隔內(nèi)分別給藥，具體地講，其中所述這些時間間隔能夠使得組合配對物具有合作性，例如協(xié)同作用。本文中使用的術(shù)語“聯(lián)合給藥”或“組合給藥”等應當包括將選擇的組合配對物給予需要的單一個體，例如患者，應當包括其中所述藥物無需通過相同給藥途徑或在相同時間給藥的治療方案。本文中使用的術(shù)語“藥用組合產(chǎn)品”是指由一種以上的活性成分混合或結(jié)合而獲得的產(chǎn)品，包括活性成分的固定組合和非固定組合。術(shù)語“固定組合”是指活性成分和組合配對物以單一實體或劑量的形式同時給予患者，所述活性成分例如{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)。術(shù)語“非固定組合”是指活性成分和組合配對物以不同的實體形式、以沒有具體時間限制的方式同時或按順序給予患者，所述活性成分例如{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或1- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)，其中此類給藥在患者體內(nèi)可以提供兩種化合物的有效治療水平。后者也可以適用于雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成分的給藥。
[0050]本文中使用的術(shù)語“多晶型物”是指具有相同的化學組成但是形成結(jié)晶的分子、原子和/或離子具有不同的空間排列的結(jié)晶形式。
[0051]本文中使用的術(shù)語“溶劑化物”是指還含有結(jié)合到結(jié)晶晶格結(jié)構(gòu)中的溶劑分子的分子、原子和/或離子的結(jié)晶形式。在溶劑化物中的溶劑分子可以以正常排列和/或無序排列存在。溶劑化物可以含有化學計量的或非化學計量量的溶劑分子。例如，具有非化學計量量的溶劑分子的溶劑化物可以由溶劑化物中溶劑的部分丟失而獲得。溶劑化物可以以二聚物或低聚物的形式存在，它們在結(jié)晶晶格結(jié)構(gòu)中包含一種以上的分子或化合物ABC。
[0052]本文中描述了本發(fā)明的各種不同實施方案。應當理解，在每個實施方案中具體指定的特征可以與其它實施方案提供的其它具體特征組合。
[0053]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-批啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)_甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧唳_4_基氨基]-批咯燒-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)作為藥物的用途。因此，本發(fā)明提供了: [0054]*本文所定義的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)作為藥物/在藥物中的用途；
[0055]*本文所定義的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)作為藥劑/在藥劑中的用途；
[0056]*本文所定義的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)在治療中的用途；
[0057]*本文所定義的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)用于預防和/或治療由PI3K酶的活性所介導的疾病或病癥，優(yōu)選由PI3K 6同工型的活性所介導的疾病或病癥；
[0058]*本文所定義的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療由PI3K酶的活性所介導的疾病或病癥，優(yōu)選由PI3K 6同工型的活性所介導的疾病或病癥；
[0059]*本文所定義的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)用于預防和/或治療由PI3K酶的活性所介導的疾病或病癥，優(yōu)選由PI3K 6同工型的活性所介導的疾病或病癥；
[0060]*本文所定義的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)在預防和/或治療由PI3K酶的活性所介導的疾病或病癥中的用途，優(yōu)選由PI3K 6同工型的活性所介導的疾病或病癥；
[0061]*本文所定義的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)在抑制PI3K酶中的用途，優(yōu)選PI3KS同工型；
[0062]*本文所定義的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)在治療選自下列疾病或病癥中的用途:自身免疫性疾病、炎性疾病、過敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反應、癌癥例如造血系統(tǒng)癌癥或?qū)嶓w瘤；
[0063]*本文所定義的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)在治療其中抗體產(chǎn)生、抗原呈遞、細胞因子產(chǎn)生或淋巴器官形成異?；虿⒎切枰募膊』虿“Y中的用途，所述疾病或病癥包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、尋常天皰瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多重硬化癥、重癥肌無力、干燥綜合癥、自身免疫性溶血性貧血、ANCA相關(guān)性血管炎、冷沉球蛋白血癥、血栓性血小板減少性紫癜、慢性自身免疫性蕁麻疹、變態(tài)反應(過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、肺出血性腎炎綜合征、AMR(抗體介導的移植排斥反應)、B細胞介導的超急性、急性和慢性的移植排斥反應和造血系統(tǒng)癌癥，所述癌癥包括但不限于多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生和瓦爾登斯特倫氏病。
[0064]*本文所定義的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)在治療選自下列的疾病或病癥中的用途:類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、尋常天皰瘡(PV)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、獲得性血友病A型(AHA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多重硬化癥(MS)、重癥肌無力(MG)、干燥綜合癥(SS)、ANCA相關(guān)性血管炎、冷沉球蛋白血癥、慢性自身免疫性蕁麻疹(CAU)、變態(tài)反應(過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、肺出血性腎炎綜合征、移植排斥反應和造血系統(tǒng)癌癥。
[0065]在個體中調(diào)節(jié)PI3K酶優(yōu)選PI3K 6同工型活性的方法，該方法包括給予個體治療有效量的本文所定義的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)的步驟；
[0066]治療由PI3K酶優(yōu)選PI3KS同工型所介導的疾病或病癥的方法，該方法包括給予個體治療有效量的本文所定義的{(S)-3-[646-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧唳_4_基氨基]-批咯燒-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)的步驟；
[0067]在細胞中抑制PI3K酶優(yōu)選PI3KS同工型的方法，該方法包括使得所述細胞與有效量的本文所定義的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化 物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)接觸。
[0068]本文中使用的術(shù)語“個體”是指動物。所述動物通常為哺乳動物。個體也是指例如靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述個體為靈長類。在另一個實施方案中，所述個體為人類。
[0069]本文中使用的術(shù)語“抑制”是指特定狀況、癥狀或病癥或疾病的減輕或壓制，或者生物學活性或過程的基線活性顯著降低。
[0070]本文中使用的術(shù)語任何疾病或病癥的“治療”在一個實施方案中是指緩解疾病或病癥(就是說減緩或中止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個實施方案中，“治療”是指減輕或緩解至少一種機體參數(shù)，包括那些患者可能無法察覺的參數(shù)。在另一個實施方案中，“治療”是指調(diào)節(jié)疾病或病癥，包括機體上的(例如穩(wěn)定可識別癥狀)和生理學上的(例如穩(wěn)定機體參數(shù))兩種。在另一個實施方案中，“治療”是指預防或延遲疾病或病癥的發(fā)作或發(fā)展或進程。
[0071]本文中使用的“需要”治療的個體是指通過所述治療此類個體在生物學上、醫(yī)學上或生活質(zhì)量方面能夠受益。[0072]術(shù)語目標化合物的“給藥”或“給予”是指將本發(fā)明的一種形式提供給需要治療的個體。與一或多種其它治療藥物的“組合”給藥包括以任何順序和任何給藥途徑同時給藥和連續(xù)給藥。
[0073]本發(fā)明適當?shù)厣婕皢为氈委熁蛘吲c一或多種其它藥理學活性化合物組合治療PI3K相關(guān)疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、過敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反應、癌癥例如造血系統(tǒng)癌癥或?qū)嶓w瘤。
