包含大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑的抗寄生蟲(chóng)組合物及治療寄生蟲(chóng)感染的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及獸用抗寄生蟲(chóng)可溶性組合物，其包含大環(huán)內(nèi)酯或其藥學(xué)上等效的鹽，和左旋咪唑或其藥學(xué)上等效的鹽，其特征在于所述組合物的pH為2.0至5.0，并且其中所述組合物包含至少一種表面活性劑和至少一種抗氧化劑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】包含大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑的抗寄生蟲(chóng)組合物及治療寄生蟲(chóng)感染的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及抗寄生蟲(chóng)組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療非人動(dòng)物的組合物，所述非人動(dòng)物例如是家養(yǎng)動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物。
[0003]由于寄生蟲(chóng)對(duì)農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物的影響，導(dǎo)致全世界生產(chǎn)力相當(dāng)大的損失。這樣的寄生蟲(chóng)可包括胃腸道蛔蟲(chóng)、肺蠕蟲(chóng)、眼絲蟲(chóng)、寄生期蠐螬、羽虱和吸虱、蜱、螨、螺旋蛆和角蠅。
[0004]因此，已在開(kāi)發(fā)治療動(dòng)物的這些寄生蟲(chóng)的組合物方面花費(fèi)了大量的資金、時(shí)間和精力。
[0005]典型地，治療組合物以具有廣譜大環(huán)內(nèi)酯作為主要活性成分為基礎(chǔ)。
[0006]然而，由于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的廣泛使用，抗藥性已經(jīng)在寄生蟲(chóng)中逐漸產(chǎn)生，且治療組合物變得不那么有效。
[0007]提高劑量水平不是簡(jiǎn)便的解決方案。首先，增加的劑量可能導(dǎo)致顯著的副作用并且可能影響動(dòng)物的健康。
[0008]然而，主要的擔(dān)心是增加的劑量導(dǎo)致動(dòng)物中殘留藥物濃度增高。這致使所治療的動(dòng)物在可被屠宰以供人食用之前，需要更長(zhǎng)的扣留時(shí)間(withhold time)。沒(méi)有被及時(shí)宰殺的動(dòng)物的流通效應(yīng)(flow on effect)增加牧群的管理成本和隨后的消費(fèi)成本。
[0009]因此，能夠提供解決對(duì)抗寄生`蟲(chóng)抗藥性的問(wèn)題以及使副作用和扣留時(shí)間最小化的問(wèn)題的組合物和治療方法應(yīng)當(dāng)是受到賞識(shí)的。
[0010]本發(fā)明的目的是解決前述問(wèn)題或者至少向公眾提供有益的選擇。
[0011]所有文獻(xiàn)(包括本說(shuō)明書(shū)中引用的任何專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng))均援引加入本文。并非承認(rèn)任何文獻(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。這些文獻(xiàn)的討論陳述的是其作者的斷言， 申請(qǐng)人:保留對(duì)所引用文件的準(zhǔn)確性和妥當(dāng)性進(jìn)行質(zhì)疑的權(quán)利。應(yīng)當(dāng)清楚地理解，雖然本文中引用了大量現(xiàn)有技術(shù)出版物，但這些引用不構(gòu)成在新西蘭或任何其他國(guó)家對(duì)任何這些文件形成部分本領(lǐng)域公知常識(shí)的承以。
[0012]在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，詞語(yǔ)“包含”或其變化形式如“包括”或“含有”將被理解為意味著包括所述要素、整數(shù)或步驟，或者包括要素組、整數(shù)組或步驟組，但不排除任何其他要素、整數(shù)或步驟或者要素組、整數(shù)組或步驟組。
[0013]從僅通過(guò)實(shí)施例給出的隨后描述，本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)會(huì)變得清楚。
[0014]發(fā)明公開(kāi)
[0015]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了獸用抗寄生蟲(chóng)可溶性組合物，其包含大環(huán)內(nèi)酯或其藥學(xué)上等效的鹽，和左旋咪唑或其藥學(xué)上等效的鹽，其特征在于所述組合物的PH范圍為
