使用pde4抑制劑用于治療和控制自身免疫性疾病和炎性疾病的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了通過給予與其它治療劑組合的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑以治療、預防或控制自身免疫和炎性疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥包括但不限于脊椎炎、幼年型類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明還公開了適用于所述方法的藥物組合物、劑型和試劑盒。
【專利說明】使用PDE4抑制劑用于治療和控制自身免疫性疾病和炎性疾病的方法和組合物
[0001]本申請要求2011年4月28日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/480，263的優(yōu)先權(quán)，所述申請的整體通過引用結(jié)合到本文中。
[0002]1.領(lǐng)域
[0003]本文提供通過給予與其它治療劑組合的磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑治療、預防或控制自身免疫性疾病和炎性疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥包括但不限于脊椎炎、幼年型類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎。具體地說，本文提供使用與環(huán)孢素A或其它calnineurin抑制劑、依那西普或其它TNF抑制劑或者甲氨蝶呤或其它抗代謝藥組合的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)_1，3-二氧代異二氫吲哚-4-基)乙酰胺和/或使用與環(huán)孢素A、依那西普或甲氨蝶呤或類似藥物組合的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3_氧代異二氫吲哚-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺，治療、預防或控制關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法。
[0004]2.背景
[0005]炎癥在宿主防御和免役介導性疾病的進程中起重要作用。炎癥反應通過一系列復雜事件對損傷(例如創(chuàng)傷、缺血和雜質(zhì)粒子)和感染(例如細菌或病毒感染)起反應而被啟動，所述事件包括化學介質(zhì)(例如細胞因子和前列腺素類)和炎性細胞(例如白細胞)。炎癥反應的特征在 于血流量增加、毛細管滲透性提高和吞噬細胞大量涌入。這些事件導致?lián)p傷或感染部位腫脹、發(fā)紅、發(fā)熱(變化的熱形式)和膿形成。
[0006]細胞因子和前列腺素類控制炎癥反應，并以有序的自限性級聯(lián)釋放到血液或受累組織中。細胞因子和前列腺素類的這種釋放增加血液流向損傷或感染部位，并可導致發(fā)紅和發(fā)熱。這些化學物質(zhì)中的一些引起液體滲入組織，導致腫脹。這種保護性過程可刺激神經(jīng)并引起疼痛。這些改變當在有關(guān)部位發(fā)生持續(xù)有限的時間時，對機體產(chǎn)生益處。
[0007]腫瘤壞死因子α (TNF-α)是由單核吞噬細胞在響應免疫刺激物時釋放的細胞因子。TNF-a能夠促進大多數(shù)的細胞過程，例如分化、募集、增殖和蛋白水解性降解。在低水平下，TNF-a提供針對感染因素、腫瘤和組織損傷的保護。但是TNF-a也在許多疾病中起作用。當給予哺乳動物或人時，TNF-a引起或加重炎癥、發(fā)熱、心血管作用、出血、凝血和類似于急性感染和休克狀態(tài)期間所見的急性期反應。TNF- a產(chǎn)生提高或上調(diào)涉及多種疾病和醫(yī)學病況，例如癌癥，例如實體瘤和血源性腫瘤；心臟病,例如充血性心力衰竭；以及病毒性、遺傳性、炎性、變應性和自身免疫性疾病。
[0008]環(huán)腺苷3’，5’ - 一磷酸(cAMP)也在許多疾病和病況中起作用，例如但不限于哮喘和炎癥和其它病況(Lowe 和 Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807,1992)。已經(jīng)表明，炎性白細胞中cAMP的升高抑制其活化和炎癥介質(zhì)(包括TNF-a和NF-κ B)的隨后釋放。cAMP水平提高還導致氣道平滑肌松弛。
[0009]一般認為cAMP失活的主要細胞機制是cAMP被稱為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶家族分解(Beavo 和 Reitsnyder, Trends in Pharm., 11,150-155,1990)。有11個已知的PDE家族。例如，roE IV型的抑制被公認為在抑制炎癥介質(zhì)釋放和氣道平滑肌松弛兩者中特別有效(Verghese 等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics, 272 (3)，1313-1320，1995)。因此，明確抑制PDE4的化合物，可以最小的有害副作用抑制炎癥并有助于氣道平滑肌松弛，例如心血管或抗血小板作用。目前所用的Η)Ε4抑制劑在可接受的劑量下缺乏選擇性作用。