[0074]本發(fā)明還涉及單獨治療或者與一或多種其它藥理學活性化合物組合治療,包括治療疾病或病癥的方法，其中一或多種B細胞功能(例如抗體產(chǎn)生、抗原呈遞、細胞因子產(chǎn)生或淋巴器官形成)出現(xiàn)異?；虿皇軞g迎，所述疾病或病癥包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、尋常天皰瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多重硬化癥、重癥肌無力、干燥綜合癥、自身免疫性溶血性貧血、ANCA相關(guān)性血管炎、冷沉球蛋白血癥、血栓性血小板減少性紫癜、慢性自身免疫性蕁麻疹、變態(tài)反應(過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、肺出血性腎炎綜合征、AMR(抗體介導的移植排斥反應)、B細胞介導的超急性、急性和慢性的移植排斥反應和造血系統(tǒng)癌癥，所述癌癥包括但不限于多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生和瓦爾登斯特倫氏病。
[0075]本發(fā)明包括治療其中一或多種中性粒細胞的功能(例如超氧化物釋放、受激的胞外分泌或趨化遷移)出現(xiàn)異常或不受歡迎的疾病或病癥的方法，所述疾病或疾病包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、肺部或呼吸道疾病例如哮喘、炎性皮膚病例如銀屑病及其它疾病。
[0076]本發(fā)明包括治療其中一或多種嗜堿性粒細胞和肥大細胞的功能(例如趨化遷移或過敏原-1gE-介導的脫粒)出現(xiàn)異?；虿皇軞g迎的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥包括過敏性疾病(異位性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)及其它疾病例如C0PD、哮喘或肺氣腫。
[0077]本發(fā)明包括治療其中一或多種T細胞的功能(例如細胞因子產(chǎn)生或細胞介導的細胞毒性)出現(xiàn)異常或不受歡迎的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、多重硬化癥、急性或慢性的細胞組織或器官的移植排斥或造血系統(tǒng)癌癥。
[0078]另外，本發(fā)明包括治療神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和血小板聚集的方法。
[0079]另外，本發(fā)明包括治療皮膚疾病的方法，所述皮膚疾病例如遲發(fā)性皮膚B卜啉癥(porphyria cutaneatarda)、多形性日光疫、皮肌炎、日光性蕁麻疫、口腔扁平苔蘚、脂膜炎、硬皮病、蕁麻疹性血管炎。
[0080]另外，本發(fā)明包括治療慢性炎性疾病的方法，例如結(jié)節(jié)病、環(huán)狀肉芽腫。
[0081]在其它實施方案中，所述疾病或病癥(例如PI3K介導的)選自:真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生、哮喘、COPD、ARDS、洛夫勒氏綜合征(Loffler’s syndrome)、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是多細胞動物)感染(包括熱帶嗜酸粒細胞增多)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括Churg-Strauss綜合征)、嗜酸細胞性肉芽腫、藥物反應引發(fā)的影響呼吸道的嗜酸細胞相關(guān)性疾病、銀屑病、接觸性皮炎、異位性皮炎炎、斑禿、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風、超敏性脈管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解、自身免疫性血液疾病(如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞貧血和特發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、史蒂芬-約翰遜(Steven-Johnson)綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯病、結(jié)節(jié)病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高血壓、深部靜脈血栓形成、中風、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解性疾病、急性動脈缺血、外周血栓性閉塞、冠狀動脈疾病、再灌注損傷、視網(wǎng)膜病如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧誘導的視網(wǎng)膜病以及特征為眼內(nèi)壓升高或眼房水分泌的疾病，如青光眼。
[0082] 在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預防或改善自身免疫性疾病和炎性疾病，特別是病因包括自身免疫成分的炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進行性關(guān)節(jié)炎和變形性關(guān)節(jié)炎)和風濕性疾病，包括與骨丟失有關(guān)的炎性疾病和風濕性疾病、炎性疼痛、脊柱關(guān)節(jié)病(spondyloarhropathies)包括強直性脊柱炎(ankolsing spondylitis)、賴特綜合征、反應性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和enterophathics關(guān)節(jié)炎、超敏反應(包括呼吸道超敏和皮膚超敏)和過敏。本發(fā)明的抗體可以應用的具體自身免疫性疾病包括自身免疫性血液病(包括例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞貧血和特發(fā)性血小板減少)、獲得性血友病A、冷凝集素病、冷球蛋白血癥、血栓性血小板減少性紫癜、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌肉病、多軟骨炎、硬皮病、抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、IgM抗體介導的神經(jīng)病、眼球陣攣-肌陣攣綜合征、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、銀屑病、史蒂芬-約翰遜綜合征、尋常性天皰瘡、落葉型天皰瘡、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸疾病(包括如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和腸易激綜合癥)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯病、結(jié)節(jié)病、多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前、中和后以及全葡萄膜炎)、干燥性角結(jié)膜炎和春季角結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎(伴有和不伴有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小病變性腎病)、腫瘤、皮膚和角膜的炎性疾病、肌炎、骨植入物松動、代謝性疾病，如動脈粥樣硬化、糖尿病和血脂異常。
[0083]在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療選自下列的病癥或疾病:原發(fā)性皮膚B細胞淋巴瘤、免疫大皰病、尋常性天皰瘡、落葉型天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解、慢性移植物抗宿主病、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎、小血管炎、低補體血癥蕁麻疹性血管炎、抗中性粒細胞胞漿抗體血管炎、冷球蛋白血癥、施尼茨勒(Schnitzler)綜合征、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom’ s macroglobulinemia)、血管性水腫、白癜風、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性硬化、冷凝集素病、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、移植物抗宿主病、冷球蛋白血癥和血栓性血小板減少。
[0084]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療上述疾病或病癥之一的方法，特別是對于PI3K酶的抑制有響應的疾病。{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)可以直接自身給藥于或者以藥用組合物的形式給藥于需要此類治療的溫血動物例如人類，目的在于預防或治療，優(yōu)選以能夠?qū)顾黾膊〉挠行Я拷o藥，所述化合物特別以藥用組合物的形式給藥。
[0085]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)_甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)的用途，直接使用或者與至少一種可藥用載體一起以藥用組合物的形式使用，用于治療或也可以用于預防一或多種上述由PI3K酶介導的疾病。