2.0至5.0,并且其中所述組合物包含至少一種表面活性劑和至少一種抗氧化劑。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了治療非人動(dòng)物的寄生蟲(chóng)感染的方法，其特征在于向有此需要的非人動(dòng)物給藥獸用抗寄生蟲(chóng)可溶性組合物的步驟，所述組合物包含大環(huán)內(nèi)酯或其藥學(xué)上等效的鹽，和左旋咪唑或其藥學(xué)上等效的鹽，其中所述組合物的PH范圍為
2.0至5.0,并且所述組合物包含至少一種表面活性劑和至少一種抗氧化劑。
[0017]優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯選自阿維菌素和米爾倍霉素衍生物，包括但不限于阿巴克丁、多拉菌素、依立諾克丁、伊維菌素、莫西菌素和彌拜菌素。
[0018]特別優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯是多拉菌素，其被公認(rèn)用作抗寄生蟲(chóng)藥。包含多拉菌素的受歡迎的產(chǎn)品是Dectomax?，其被廣泛地用于新西蘭牛。
[0019]然而，如許多其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)一樣，由于逐漸產(chǎn)生增加的抗藥性，多拉菌素僅對(duì)一部分寄生蟲(chóng)完全有效。盡管這樣，多拉菌素與其它產(chǎn)品(如伊維菌素)相比，抗藥性還是較小，并且(與例如莫西菌素相比)它相對(duì)地成本有效。
[0020]選擇左旋咪唑作為所述組合物的另一活性成分是因?yàn)榘l(fā)明人認(rèn)識(shí)到其因有效對(duì)抗耐多拉菌素的寄生蟲(chóng)而提供協(xié)同效應(yīng)。
[0021]據(jù)發(fā)明人所知，多拉菌素和左旋咪唑的組合尚未得到考慮，因?yàn)檎J(rèn)為這兩種活性物質(zhì)因優(yōu)選的PH范圍非常不同而彼此不相容。
[0022]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明以可注射組合物的形式提供。然而也可以通過(guò)其他方法如口服或作為澆潑劑給藥。
[0023]以下是對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的討論，但總之與使用現(xiàn)有的Dectomax?制劑和未經(jīng)治療的動(dòng)物相比較，通過(guò)在牛中使用本發(fā)明產(chǎn)生了顯著且預(yù)料不到的優(yōu)點(diǎn)。
[0024] 申請(qǐng)人:在獸藥行業(yè)中的經(jīng)驗(yàn)致使其相信，當(dāng)應(yīng)用到其他農(nóng)場(chǎng)物種如羊時(shí)，本發(fā)明也將是有效的。例如，他們 按照牛預(yù)期更低的注射位點(diǎn)殘留，并且由于羊?qū)Χ嗬氐目顾幮宰兊酶悠毡槎A(yù)期更好的功效。
[0025]當(dāng)存在多拉菌素抗藥性時(shí)，這些結(jié)果包括功效的顯著改善。特別地，當(dāng)與Dectomax?相比時(shí),本發(fā)明對(duì)抗藥性古柏線(xiàn)蟲(chóng)(Cooperia)和毛圓線(xiàn)蟲(chóng)(Trichostrongylus)是高度有效的。
[0026]使用本發(fā)明的另一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)殘留(特別是在注射部位的殘留)持續(xù)得沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)多拉菌素廣品的時(shí)間長(zhǎng)和水平聞。
[0027]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物中大環(huán)內(nèi)酯的有效量為大約0.2-1.2%w/v。與此相比,在Dectomax?中大環(huán)內(nèi)酯(多拉菌素)的有效量是大約l%w/v。
[0028]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物中左旋咪唑的有效量范圍為6-27% w/v。這已被 申請(qǐng)人:證實(shí)為不但殺死寄生蟲(chóng)而且也維持動(dòng)物健康，并且與多拉菌素共存于穩(wěn)定溶液中的有效量。
[0029]可以設(shè)想，左旋咪唑可以鹽酸左旋咪唑或磷酸左旋咪唑的形式提供。磷酸左旋咪唑是優(yōu)選的，因?yàn)槠渑c鹽酸左旋咪唑相比在注射部位產(chǎn)生更少的刺激問(wèn)題。在所述組合物中，其優(yōu)選的范圍是10%至40% w/v O
[0030]配制左旋咪唑的一個(gè)難題是它優(yōu)選約3的pH，而其它活性物質(zhì)趨于在具有更中性PH的溶液內(nèi)穩(wěn)定。