[0010]炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎、相關(guān)關(guān)節(jié)炎病況(例如骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病(例如克羅恩病(Crohn’s disease)和潰瘍性結(jié)腸炎)、膿毒癥、銀屑病、特應性皮炎、接觸性皮炎和慢性阻塞性肺病、慢性炎癥性肺病也是普遍和成問題的疾病。TNF-α產(chǎn)生提高或不受調(diào)節(jié)在炎癥反應中起主要作用，在炎性疾病動物模型中給予其拮抗劑阻滯慢性和急性反應。
[0011]關(guān)節(jié)炎是全身性自身免疫性疾病，可能涉及參與機體關(guān)節(jié)損害的一類病況。有超過100種不同形式的關(guān)節(jié)炎。最普遍的形式是骨關(guān)節(jié)炎(退行性關(guān)節(jié)病)，其它關(guān)節(jié)炎形式為類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和相關(guān)自身免疫性疾病例如狼瘡和痛風。類風濕性關(guān)節(jié)炎的特征是慢性關(guān)節(jié)炎癥?；そM織和滑液兩者被導致細胞因子產(chǎn)生的炎性細胞侵入。浸潤關(guān)節(jié)的T細胞和單核細胞顯示I型和2型免疫應答標志物的活化增加。
[0012]銀屑病是發(fā)生在皮膚上的慢性全身性自身免疫性疾病。有5種類型的銀屑病:斑塊狀銀屑病、銀屑病滴狀銀屑病、皮褶銀屑病、膿皰性銀屑病和紅皮性銀屑病。最常見的形式斑塊狀銀屑病，通常觀察到出現(xiàn)在表皮最上面第一層的紅白色鱗屑斑。但是，一些患者沒有皮膚病癥狀。在斑塊狀銀屑病中，皮膚在這些部位上快速積累，這使皮膚呈現(xiàn)銀白色外觀。斑塊通常出現(xiàn)在肘和膝的皮膚上，但可累及任何部位，包括頭皮、手掌和足底及生殖器。與濕疹形成對比，銀屑病更可能發(fā)生在關(guān)節(jié)外側(cè)。該病癥是慢性復發(fā)性病況，其嚴重程度從少量局部斑塊到全身覆蓋而變化。指甲和趾甲常常受累(銀屑病性甲營養(yǎng)不良)，并可觀察到孤立性癥狀。銀屑病還可引起稱為銀屑病性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎癥。在銀屑病中，一種假設(shè)是T細胞變得有活性，遷移至真皮，并引發(fā)細胞因子(特別是TNF-α)釋放，這引起炎癥和角質(zhì)形成細胞快速增殖。
[0013]銀屑病性關(guān)節(jié)炎是累及皮膚、關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶和筋膜附著部位的慢性炎癥性關(guān)節(jié)病況° Gladman, Current Opinion in Rheumatology, “Current concepts inpsoriatic arthritis (銀屑病性關(guān)節(jié)炎中的現(xiàn)代觀念)，” 2002,14:361-366和Ruddy等，Rheumatology,第2卷，第71章，第1071頁，第6版，2001。銀屑病性關(guān)節(jié)炎通常與銀屑病有關(guān)。出處同上。約7%的銀屑病患者發(fā)生銀屑病性關(guān)節(jié)炎。The Merck Manual，448(第17 版，1999)。
[0014]銀屑病性關(guān)節(jié)炎可以多種臨床形式出現(xiàn)。有5種普通形式的銀屑病性關(guān)節(jié)炎:遠端指/趾節(jié)間關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎、破壞性關(guān)節(jié)炎、難與類風濕性關(guān)節(jié)炎區(qū)別的對稱性多關(guān)節(jié)炎、不對稱性少關(guān)節(jié)炎(oligoarthritis)和脊椎關(guān)節(jié)病。Ruddy等,第1073頁。在60-80%的患者中，銀屑病似乎先于銀屑病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。關(guān)節(jié)炎和銀屑病偶爾似乎同時發(fā)生。關(guān)節(jié)病可先于皮疹之前發(fā)生。
[0015]銀屑病性關(guān)節(jié)炎的癥狀包括額外骨形成、關(guān)節(jié)僵硬、指趾炎、附著點病變、肌腱炎和脊椎炎。Gladman，第362頁。大多數(shù)患者具有典型銀屑病形式的皮膚病變。Ruddy等，第1075頁。鱗屑性紅斑、滴狀病變、膿湖和紅皮病是可見于銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者的銀屑病性皮膚病變。甲病變、包括凹陷、博氏線、白甲病、甲剝離、油斑、甲床角化過度、裂片形出血、有斑點弧影(spotted lunulae)和開裂是銀屑病性關(guān)節(jié)炎發(fā)生明顯有關(guān)的臨床特征。Ruddy等，第1076頁。銀屑病性關(guān)節(jié)炎的眼部癥狀包括結(jié)膜炎、虹膜炎、鞏膜外層炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和主動脈瓣關(guān)閉不全。