[0086]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)_甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{⑶-3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)在制備藥用組合物中的用途，上述藥用組合物用于治療或也可以用于預防一或多種上述疾病，特別是選自下列的病癥或疾病:自身免疫性疾病、炎性疾病、過敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反應、癌癥例如造血系統(tǒng)癌癥或?qū)嶓w瘤。
[0087]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)的藥用組合物。因此，本發(fā)明提供了:
[0088]二藥用組合物，它包含(即含有或由…組成)本文所定義的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5- 二氟甲基-吡唳-3-基)_5，6, 7, 8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)和一或多種載體/賦形劑；
[0089]實心方塊藥用組合物，它包含治療有效量的本文所定義的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)和一或多種可藥用載體/賦形劑。
[0090]本文中使用的術(shù)語“可藥用載體”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、表面活性劑、抗氧劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、增甜劑、矯味劑、染料等以及它們的組合，它們是那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的(參見，例如，雷明頓制藥科學(Remington’sPharmaceutical Sciences),第 18 版，Mack Printing Company, 1990,第1289-1329頁)。除了與活性成分不相容的任何常規(guī)載體外，均可以將其用于治療或藥用組合物中。
[0091]本發(fā)明提供了含有本發(fā)明形式和可藥用載體的藥用組合物。所述藥用組合物制備為特定給藥途徑的制劑，例如口服給藥、胃腸外給藥和直腸給藥等。另外，本發(fā)明的藥用組合物可以制成固體形式(包括但不限于膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、粉末劑或栓劑)或液體形式(包括但不限于溶液劑、混懸液劑或乳劑)。該藥物組合物可以經(jīng)過常規(guī)的制藥操作制備如滅菌和/或可以含有常規(guī)的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。
[0092]所述藥物組合物通常為包含活性成分以及下列輔料的片劑或明膠膠囊劑:
[0093]a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；
[0094]b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑而言，還可以包含:
[0095]c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還可以包含:
[0096]d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或
[0097]e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
[0098]片劑可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。
[0099]用于口服給藥的適當?shù)慕M合物包含有效量的本發(fā)明的一種形式，可以是片劑、錠劑、水性或油性混懸液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑的形式。適用于口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的用于生產(chǎn)藥用組合物的任何方法制備，該組合物可以含有選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑中的一種或多成分，從而提供藥學上美觀且可口的制劑。片劑可以包含活性成分以及與之混合的適合于生產(chǎn)片劑的無毒的可藥用賦形劑活性成分。這些賦形劑為:例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是未包衣的，或者根據(jù)已知的技術(shù)包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長時間的持續(xù)作用。例如，可以采用緩釋材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制劑可以為硬明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土 ；或者為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
[0100]某些注射用組合物是等滲水溶液或混懸液，栓劑可有利地由脂肪乳劑或混懸劑來制備。所述組合物可以是被滅菌的和/或含有輔助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以含有其它治療上有價值的物質(zhì)。所述組合物可以分別根據(jù)常規(guī)的混合、制粒或包衣方法制備，含有約0.1 - 75%或含有約I 一 50%的活性成分。
[0101]用于透皮應用的適當?shù)慕M合物包含有效量的本發(fā)明的一種形式以及適當?shù)妮d體。適合于透皮給藥的載體包括可吸收的藥理學上可接受的溶劑，該溶劑有助于通過宿主的皮膚。例如，透皮裝置可以是繃帶形式，它包括背襯部件、含有本發(fā)明形式以及任選的載體的貯庫、任選的在較長時間段內(nèi)以受控和預定速率將本發(fā)明的形式傳遞通過宿主皮膚的控速屏障以及將該裝置固定在皮膚上的裝置。
[0102]用于局部應用的適宜的組合物(例如用于皮膚和眼睛)包括水性溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或可噴霧制劑，例如通過氣溶膠等傳遞。此類局部傳遞系統(tǒng)特別適于皮膚應用，例如用于皮膚癌的治療中，例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑等中的預防性應用。因此，它們特別適合使用在局部，包括現(xiàn)有技術(shù)眾所周知的美容制劑。它們可以含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。
[0103]本文中所使用的局部應用還涉及吸入或鼻內(nèi)應用。它們可以方便地以以干粉的形式傳遞，作為混合物單獨使用，例如與乳糖的干混物，或者作為混合組分顆粒使用，例如與磷脂的混合組分顆粒，上述兩種干粉可以采用干粉吸入器；或以氣溶膠噴霧形式使用，采用加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器，使用或不使用適當?shù)膾伾鋭?br> [0104]本發(fā)明進一步提供了包含本發(fā)明化合物作為活性成分的無水藥用組合物和劑型，因為水可能會促進本發(fā)明的某些化合物的降解。本發(fā)明的無水藥用組合物和劑型可以采用無水或低水分的成分并且在低水或低濕度條件下制備。無水藥用組合物可以采用使得其無水性質(zhì)得以保持的方法制備和貯存。因此，無水組合物采用公知的材料進行包裝以防止暴露于水，從而使得它們可以被包含在合適的配方套盒中。適當?shù)陌b包括但不限于密封的鋁箔、塑料、單劑量容器如小瓶、泡罩包裝和條帶包裝。
[0105]本發(fā)明還提供了含有一或多種能夠降低作為活性成分的本發(fā)明的形式的降解速度的成分的藥用組合物和劑型。此類在本文中被稱為“穩(wěn)定劑”的成分包括但不限于抗氧劑例如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。
[0106]生理學上可接受的載體的示例包括緩沖劑，如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機酸；抗氧化劑包括抗壞血酸；低分子量(小于約10個殘基)多肽；蛋白質(zhì)，如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物`，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，如EDTA ;糖醇，如甘露糖醇或山梨糖醇；形成鹽的抗衡離子，如鈉；和/或非離子表面活性劑，如吐溫馨、聚乙二醇(PEG)和:PLLRONylCS?w
[0107]適當?shù)馁x形劑/載體可以是任何固體、液體、半固體；或者在氣霧劑組合物的情況下可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的氣態(tài)的賦形劑。
[0108]固體藥用賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、鹿糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干脫脂乳等等。
[0109]液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油類，包括石油、動物、植物或合成來源的油類，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特別可用于可注射溶液的優(yōu)選的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