[0031]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物的pH范圍為大約2.0至5.0。
[0032]更優(yōu)選地，所述組合物的pH范圍是大約3.0至4.5。
[0033]如在隨后的試驗(yàn)數(shù)據(jù)中將看到的，需要對(duì)優(yōu)選的賦形劑和濃度進(jìn)行仔細(xì)選擇以幫助使大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑都保持在溶液中并具有適當(dāng)?shù)膒H。
[0034]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，一種賦形劑是用于螯合任何重金屬的螯合劑，所述重金屬會(huì)促進(jìn)活性物質(zhì)的氧化。優(yōu)選的螯合劑是EDTA 二鈉，但也可以使用其他試劑。也可以使用EDTA的其它鹽，包括鈉、鈣和鉀鹽。可以使用的其他螯合劑包括檸檬酸一水合物、富馬酸和蘋(píng)果酸。
[0035]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物還包含抗氧化劑。這是在所述組合物中優(yōu)選的內(nèi)含物，因?yàn)槠浞€(wěn)定產(chǎn)品中的活性物質(zhì)使之不被氧化。特別地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)加入抗氧化劑在防止大環(huán)內(nèi)酯降解方面有益，否則大環(huán)內(nèi)酯在所述組合物優(yōu)選的低pH下可能是不穩(wěn)定的。 [0036]合適的抗氧化劑包括BHA、維生素E、沒(méi)食子酸丙酯、TBHQ、焦亞硫酸鈉。
[0037]優(yōu)選的抗氧化劑是丁羥甲苯(BHT)，因?yàn)锽HT是菌素類(lèi)(mectins)的常規(guī)穩(wěn)定劑。
[0038]優(yōu)選地，抗氧化劑在所述組合物中以等于或高于0.15% w/v的量存在。
[0039]更優(yōu)選地，抗氧化劑在所述組合物中以等于或高于0.20% w/v的量存在。
[0040]最優(yōu)選地，抗氧化劑在所述組合物中以約0.25% w/v的量存在。
[0041]令人驚訝地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可注射組合物中使用的抗氧化劑常規(guī)量(0.1-0.15% w/V)可能不足以穩(wěn)定活性物質(zhì)，特別是大環(huán)內(nèi)酯。然而，當(dāng)抗氧化劑水平增加至超過(guò)常規(guī)量時(shí)，穩(wěn)定性可被顯著改善，這在如此較低的PH下是難以實(shí)現(xiàn)的。認(rèn)為當(dāng)與其他賦形劑如穩(wěn)定劑和/或表面活性劑組合時(shí)，這種穩(wěn)定性可以被協(xié)同地改善。
[0042]優(yōu)選地，所述組合物還包含防腐劑。適宜的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸酯(parabenz)、硫柳萊類(lèi)、甲酹類(lèi)和氯丁醇。
[0043]優(yōu)選的防腐劑是苯甲醇，因?yàn)槠渫瑫r(shí)充當(dāng)增溶劑和防腐劑。
[0044]優(yōu)選地，所述組合物還包含穩(wěn)定劑。適宜的穩(wěn)定劑包括多元醇類(lèi)，優(yōu)選的穩(wěn)定劑是穩(wěn)定的甘油縮甲醒(stabilised glycerine formal),因?yàn)槠湟呀?jīng)是穩(wěn)定的形式。
[0045]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物還包含表面活性劑，其在本發(fā)明中有助于在低pH的產(chǎn)品中穩(wěn)定大環(huán)內(nèi)酯(例如多拉菌素)。應(yīng)注意的是，較低的pH是穩(wěn)定左旋咪唑所要求的。
[0046]優(yōu)選地，表面活性劑在所述組合物中的量高于15% w/v。
[0047]更優(yōu)選地，表面活性劑在所述組合物中的量是約20% w/v。
[0048]這不同于許多以往的組合物，特別是努力過(guò)但未成功得到在低于4.0的低pH下穩(wěn)定的可溶性組合物的那些(例如NZ508969)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，增加表面活性劑的水平有助于穩(wěn)定大環(huán)內(nèi)酯，尤其是使其在2.0至5.0的pH下不結(jié)晶。
[0049]另外，發(fā)明人看到，當(dāng)表面活性劑連同穩(wěn)定劑和/或抗氧化劑一起被添加時(shí)，穩(wěn)定性可以被協(xié)同地改善。
[0050]適宜的表面活性劑包括聚山梨酯20、聚氧乙烯氫化蓖麻油(cremophor)和PEG-12油酸酯。優(yōu)選的表面活性劑是聚山梨酯80，其在水中是可溶的并被廣泛用于注射劑中。