[0016]雖然銀屑病性關(guān)節(jié)炎的確切病因未知，但是遺傳、環(huán)境、免疫和血管因素是造成易染病體質(zhì)的原因之一。Ruddy等，第1071-72頁和Gladman，第363頁。與普通人群相比，該疾病更可能發(fā)生在受疾病侵襲的一級親屬中。Ruddy等，第1071頁。人口研究表明，關(guān)系到多種人白細胞抗原(HLA) ο British Society for Rheumatology, Rheumatology, 2001 ；40:243以及Gladman，第362頁。大量證據(jù)表明T細胞介導的過程驅(qū)動銀屑病性關(guān)節(jié)炎的病理生理學。Ruddy等，第1071和1077頁以及Gladman，第363頁?；罨疶細胞可促使存在于滑液中的細胞因子的產(chǎn)生增加。Thl細胞因子(例如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素(lD-1-β和IL-10)在銀屑病性關(guān)節(jié)炎中比在類風濕性關(guān)節(jié)炎更普遍，這就表明兩種疾病可能由不同的機制引起。Ruddy等,第1071頁。單核細胞也在銀屑病性關(guān)節(jié)炎中起作用，并負責基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，該酶可介導銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)中的破壞性變化。Gladman,第 364 頁。
[0017]在國際上，銀屑病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為1-40%。銀屑病性關(guān)節(jié)炎通常發(fā)生在生命的第40-60年間，但也可發(fā)生在幾乎所有年齡。男性和女性均等受累，但男性優(yōu)勢發(fā)生在脊椎炎形式中，而女性優(yōu)勢發(fā)生在類風濕性形式中。Ruddy等，第1077頁。
[0018]存在對用于治療、預防和控制銀屑病性關(guān)節(jié)炎、特別是對常規(guī)治療不應的患者的安全有效方法的重大需要。另外，存在在治療這類疾病同時降低或避免與常規(guī)療法有關(guān)的毒性和/或副作用的需要。
[0019]因此，可阻斷活性或抑制TOE4和某些細胞因子(包括TNF- α )產(chǎn)生的化合物和組合物，可能是有益的治療劑。 已證實許多小分子抑制劑治療或預防涉及TOE4或TNF- α的炎性疾病的能力(有關(guān)綜述見Lowe, 1998Εχρ.0pin.Ther.Patents8:1309-1332)。這類分子的一種是描述于美國專利號6，020，358,6, 962，940,7, 208，526和7，659，302及美國專利申請?zhí)?008/0234359(其全部通過引用以其整體結(jié)合到本文中)的取代的苯乙基砜類。例如，Apremilast是一種新的口服多能免疫調(diào)節(jié)劑，其特異性抑制TOE4，抑制人類風濕滑膜細胞自發(fā)產(chǎn)生TNF-α并改善實驗性關(guān)節(jié)炎。(McCann等，Arthritis Res.Ther.2010,
12(3):R107)。另外，依那西普(Enbrelu )是有用的TNF-α抑制劑。
[0020]炎癥反應中體液和細胞免疫成分微妙勻稱的相互作用使得能夠消除有害因子并引發(fā)受損組織修復。當這種微妙平衡的相互作用遭破壞時，炎癥反應可導致對正常組織相當大的損害，并且可能引起比開始反應的最初損傷更大的損害。在這些不受控制的炎癥反應的情況下，需要臨床介入以防止組織損傷和器官功能障礙。銀屑病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、哮喘、變態(tài)反應或炎性腸病等疾病的特征是慢性炎癥。
[0021]炎性病癥的現(xiàn)有治療包括對癥施藥和免疫抑制劑以控制癥狀。例如非留體抗炎藥(NSAID)，例如阿司匹林、布洛芬、非諾洛芬、奈普生、托美丁、舒林酸、甲氯芬那酸鈉、批羅昔康、氟比洛芬、雙氯芬酸、奧沙普秦、萘丁美酮、依托度酸和酮洛芬具有止痛和抗炎作用。然而，NSAID被認為不能夠改變疾病的進展。(Tierney等(主編)，Current MedicalDiagnosis&Treatment,第 37 版，Appleton&Lange (1998)，第 793 頁)。此外，NSAID 常常引起胃腸副作用，引起穿孔或加重炎性腸病而累及下腸道，產(chǎn)生腎毒性，并延長出血時間。皮質(zhì)甾類是另一類常用于控制炎癥性癥狀的藥物。皮質(zhì)留類，像NSAID—樣，并不改變疾病的自然進展，因此，當藥物中斷時，活動性疾病的臨床表現(xiàn)重新出現(xiàn)。由長期皮質(zhì)留類療法引起的不利反應的嚴重問題(例如骨質(zhì)疏松癥、感染風險增加、食欲增加、高血壓、水腫、消化性潰瘍、精神病)極大地限制了其長期使用。
[0022]低劑量的免疫抑制劑(例如細胞毒性劑)可用于治療炎性病癥。例如，銀屑病和關(guān)節(jié)炎的一些治療基于改善病情抗風濕藥(DMARD，例如環(huán)孢素A和甲氨蝶呤)、抗炎藥(TNF- α抑制劑例如依那西普)和鎮(zhèn)痛藥。
[0023]持續(xù)不斷地尋求針對炎癥性和自身免疫性病癥的新療法。具體地說，持續(xù)不斷地尋求減少給予目前所用藥劑的劑量和/或頻率或者能夠使目前所用治療更有效的任何新方法。雖然在白血病和皮膚癌模型中已經(jīng)有TOE4抑制劑和皮質(zhì)留類的組合的報道，但是TOE4抑制劑與TNF-α抑制劑、鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin)抑制劑或抗代謝藥組合用于炎性疾病的治療尚未被使用。參見例如Dong, H.等，Biochem Pharmacol.,2010,79(3):321-329 ；Kowalczyk P.等,Eur J Pharmacol.,2009,610(1-3):29-36 ；Meyers,J.A.等，Clin Cancer Res.，2007，13 (16):4920_4927。
[0024]3.概述