[0110]壓縮氣體可用于將本發(fā)明的化合物分散為氣霧劑形式。適用于此目的的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其它適當?shù)乃幬镔x形劑及其制劑描述于雷明頓制藥科學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，E.W.Martin 著作(Mack Publishing Company,第 18 版，1990)。
[0111]活性成分的劑量取決于待治療的疾病和物種(包括其年齡、體重和個體狀況)、個體藥動學數(shù)據(jù)以及給藥的模式。在制劑中的本發(fā)明的形式的量可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員所采用的全部范圍內(nèi)變化。通常，以重量百分比(Wt%)為基礎，所述制劑可以含有占制劑總重量約0.01 — 99.99% (重量比)的本發(fā)明的一種形式，余量為一種或多種適當?shù)乃幱觅x形劑。
[0112]包含本文所定義的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)以及至少一種可藥用載體(例如賦形劑和/或稀釋劑)的藥用組合物可以根據(jù)常規(guī)方法生產(chǎn)，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥工藝生產(chǎn)。
[0113]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及給藥于患有對PI3K酶的抑制有響應的的藥用組合物，該藥用組合物包含用于抑制PI3K酶的{(S)-3-[646-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或其可藥用的鹽以及至少一種可藥用的載體。
[0114]在另一個實施 方案中，本發(fā)明涉及在需要此類治療的溫血動物(特別是人類或商業(yè)用哺乳動物)中用于預防或特別是用于治療選自下列病癥或疾病的藥用組合物:自身免疫性疾病、炎性疾病、過敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反應、癌癥例如造血系統(tǒng)癌癥或?qū)嶓w瘤。
[0115]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，它包含{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7 ，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)以及一或多種其它活性成分。因此，本發(fā)明提供了:
[0116]組合產(chǎn)品，特別是藥用組合產(chǎn)品，它包含治療有效量的{(S)-3_[646-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5- 二氟甲基-吡唳-3-基)_5，6, 7, 8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)和一或多種治療活性成分，例如如下面所示的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥或化療劑；
[0117]適合于同時或順序給藥的組合的藥用組合物，它包含:本文所定義的治療有效量的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者l-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)；治療有效量的一或多種組合配對物，例如如下面所示的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥或化療劑；一或多種可藥用賦形劑；
[0118]本文所定義的組合的藥用組合物，它可以(i)作為藥物，(ii)用于治療由PI3K酶介導的疾病，(iii)在治療由PI3K酶介導的疾病的方法中使用。
[0119]對于“組合產(chǎn)品”而言，應當包括在在一個劑量單位形式中的固定組合，或者用于組合給藥的部分套盒，其中{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)和組合配對物可以在相同時間單獨給藥，或者在一定的時間間隔內(nèi)分別給藥，具體地講，其中所述時間間隔能夠使得組合配對物具有合作性，例如協(xié)同作用。
[0120]術(shù)語本發(fā)明形式的“治療有效量”是指能夠引起個體的生物學或醫(yī)學響應的本發(fā)明形式的量，所述響應例如降低或抑制酶或蛋白質(zhì)的活性，或者改善癥狀、減輕病癥、阻礙或延遲疾病進展或預防疾病等。在一個非限制性實施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當給予個體時能夠有效地發(fā)揮下列作用的本發(fā)明形式的量:(I)至少部分減輕、抑制、預防和/或改善⑴由于PI3KS調(diào)節(jié)異常介導的，或(ii)與PI3KS調(diào)節(jié)異常有關(guān)的，或(iii)其特征在于PI3KS調(diào)節(jié)異常的病癥或疾??；或(2)降低或抑制PI3KS的活性。在另一個非限制性實施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指，當施用給細胞或組織或非細胞生物材料或介質(zhì)時，能夠有效地至少部分地降低或抑制PI3K 6活性的本發(fā)明形式的量。
[0121]{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的結(jié)晶無水形式、結(jié)晶溶劑化物形式或鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的鹽形式(包括結(jié)晶鹽形式)可以作為活性成分單獨給藥，或者作為例如輔助劑與其它藥物聯(lián)合給藥，所述其它藥物例如:免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑或其它抗炎藥物，例如用于治療或預防同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應或炎性疾病或自身免疫性疾??；或化療劑，例如惡性細胞抗增生劑。例如，本發(fā)明化合物可以與下列藥物組合使用:鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素A或FK506 ；mT0R抑制劑，例如雷帕霉素，40_0_ (2-羥基乙基)_ 雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7 或 biolimus-9 ;具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)激素；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；氨甲喋呤；來氟米特；咪唑立賓；霉酚酸或鹽；霉酚酸酯；15_脫氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如公開于W002/38561或W003/82859中的抑制劑，例如實施例56或70的化合物JAK3激酶抑制劑，例如[N-芐基-3，4- 二羥基-苯亞甲基-氰基乙酰胺ct -氰基-(3，4-二羥基)-]N-芐基肉桂酰胺(TyrphostinAG490)、靈桿菌素 25-C(PNU156804)、[4-(4，-羥基苯基)_ 氨基 _6，7- 二甲氧基喹唑啉](WH1-P131)、[4-(3，-溴-4’ -羥基苯基)_ 氨基 _6，7- 二甲氧基喹唑啉](WH1-P154)、[4-(3，，5’ - 二溴-4’ -羥基苯基)-氨基-6，7- 二甲氧基喹唑啉]WH1-P97, KRX-211、3-{ (3R, 4R) ~4~甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(游離形式或可藥用鹽形式，例如單-檸檬酸鹽(也稱為CP-690，550))或公開于W004/052359或TO05/066156的化合物；免疫抑制單克隆抗體，例如，對白細胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86 或其配體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少部分CTLA4細胞外域的重組結(jié)合分子(recombinantbindingmolecule)或其突變體,例如與非CTLA4蛋白序列結(jié)合的CTLA4的至少細胞外域或其突變體，例如CTLA4Ig(例如，稱為ATCC68629的)或其突變體，如LEA29Y ;粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或抗組胺劑；或止咳藥或支氣管擴張藥；或血管緊張素受體阻斷劑；或抗感染藥物。
[0122]當本發(fā)明的化合物與其它免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)、抗炎、化療或抗感染療法一起共同施用時，共同施用的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、化療或抗感染化合物的劑量當然取決于使用的共同施用的藥物種類(例如它是類固醇或是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)、所用的具體藥物、所治療的病癥等。