[0051]現(xiàn)在將僅通過(guò)實(shí)施例的方式并參考 申請(qǐng)人:進(jìn)行的各種實(shí)驗(yàn)和試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面進(jìn)行描述。
[0052]實(shí)施發(fā)明的最佳方式
[0053]如在本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中先前提到的，配制含有有效量的大環(huán)內(nèi)酯(如多拉菌素)和左旋咪唑的穩(wěn)定組合物是非常困難的。[0054]對(duì)于本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解的是，發(fā)明人是具有豐富經(jīng)驗(yàn)的制劑化學(xué)家，尤其是在獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。因此值得注意的是，配制本發(fā)明是進(jìn)行了四十余次嘗試才發(fā)現(xiàn)存儲(chǔ)穩(wěn)定且在關(guān)鍵溫度下沒(méi)有晶體形成的制劑。
[0055]下表1是一些試驗(yàn)制劑的匯總。
[0056]表1:試驗(yàn)制劑
[0057]
【權(quán)利要求】
1.獸用抗寄生蟲(chóng)可溶性組合物，其包含 大環(huán)內(nèi)酯或其藥學(xué)上等效的鹽，和 左旋咪唑或其藥學(xué)上等效的鹽， 其特征在于所述組合物的pH范圍為2.0至5.0，并且其中所述組合物包含至少一種表面活性劑和至少一種抗氧化劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物中左旋咪唑的有效量范圍為6.0%至27.0% w/vo
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述左旋咪唑以鹽酸左旋咪唑的形式提供。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的組合物,其中所述左旋咪唑以磷酸左旋咪唑的形式提供。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述大環(huán)內(nèi)酯的范圍為0.2%至1.2%w/vo
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含螯合劑。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述螯合劑是EDTA二鈉。
8.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述抗氧化劑是丁羥甲苯。
9.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物中抗氧化劑的濃度高于0.15% w/vo
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含防腐劑。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述防腐劑是苯甲醇。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包含穩(wěn)定劑。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是甘油縮甲醛。
14.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物中表面活性劑的濃度高于 15% w/v0
15.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物中表面活性劑的濃度是約 20% w/vo
16.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述表面活性劑是聚山梨酯80。
17.治療非人動(dòng)物的寄生蟲(chóng)感染的方法，其特征在于給藥如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的獸用組合物的步驟。
18.如權(quán)利要求17所述的治療非人動(dòng)物的方法，其中所述組合物通過(guò)注射給藥。
19.基本上如本文參考說(shuō)明書(shū)最佳方式章節(jié)所述的和如說(shuō)明書(shū)最佳方式章節(jié)中所示例的組合物。
20.基本上如本文參考說(shuō)明書(shū)最佳方式章節(jié)所述的和如說(shuō)明書(shū)最佳方式章節(jié)中所示例的治療非人動(dòng)物的方法。
【文檔編號(hào)】A61K31/366GK103717218SQ201280031106
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2012年6月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月23日
【發(fā)明者】W·F·利奇, F·A·阿拉維, K·南加 申請(qǐng)人:拜耳新西蘭有限公司