[0025]本文提供使用與第二活性劑組合的TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、包合物、前藥或多晶型物治療疾病和病癥的方法。在某些實施方案中，一種或多種第二活性劑是TNF-α抑制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或抗代謝藥。在某些實施方案中，疾病或病癥包括但不限于炎癥性疾病或自身免疫性疾病，例如脊椎炎(例如強直性脊柱炎)、幼年型類風濕關(guān) 節(jié)炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、痛風、貝切特病(Behcet，s disease)和骨關(guān)節(jié)炎。
[0026]在一個實施方案中，提供治療銀屑病或關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)-1，3- 二氧代異二氫吲哚-4-基)乙酰胺或其藥學上可接受的前藥、多晶型物、鹽或溶劑合物和治療有效量的一種或多種選自以下的其它活性劑:抗炎藥(例如NSAID)、改善病情抗風濕藥(DMARD)例如環(huán)孢素A或甲氨蝶呤、麥考酚酸酯、生物制劑(例如依那西普)、TNF-α抑制劑(例如依那西普)、Cox-2抑制劑和鎮(zhèn)痛藥。
[0027]在另一個實施方案中，提供治療銀屑病或關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)-3_氧代異二氫吲哚-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺或其藥學上可接受的前藥、多晶型物、鹽或溶劑合物和治療有效量的一種或多種選自以下的其它活性劑:抗炎藥(例如NSAID)、改善病情抗風濕藥(DMARD)例如環(huán)孢素A或甲氨蝶呤、麥考酚酸酯、生物制劑(例如依那西普)、TNF_a抑制劑(例如依那西普)、Cox-2抑制劑和鎮(zhèn)痛藥。
[0028]在某些實施方案中，關(guān)節(jié)炎的形式選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、狼瘡和痛風。
[0029]在一個實施方案中，第一活性劑是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)_1，3-二氧代異二氫吲哚-4-基)乙酰胺或其藥學上可接受的前藥、多晶型物、鹽或溶劑合物，其它活性劑是環(huán)孢素A。[0030]在一個實施方案中，第一活性劑是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)_1，3-二氧代異二氫吲哚-4-基)乙酰胺或其藥學上可接受的前藥、多晶型物、鹽或溶劑合物，其它活性劑是甲氨蝶呤。
[0031]在一個實施方案中，第一活性劑是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)_1，3-二氧代異二氫吲哚-4-基)乙酰胺或其藥學上可接受的前藥、多晶型物、鹽或溶劑合物，其它活性劑是依那西普。
[0032]在一個實施方案中，第一活性劑是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)-3-氧代異二氫吲哚-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺或其藥學上可接受的前藥、多晶型物、鹽或溶劑合物，其它活性劑是環(huán)孢素A。
[0033]在一個實施方案中，第一活性劑是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)-3-氧代異二氫吲哚-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺或其藥學上可接受的前藥、多晶型物、鹽或溶劑合物，其它活性劑是甲氨蝶呤。
[0034]在一個實施方案中，第一活性劑是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)-3-氧代異二氫吲哚-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺或其藥學上可接受的前藥、多晶型物、鹽或溶劑合物，其它活性劑是依那西普。
[0035]4.附圖簡述
[0036]圖1顯示(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_甲基磺酰基乙基]_4_乙酰氨基異二氫吲哚-1，3-二酮(化合物A)和地塞米松對小鼠后爪厚度的作用。
[0037]圖2顯示(+)_[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠-4-乙酰氨基異二氫吲哚-1，3-二酮(化合物A)和依那西普對小鼠后爪厚度的作用。
[0038]圖3顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時干擾素-β的產(chǎn)生。
[0039]圖4顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時白介素_2的產(chǎn)生。
[0040]圖5顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時白介素-4的產(chǎn)生。
[0041]圖6顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時白介素-10的產(chǎn)生。
[0042]圖7顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時白介素-13的產(chǎn)生。