[0123]本發(fā)明的形式也可以彼此組合使用或者與其它治療藥物(特別是其它抗增生劑)組合使用以獲得治療優(yōu)勢。此類抗增生劑包括但不限于:芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓撲異構(gòu)酶I抑制劑；拓撲異構(gòu)酶II抑制劑，微管活性劑；烷化劑；組蛋白脫乙酰酶抑制劑；誘導細胞分化過程的化合物；環(huán)氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mT0R的抑制劑；抗腫瘤抗代謝物；鉬化合物；靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激動劑；抗雄激素藥；甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調(diào)節(jié)劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同工型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；在惡性血液病治療中使用的藥物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺(TEM0DAL⑩)和亞葉酸。
[0124]本文所用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”涉及能夠抑制雌激素產(chǎn)生的化合物，即能夠分別抑制底物雄烯二酮和睪酮向雌酮和雌二醇的轉(zhuǎn)化。該術(shù)語包括但不限于:類固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦；特別是非類固醇，尤其是氨魯米特、roglethimide、吡曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑`、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式給藥，例如商標為AR0MASIN。福美坦可以例如以其市售形式給藥，例如商標為LENTAR0N。法倔唑可以例如以其市售形式給藥，例如商標為AFEMA。阿那曲唑可以例如以其市售形式給藥，例如商標為ARIMIDEX。來曲唑可以例如以其市售形式給藥，例如商標為FEMARA或FEMAR0氨魯米特可以例如以其市售形式給藥，例如商標為0RMETEN。包含一種為芳香酶抑制劑的化療劑的本發(fā)明組合產(chǎn)品可以特別用于治療激素受體陽性的腫瘤，例如乳腺腫瘤。
[0125]本文所用的術(shù)語“抗雌激素”涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素的作用的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式給藥，例如商標為NOLVADEX。鹽酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式給藥，例如商標為EVISTA。氟維司群可以根據(jù)公開于美國專利號4659516中的方法制備，或者它可以例如以其市售形式給藥，例如商標為FASL0DEX。包含一種為抗雌激素藥物的化療劑的本發(fā)明組合產(chǎn)品可以特別用于治療雌激素受體陽性的腫瘤，例如乳腺腫瘤。
[0126]本文所用的術(shù)語“抗雄激素”涉及能夠抑制雄激素的生物學作用的任何物質(zhì)，包括但不限于比卡魯胺(CAS0DEX)，它可以例如根據(jù)公開在美國專利號4，636，505中的方法制備。[0127]本文所用的術(shù)語“性激素釋放素激動劑”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公開在美國專利號4，100, 274，可以例如以其市售形式給藥，例如商標為Z0LADEX。阿巴瑞克可以例如根據(jù)公開在美國專利號5，843，901中的方法制備。
[0128]本文所用的術(shù)語術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶I抑制劑”包括但不限于托泊替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛物PNU-166148(W099/17804中的化合物Al)。伊立替康可以例如以其市售形式給藥，例如以商標CAMPT0SAR。托泊替康可以例如以其市售形式給藥，例如商標為HYCAMTIN。 [0129]本文所用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶II抑制劑”包括但不限于:蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素，包括其脂質(zhì)體制劑，如CAELYX ;柔紅霉素；表柔比星；伊達比星；奈莫柔比星；蒽醌類，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼白毒素類，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式給藥，例如商標為ET0P0PH0S。替尼泊苷可以例如以其市售形式給藥，例如商標為VM26-BRISTOL。多柔比星可以例如以其市售形式給藥，例如商標為ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。表柔比星可以例如以其市售形式給藥，例如商標為FARM0RUBICIN。伊達比星可以例如以其市售形式給藥，例如商標為ZAVED0S。米托蒽醌可以例如以其市售形式給藥，例如商標為N0VANTR0N。
[0130]術(shù)語“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定劑、微管去穩(wěn)定劑和微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限于紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽；長春花生物堿，例如長春堿，尤其是硫酸長春堿；長春新堿，尤其是硫酸長春新堿和長春瑞濱；discodermolides ;秋水仙堿；埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式給藥，例如商標為TAX0L。多西他賽可以例如以其市售形式給藥，例如商標為TAX0TERE。硫酸長春堿可以例如以其市售形式給藥，例如商標為VINBLASTIN R.P。硫酸長春新堿可以例如以其市售形式給藥，例如商標為FARMISTIN。淅皮海綿內(nèi)酯(Discodermolide)可以如根據(jù)公開在美國專利號5，010，099中的方法獲得。還包括那些在下列專利中公開的埃坡霉素衍生物:W098/1012U U.S.Patent N0.6，194，181、W098/25929、W098/08849、W099/43653、W098/22461和W000/31247。特別優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。
[0131]本文所用的術(shù)語“烷基化劑”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式給藥，例如商標為CYCL0STIN。異環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式給藥，例如商標為H0L0XAN。
[0132]術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”或“HDAC抑制劑”涉及能夠抑制組蛋白脫乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。包括在W002/22577中公開的化合物，特別是N-羥基-3_[4_[ [ (2_羥基乙基)[2_ (1H-吲噪_3_基)乙基]-氛基]甲基]苯基]-2E-2-丙稀酸胺、N-羥基-3- [4- [ [ [2- (2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可藥用的鹽。還特別包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。
[0133]術(shù)語“抗腫瘤抗代謝物”包括但不限于:5_氟尿嘧啶或5-FU ;卡培他濱；吉西他濱；DNA去甲基化劑，如5-氮雜胞苷和地西他濱；甲氨蝶呤和依達曲沙；葉酸拮抗劑，如培美曲塞?？ㄅ嗨麨I可以例如以其市售形式給藥，例如商標為XEL0DA。吉西他濱可以例如以其市售形式給藥，例如商標為GEMZAR。還包括單克隆抗體曲妥珠單抗，它可以例如以其市售形式給藥，例如商標為HERCEPTIN。
[0134]本文所用的術(shù)語“鉬化合物”包括但不限于卡鉬、順鉬(c i s-p I at in)、順鉬(cisplatinum)和奧沙利鉬?？ㄣf可以例如以其市售形式給藥，例如商標為CARBOPLAT。奧沙利鉬可以例如以其市售形式給藥，例如商標為ELOXATIN。
[0135]本文所用的術(shù)語“靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物；或蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性，或其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂質(zhì)激酶抑制劑，例如:
[0136]a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子-受體(I3DGFR)的化合物，如靶向、降低或抑制TOGFR活性的化合物，尤其是抑制TOGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼、SUlOl、SU6668和GFB-1ll ；
[0137]b)靶向、降低或抑制成纖維細胞生長因子-受體(FGFR)活性的化合物；
[0138]c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-1R)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，特別是抑制IGF-1R受體的化合物，如那些在W002/092599中公開的化合物；
[0139]d)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；
[0140]e)靶向、降低或抑制的Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；
[0141]f)靶向、降低或抑制C-Met受體活性的化合物；
[0142]g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；
[0143]h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(H)GFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，例如伊馬替尼；
`[0144]i)靶向、降低或抑制C-Abl家族成員及其基因融合產(chǎn)物(例如BCR-ABL激酶)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產(chǎn)物活性的化合物(例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物)，例如伊馬替尼、PD180970、AG957、NSC680410或源自ParkeDavis 的 PD173955 ；
[0145]j)靶向、降低或抑制下列激酶家族成員活性的化合物:蛋白激酶C(PKC)家族成員和絲氨酸/蘇氨酸激酶的Raf家族成員；MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成員；或Pl (3)激酶家族成員或PI (3)-激酶相關(guān)激酶家族成員；和/或細胞周期蛋白依賴性激酶家族(OTK)成員，特別是在美國專利號5，093，330中公開的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的示例包括例如=UCN-Ol ;沙芬戈；BAY43-9006 ;苔蘚抑素I ;哌立福辛；伊莫福新；R0318220 和 R0320432 ；G06976 ；Isis3521 ；LY333531/LY379196 ;異喹啉化合物，例如那些在W000/09495中公開的化合物；FTIs ；PD184352 ;或QAN697 (P13K抑制劑);
[0146]k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制劑活性化合物。酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選低分子量(MK1500)化合物或其藥學上可接受的鹽，尤其是選自苯亞甲基丙二睛類或S-芳基苯丙二睛類或雙底物喹啉類的化合物，更特別選自下列任何化合物:酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810、AG99、酪氨酸磷酸化抑制劑AG213、酪氨酸磷酸化抑制劑AG1748、酪氨酸磷酸化抑制劑AG490、酪氨酸磷酸化抑制劑B44、酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對映體、酪氨酸磷酸化抑制劑AG555、AG494，酪氨酸磷酸化抑制劑AG556、AG957和鱷魚試劑(adaphostin) (4-{[ (2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯、NSC680410、鱷魚試劑；和[0147]i)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶(作為同源或異源二聚體的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的表皮生長因子家族活性的化合物，例如特別是靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物，特別是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或與EGF結(jié)合或與EGF相關(guān)配體)活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，尤其是那些概括地和具體地在下列專利中公開的化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體:W097/02266，例如實施例 39 的化合物;*EP0564409 ；W099/03854 ；EP0520722 ；EP0566226 ；EP0787722 ；EP0837063 ;美國專利號 5，747，498 ；W098/10767 ；W097/30034 ；W097/49688 ；W097/38983 ；特別是W096/30347，例如已知為CP358774的化合物；W096/33980,例如化合物ZD1839 ；W095/03283,例如化合物ZM105180，例如曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、0S1-774、C1-1033、EKB-569、GW_2016、EL 1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3 或 E7.6.3 ;公開于 W003/013541 的 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
[0148]其它抗血管生成化合物包括具有另一種活性機理(例如與蛋白或脂質(zhì)激酶的抑制無關(guān))的化合物，例如沙利度胺(THAL0MID)和TNP-470。
[0149]靶向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物為例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或⑶C25的抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。
[0150]誘導細胞分化過程的化合物為例如視黃酸；a -、Y -或5-生育酚或a -、Y -或S-生育三烯酚。
[0151]本文所使用的術(shù)語環(huán)氧酶抑制劑包括但不限于例如:Cox-2抑制劑；5_烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸,例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，例如羅美昔布。
[0152]本文所使用的術(shù)語“雙膦酸鹽”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式給藥，例如商標為DIDR0NEL?！奥褥⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问浇o藥，例如商標為B0NEF0S?！疤骠旍⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问浇o藥，例如商標為SKELID?！芭撩嘴⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问浇o藥，例如商標為AREDIA?。“阿侖膦酸”可以例如以其市售形式給藥，例如商標為F0SAMAX?！耙涟囔⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问浇o藥，例如商標為B0NDRANAT?！袄⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问浇o藥，例如商標為ACT0NEL?！斑騺盱⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问浇o藥，例如商標為 ZOMETA。
[0153]術(shù)語“mTOR抑制劑”涉及能夠抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，例如西羅莫司(Rapamune? )、依維莫司(Certican?)、CC1-779和ABT578。
[0154]本文使用的術(shù)語“類肝素酶抑制劑”是指能夠靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術(shù)語包括但不限于P1-88。
[0155]本文使用的術(shù)語“生物應答調(diào)節(jié)劑”是指淋巴因子或干擾素，例如干擾素Y。
[0156]本文使用的術(shù)語“Ras致癌同種型(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”，如L-744832、DK8G557 或 Rl15777(ZARNESTRA)。
[0157]本文使用的術(shù)語“端粒酶抑制劑”是指能夠靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。能夠靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特別是能夠抑制端粒酶受體的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。
[0158]本文使用的術(shù)語“甲硫氨酸氨肽酶抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。能夠靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物為例如bengamide或其衍生物。
[0159]本文使用的術(shù)語“蛋白酶體抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。能夠靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。