[0043]圖8顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時干擾素誘導蛋白10的產(chǎn)生。
[0044]圖9顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時巨噬細胞炎性蛋白-1a的產(chǎn)生。
[0045]圖10顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時巨噬細胞炎性蛋白-1 β的產(chǎn)生。
[0046]圖11顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時TNF- a的產(chǎn)生。
[0047]圖12顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時干擾素-β的產(chǎn)生。
[0048]圖13顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時白介素-2的產(chǎn)生。
[0049]圖14顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時白介素4的產(chǎn)生。
[0050]圖15顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時白介素-10的產(chǎn)生。
[0051]圖16顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時白介素-13的產(chǎn)生。
[0052]圖17顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時干擾素誘導蛋白10的產(chǎn)生。
[0053]圖18顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時巨噬細胞炎性蛋白-1a的產(chǎn)生。
[0054]圖19顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時巨噬細胞炎性蛋白-1 β的產(chǎn)生。
[0055]圖20顯示在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時TNF- α的產(chǎn)生。
[0056]圖21顯不在葡萄球菌腸毒素B處理的外周血(perpherial blood)單核細胞中在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的TOE4抑制劑時白介素-10的產(chǎn)生。
[0057]圖22顯示在葡萄球菌腸毒素B處理的外周血單核細胞中在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的Η)Ε4抑制劑時干擾素誘導蛋白-10的產(chǎn)生。
[0058]圖23顯示在葡萄球菌腸毒素B處理的外周血單核細胞中在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的Η)Ε4抑制劑時巨噬細胞炎性蛋白-1 α的產(chǎn)生。
[0059]圖24顯示在葡萄球菌腸毒素B處理的外周血單核細胞中在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的Η)Ε4抑制劑時巨噬細胞炎性蛋白-1 β的產(chǎn)生。
[0060]圖25顯示在葡萄球菌腸毒素B處理的外周血單核細胞中在響應與環(huán)孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤組合的Η)Ε4抑制劑時TNF- α的產(chǎn)生。
[0061]圖26顯示在響應僅化合物A和與甲氨蝶呤組合的化合物A時IL-7的產(chǎn)生。
[0062]圖27顯示在響應僅化合物A和與依那西普組合的化合物A時IL_7的產(chǎn)生。
[0063]圖28顯示在響應僅化合物A和與潑尼松組合的化合物A時IL_7的產(chǎn)生。
[0064]5.詳述
[0065]5.1.包含用于炎癥的TOE4抑制劑的組合療法
[0066]本文提供治療、控制或預防銀屑病和/或關(guān)節(jié)炎，包括但不限于銀屑病性關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予需要這類治療、控制或預防的患者治療或預防有效量的與第二活性劑組合的化合物A，其是2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異二氫Π引哚-1，3-二酮(亦稱為Apremilast)的(+)對映異構(gòu)體或其藥學上可接受的前藥、代謝物、多晶型物、鹽、溶劑合物或包合物。雖不受理論限制，但認為2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙酰氨基異二氫吲哚-1，3-二酮的⑴對映異構(gòu)體是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)-1，3-二氧代異二氫吲哚-4-基)乙酰胺，其具有下列結(jié)構(gòu):
[0067]
【權(quán)利要求】
1.一種治療銀屑病或關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的選自下式⑴和式(II)的化合物的第一活性劑:
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、狼瘡和痛風。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎是類風濕性關(guān)節(jié)炎。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎是銀屑病性關(guān)節(jié)炎。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述抗炎藥是非留體抗炎藥物。
6.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述其它活性劑選自環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、依那西普、英利昔單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗。
7.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述其它活性劑是環(huán)孢素A。
8.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述其它活性劑是甲氨蝶呤。
9.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述其它活性劑是依那西普。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中所述第一活性劑是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中所述第一活性劑是式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中所述第一活性劑的治療有效量為約1、5、10、15、20、25或30mg/天，所述其它活性劑的治療有效量為約1、5或6.25mg/天。
13.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中口服給予一種或多種活性劑。
14.權(quán)利要求13的方法，其中以片劑或膠囊劑形式口服給予所述第一活性劑。
15.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中局部給予一種或多種活性劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述局部給藥是呈洗劑或液體的形式。
17.權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中各活性劑的治療有效量獨立選自約0.01mg-約100mg/kg患者體重/天。
18.權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中各活性劑的治療有效量獨立地為約5、10、15、20、25或30mg/kg患者體重/天。
19.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述第一活性劑是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述其它活性劑是環(huán)孢素A或其藥學上可接受的鹽，且各活性劑的治療有效量獨立地為約lmg/kg-約25mg/kg患者體重/天。
20.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述第一活性劑是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述其它活性劑是依那西普或其藥學上可接受的鹽，且各活性劑的治療有效量獨立地為約lmg/kg-約25mg/kg患者體重/天。
21.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述第一活性劑是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述其它活性劑是甲氨蝶呤或其藥學上可接受的鹽，且各活性劑的治療有效量獨立地為約lmg/kg-約25mg/kg患者體重/天。
22.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述第一活性劑是式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述其它活性劑是環(huán)孢素A或其藥學上可接受的鹽，且各活性劑的治療有效量獨立地為約lmg/kg-約25mg/kg患者體重/天。
23.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述第一活性劑是式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述其它活性劑是依那西普或其藥學上可接受的鹽，且各活性劑的治療有效量獨立地為約lmg/kg-約25mg/kg患者體重/天。
24.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述第一活性劑是式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述其它活性劑是甲氨蝶呤或其藥學上可接受的鹽，且各活性劑的治療有效量獨立地為約lmg/kg-約25m`g/kg患者體重/天。
【文檔編號】A61K45/06GK103635188SQ201280032656
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月28日
【發(fā)明者】彼得·謝弗, 阿尼塔·甘地, 洛里·卡波尼 申請人:細胞基因公司