[0160]本文使用的術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或“MMP抑制劑”包括但不限于膠原擬肽和非擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸鹽擬肽抑制劑巴馬司他及其口服可生物利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat (NSC683551)、BMS-279251、BAYl2-9566、TAA211、MMI270B 或 AAJ996。
[0161]本文使用的術(shù)語“惡性血液病治療中使用的藥物”包括但不限于FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(FLT-3R)活性的化合物；干擾素，
1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安；ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
[0162]靶向、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物，特別是能夠抑制Flt-3R受體激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248 和 MLN518。
[0163]本文使用的術(shù)語“HSP90抑制劑”包括但不限于能夠靶向、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性；通過泛素蛋白酶體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。能夠靶向、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性的化合物，特別是能夠抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如17-烯丙基氨基，17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物、其它格爾德霉素相關(guān)化合物、根赤殼菌素和HDAC抑制劑。
[0164]本文使用的術(shù)語“抗增生抗體”包括但不限于曲妥珠單抗(Here印tin?)、曲妥珠單抗-DMl、埃羅替尼(Tarceva?)、貝伐單抗(Avastin?)、利妥昔單抗(RltllXaH? )、PR064553 (抗⑶40)和2C4抗體。所謂抗體是指例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩種完整抗體形成的多特異性抗體和抗體片段，只要它們具有期望的生物學活性即可。
[0165]對于急性髓性白血病(AML)的治療而言，本發(fā)明化合物可以與標準白血病療法組合使用，尤其是與用于治療AML的療法組合使用。具體地講，本發(fā)明化合物可以與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它可用于治療AML的藥物組合給藥，所述其它藥物如柔紅霉素、阿霉素、阿糖胞苷、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉬和PKC412。
[0166]通過編碼號、通用名或商品名識別的活性成分的結(jié)構(gòu)可以參考現(xiàn)行版的標準匯編“默克索引(The Merck Index) ”或者獲自數(shù)據(jù)庫，例如國際專利，如MS WorldPublications。
[0167]可以與本發(fā)明化合物 組合使用的上述化合物可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)所述制備和給藥，例如上述文獻中的方法。
[0168]本發(fā)明的形式也可以與已知的治療方法組合使用以獲益，例如與激素的施用或者特別是放療組合使用。
[0169]本發(fā)明的形式尤其是可以用作放療增敏劑，特別用于治療對放療缺乏敏感性的腫瘤。
[0170]對于“組合產(chǎn)品”而言，是指在一個劑量單位形式中的固定組合或者用于組合給藥的部分套盒，其中本發(fā)明的形式和組合配對物可以在相同時間單獨給藥，或者在一定的時間間隔內(nèi)分別給藥，具體地講，其中所述這些時間間隔能夠使得組合配對物具有合作性，例如協(xié)同作用。本文中使用的術(shù)語“聯(lián)合給藥”或“組合給藥”等應當包括將選擇的組合配對物給予需要的單一個體(例如一個患者)，還應當包括其中所述藥物無需通過相同給藥途徑或在相同時間給藥的治療方案。本文中使用的術(shù)語“藥用組合產(chǎn)品”是指由一種以上的活性成分混合或結(jié)合而獲得的產(chǎn)品，包括活性成分的固定組合和非固定組合。術(shù)語“固定組合”是指活性成分(例如本發(fā)明的形式)和組合配對物以單一實體或劑量的形式同時給予患者。術(shù)語“非固定組合”是指活性成分例如本發(fā)明的形式和組合配對物以不同的實體形式、以沒有具體時間限制的方式同時或按順序給予患者，其中此類給藥在患者體內(nèi)可以提供兩種化合物的有效治療水平。后者也可以適用于雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成分的給藥。
[0171]實驗細節(jié):
[0172]如果沒有對原料的生產(chǎn)進行特別的描述，那么本發(fā)明化合物是已知的，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或下述方法的類似方法制備。
[0173]下列實施例僅用于說明本發(fā)明而非對其加以任何限定。
[0174]縮寫:
[0175]AcOH 乙酸
[0176]aq水性的
[0177]Ar 芳基
[0178]BOC叔-丁基-碳酸酯
[0179]BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸鹽
[0180]br.s.寬單峰
[0181]CDCl3 氯仿-d
[0182]CDI1，I’-羰基二咪唑
[0183]CH2Cl2 二氯甲烷
[0184]CH3CN 乙腈
[0185]Cs2CO3 碳酸銫
[0186]d 雙峰
[0187]dd雙雙峰
[0188]DIPEA N-乙基二異丙胺
[0189]DME1,4-二甲氧基乙烷
[0190]DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0191]DBUI, 8- 二氮雜-7-雙環(huán)[5.4.0] 十一碳烯
[0192]DMSO 二甲基亞砜
[0193]dt雙三峰
[0194]EDCl-乙基_3_ (3_ 二甲基氛基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
[0195]eq.當量[0196]EtOAc乙酸乙酯
[0197]FCC快速柱色譜
[0198]h 小時
[0199]耶1^(2-(111-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽
[0200]HCl 鹽酸
[0201 ]HOBT苯并三唑-1-醇
[0202]HPLC高效液相色譜
[0203]HT高通量
[0204]H2O 水
[0205]Hyflo Hyflo Super Cel Medium
[0206]Isolute? SCX-2聚合物負載的磺酸大孔聚苯乙烯
[0207]K開氏溫度
[0208]K2CO3 碳酸鉀
[0209]LC液相色譜
`[0210]M 摩爾
[0211]MeCN 乙腈
[0212]MeOD 甲醇-d4
[0213]MeOH 甲醇
[0214]2-Me-THF2-甲基四氫呋喃
[0215]MgS04 硫酸鎂
[0216]MHz兆赫茲
[0217]MS 質(zhì)譜
[0218]m多重峰
[0219]mBar 毫巴
[0220]mL 毫升
[0221]mm 毫米
[0222]mM毫摩爾
[0223]min.分鐘
[0224]mw 微波
[0225]NaOH氫氧化鈉
[0226]Na2SO4 硫酸鈉
[0227]NaHCO3碳酸氫鈉
[0228]NaOtBu 叔丁醇鈉
[0229]NEt3 三乙胺
[0230]NH3 氨
[0231 ]NH4OH具有特定比重0.88的濃氨水溶液
[0232]NMP N-甲基吡咯烷酮
[0233]NMR核磁共振
[0234]OBD最佳床密度[0235]Pd(OAc)2 乙酸鈀
[0236]Pd (OH) 2/C在碳上的氫氧化鈀
[0237]Pd2 (dba) 3三(二苯亞甲基丙酮)二鈀
[0238]Pd2 (dba) 3.CHCl3三(二苯亞甲基丙酮)二鈀氯仿復合物
[0239]PL-HCO3MP聚合物負載的碳酸氫鹽大孔聚苯乙烯
[0240]PL-SO3H MP聚合物負載的磺酸大孔聚苯乙烯
[0241]rt 室溫
[0242]Rt保留時間
[0243]s 單峰
[0244]SCX-2聚合物負載的磺酸大孔聚苯乙烯
[0245]t 三峰
[0246]TBME叔-丁基甲醚
[0247]tBuOK 叔丁醇鉀
[0248]t-BuONa 叔丁醇鈉
[0249]TFA三氟乙酸
[0250]THF四氫呋喃
[0251]UPLC超高效液相色譜
[0252]X-Phos 二環(huán)己基(2’ , 4' , 6' - 二異丙基聯(lián)苯基_2_基)勝
[0253]微波設備采用Biotage initiator?
[0254]所有化合物的命名采用AutoNom。
[0255]采用的LCMS方法:
[0256]LC方法I (Rt(D):保留時間(Rt)在Agilent HPLC系統(tǒng)上獲得，該系統(tǒng)采用
Ascentis?Ex.press 柱 C1830X2.1mm, 2.7 Um(Supelco);采用(H20+0.05% 甲酸 +3.75mM
乙酸銨)/(CH3CN+0.04% 甲酸)90/10 — 5/95 梯度洗脫 3.7min，流速 1.2mL/min ;然后 5/95洗脫 0.7min,流速 1.4mL/min,箱溫 40°C，檢測方法 UV220 — 400nm - MS。
[0257]LC方法2 (Rt(2)):保留時間(Rt)在Agilent HPLC系統(tǒng)上獲得，該系統(tǒng)采用
Ajcentls馨Express柱 C1830X2.lmm, 2.1 Um(Supelco);采用(H20+0.05% 甲酸 +3.75mM
乙酸銨)/(CH3CN+0.04% 甲酸)95/5 — 5/95 梯度洗脫 3.7min ;流速 1.2mL/min ;然后 5/95洗脫 0.7min,流速 1.4mL/min,箱溫 40°C，檢測方法 UV220 — 400nm - MS。
[0258]LC方法3 (Rt(3)):保留時間(Rt)在Agilent HPLC系統(tǒng)上獲得，該系統(tǒng)采用
Ascentis?ExpresS 柱 C1830X2.1mm, 2.7 iim (Supelco);采用(H20+0.05% 甲酸+3.75mM
乙酸銨)/ (CH3CN+0.04% 甲酸)99/1 梯度洗脫 0.5min,流速 1.2mL/min,然后 99/1 一 5/95 洗脫1.7min,流速1.2mL/min ;然后5/95洗脫0.7min,流速1.4mL/min,箱溫40°C,檢測方法UV220 - 400nm-MS。
[0259]LC方法4 (Rt(4)):保留時間(Rt)在Agilent HPLC系統(tǒng)上獲得，該系統(tǒng)采用Ascentls⑩Eipress柱 C1830X2.lmm, 2.1 Um(Supelco);采用(H20+0.05% 甲酸 +3.75mM乙酸銨)/(CH3CN+0.04% 甲酸)90/10 — 5/95 梯度洗脫 1.7min，流速 1.2mL/min ;然后 5/95洗脫 0.7min,流速 1.4mL/min,箱溫 40°C，檢測方法 UV220 — 400nm - MS。
[0260]LC方法6(Rt(6)):保留時間(Rt)在Agilent HPLC系統(tǒng)上獲得，該系統(tǒng)采用 AsceTltisiSExpress 柱 C1830X2.lmm, 2.7um(Supelco);采用(H2CHTFA)/(CH3CN+0.04%TFA) 99/1 梯度洗脫 0.5min，流速 1.2mL/min ;然后 99/1 — 5/95 洗脫 1.7min,流速1.2mL/min ;然后5/95洗脫0.7min,流速1.4mL/min,箱溫40°C，檢測方法UV220 —400nm-MS。
[0261]LC方法7(Rt(7)):保留時間(Rt)在Waters Agilent HPLC系統(tǒng)上獲得，該系統(tǒng)
采用 AseenttoDExpress 柱 C1830X2.lmm, 2.7 um(Supelco)；采用(H20+0.05%TFA)/
(CH3CN+0.04%TFA) 90/105/95 梯度洗脫 1.7min，流速 1.2mL/min ;然后 5/95 洗脫 0.7min，流速 1.4mL/min,箱溫 40°C，檢測方法 UV220 — 400nm - MS。
[0262]純化方法:
[0263]制備性反相Gilson HPLC
[0264]?方法 A =WATERS 的柱 SunFire prep C180BD5 u m, 30 X IOOmm ;采用 H20+0.1%TFA和乙腈+0.1%TFA作為流動相。檢測方法UV220 — 400nm
[0265]?方法 B =WATERS 的柱 Atlantis prep T30BD5 u m, 30 X 150mm ;采用 H20+0.1%TFA和乙腈+0.1%TFA作為流動相。檢測方法UV220 — 400nm
[0266]?方法 C =WATERS 的柱 XTerra RP180BD5 u m, 19 X 50mm ;采用 H20+0.1%TFA 和乙腈+0.1%TFA作為流動相。檢測方法UV220 — 400nm
[0267]X-射線粉末衍射
[0268]儀器:
[0269]方法Xl
【權(quán)利要求】
1.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的無水結(jié)晶形式。
2.權(quán)利要求1的無水結(jié)晶形式，特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包括在20度+/-0.2度處給出的下列峰:7.5，10.9，11.7，14.3，15.1, .15.8，16.7，17.7，18.9，20.5，21.8，22.5，2.3.3，24.2，24.6，25.0，25.6，26.2，27.0，28.0，29.1, 32.8 和 34.6。
3.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_ (四氫-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物結(jié)晶形式。
4.權(quán)利要求3的三水合物結(jié)晶形式，特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包括在20度+/-0.2 度處給出的下列峰:6.6，8.9，13.3，14.5，15.0，16.5，17.5，17.7，18.2，20.0，21.6，.22.6，23.8，24.4，26.7，27.5，27.8，29.2，33.3，33.9，35.7 和 38.8。
5.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮的鹽形式，其中所述陰離子選自檸檬酸根、富馬酸根或萘二磺酸根。
6.權(quán)利要求5的鹽形式，其中所述陰離子為檸檬酸根。
7.權(quán)利要求6的鹽，為單水合物形式。
8.權(quán)利要求7的鹽，特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包括在20度+/-0.2度處給出的下列峰:5.7，11.5，12.1, 14.3，15.4，17.2，17.9，19.3，20.2，20.7，21.9，23.3，23.9，25.5，27.0，27.7，29.8 和 30.3。
9.權(quán)利要求5的鹽形式，其中所述陰離子為富馬酸根。
10.權(quán)利要求9的鹽，為單水合物形式。
11.權(quán)利要求10的鹽形式，特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包括在20度+/-0.2度處給出的下列峰:6.0，6.5，9.8，12.3，13.1, 15.6，17.7，19.1, .19.7，23.9，24.7，24.9，25.2，.26.4 和 27.0。
12.權(quán)利要求5的鹽形式，其中所述陰離子為萘二磺酸根。
13.權(quán)利要求12的鹽，為單水合物形式。
14.權(quán)利要求13的鹽形式，特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包括在20度+/-0.2度處給出的下列峰:4.3，8.5，9.4，12.2，12.9，13.5，15.0，15.6，16.0，17.7，18.9，19.3，20.0，.20.8，21.2，22.0，23.0，24.5 和 26.5。
15.1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的鹽形式，其中所述陰離子選自磷酸根、鹽酸根或馬尿酸根。
16.權(quán)利要求15的鹽形式，其中所述陰離子為磷酸根。
17.權(quán)利要求16的鹽，為無水形式。
18.權(quán)利要求17的鹽形式，特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包括在20度+/-0.2度處給出的下列峰:5.2，9.8，10.3，11.6，14.9，15.5，15.9，16.6，19.5，20.7，21.5，22.1, .23.3，25.8，26.4，27.2 和 28.2。
19.權(quán)利要求15的鹽形式，其中所述陰離子為鹽酸根。
20.權(quán)利要求19的 鹽，為無水形式。
21.權(quán)利要求20的鹽形式，特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包括在20度+/-0.2度處給出的下列峰:5.6，11.0，11.3，11.8，14.7，17.1, 18.7，19.4，22.0，22.6，23.1, 23.7，24.9 和 25.5。
22.權(quán)利要求15的鹽形式，其中所述陰離子為馬尿酸根。
23.權(quán)利要求22的鹽，為無水形式。
24.權(quán)利要求23的鹽形式，特征在于其X-射線粉末衍射圖譜包括在20度+/-0.2度處給出的下列峰:5.2，7.5，10.3，10.9，11.8，13.1, 16.1, 16.7，17.7，18.4，21.2，23.2，24.2和 26.2。
25.權(quán)利要求1一 24中任一項的形式，用作藥物。
26.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含治療有效量的權(quán)利要求1-24任一項中的形式以及一或多種治療活性成分。
27.權(quán)利要求1一 24中任一項的形式在生產(chǎn)用于治療由PI3K酶活性介導的疾病或病癥的藥物中的用途，所述PI3K酶活性優(yōu)選PI3K 6同工型活性。
28.權(quán)利要求1一 24中任一項的形式用于治療由PI3K酶活性介導的疾病或病癥，所述PI3K酶活性優(yōu)選PI3KS同工型活性。
29.藥用組合物，該藥用組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1一 24中任一項的形式和一或多種可藥用的載體。
30.在個體中調(diào)節(jié)PI3K酶活性的方法，所述酶優(yōu)選PI3KS同工型，該方法包括給予個體治療有效量的權(quán)利要求1 一 24中任一項的形式的步驟。
31.權(quán)利要求1一 24中任一項的形式在治療由PI3K酶活性介導的個體疾病或病癥中的用途，所述酶優(yōu)選PI3KS同工型。
【文檔編號】A61P29/00GK103608349SQ201280030091
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月27日
【發(fā)明者】P·A·費爾南德斯戈麥斯多斯桑托斯, K·赫根奧爾, G·霍林沃思, N·索德爾曼, F·施托瓦塞爾, N·圖菲利, F·澤克里 申請人:諾瓦提斯公司