用于治療疼痛的脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種通過(guò)施用脂肪酸酰胺抑制量的化合物來(lái)治療遭受疼痛或其它FAAH介導(dǎo)的疾患的患者的方法，所述化合物由下所示：其中R1是H；R2是選自由H、烴基和取代的烴基組成的組的基團(tuán)；R3是選自由H、烴基和取代的烴基組成的組的基團(tuán)；X是CHCH、(CH2)n或O(CH2)n，其中n是0或1至4的整數(shù)；并且W是O、S或NR6，其中R6選自由H和烷基組成的組。
【專利說(shuō)明】用于治療疼痛的脂肪酸酰胺水解酶抑制劑
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)基于并依據(jù)35U.S.C.§ 120要求于2011年5月25日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.61/489，841的優(yōu)先權(quán)，并且其通過(guò)引用并入本文。
[0003]發(fā)明背景
1.發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及一種用于治療疼痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的其它疾病及疾患的方法，所述方法通過(guò)抑制需要治療的患者體內(nèi)脂肪酸酰胺水解酶的作用，因此從而調(diào)節(jié)天然存在的內(nèi)源性大麻素諸如花生四烯酰乙醇胺的分解。此外，前列腺素受體的阻斷提供額外的益處。
2.【背景技術(shù)】
[0005]脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是一種通過(guò)分解存在于CNS細(xì)胞脂質(zhì)膜中的某些脂肪信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子來(lái)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能的酶，所述CNS功能諸如疼痛感知、認(rèn)知、進(jìn)食、睡眠和運(yùn)動(dòng)。 [0006]該酶的結(jié)構(gòu)由來(lái)自Scripps研究所的研究人員描述于期刊Science中。Scripps研究人員報(bào)道FAAH通過(guò)罕見(jiàn)機(jī)制調(diào)節(jié)這些脂肪信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用，由此FAAH “挖空”此類來(lái)自細(xì)胞膜的分子并將其“嚼碎”。研究人員推測(cè)具有明確定義的空腔的深口袋為采用當(dāng)前可用的緊密結(jié)合的抑制劑并改善其特異性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)提供指導(dǎo)。研究人員還推測(cè)特異性FAAH抑制劑原則上能提供疼痛的緩解而無(wú)任何副作用。
[0007]正在進(jìn)行對(duì)不但減輕疼痛，而且還盡可能快速、有效和長(zhǎng)效且無(wú)任何不需要副作用的化合物的搜索；然而從阿片制劑到催眠術(shù)到電震療法到鎮(zhèn)痛藥膏的每一種止痛藥都有副作用。
[0008]δ -9-四氫大麻酚(THC)，大麻中的活性成分，通過(guò)模擬天然大麻酚的作用來(lái)用作為止痛藥，所述天然大麻酚在體內(nèi)應(yīng)答周圍疼痛刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中產(chǎn)生。THC與延腦頭端腹內(nèi)側(cè)核群(大腦的疼痛調(diào)節(jié)中心)細(xì)胞上的“CB-1”受體結(jié)合，降低對(duì)疼痛的敏感性。然而，THC結(jié)合的受體還廣泛地表達(dá)于大腦的其它部分，諸如海馬的存儲(chǔ)和信息處理中心。由于結(jié)合海馬的神經(jīng)細(xì)胞和體內(nèi)其它位置的其它細(xì)胞，當(dāng)THC激活CB-1介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)，THC產(chǎn)生一定范圍的副作用，包括感知偏差、難以解決問(wèn)題、失去協(xié)調(diào)及心率和血壓增加、焦慮和驚恐發(fā)作。因此，由THC和其它大麻酚由此提出的挑戰(zhàn)是找到一種使用它們產(chǎn)生有效、長(zhǎng)效緩解疼痛而不產(chǎn)生有害副作用的方法。
[0009]已表明，解決辦法是增加體內(nèi)產(chǎn)生的天然內(nèi)源性大麻素(“內(nèi)源性大麻素”)調(diào)節(jié)疼痛感覺(jué)的功效。通過(guò)此類內(nèi)源性大麻素分解多快來(lái)調(diào)節(jié)其活性的幅度和持續(xù)時(shí)間。具體地，體內(nèi)釋放稱為花生四烯酰乙醇胺的內(nèi)源性大麻素。當(dāng)身體感受到疼痛時(shí)，花生四烯酰乙醇胺與CB-1結(jié)合并通過(guò)阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)消除疼痛。然而，由于FAAH快速代謝花生四烯酰乙醇胺，即化合物的體內(nèi)半衰期僅為幾分鐘，該作用是微弱和短暫的。[0010]在某些方面，由于THC不容易被FAAH代謝，作為疼痛緩解劑THC優(yōu)于花生四烯酸乙醇胺。但是，由于THC繼續(xù)抑制全身大麻素受體活性并且THC是受到控制的物質(zhì)，因此與FAAH相比THC是用于開發(fā)治療劑的無(wú)吸引力的靶點(diǎn)。
[0011]FAAH是用于疼痛治療的更吸引人的靶點(diǎn)，因?yàn)橥ㄟ^(guò)抑制FAAH，可延長(zhǎng)花生四烯酰乙醇胺分子的壽命，防止其降解并允許其繼續(xù)提供一些天然的疼痛緩解。因此，非常需要設(shè)計(jì)當(dāng)體內(nèi)正在感受疼痛和釋放花生四烯酰乙醇胺時(shí)控制FAAH作用的特異性抑制劑。
發(fā)明概要
[0012]本發(fā)明提供一種用于抑制人類脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和多種前列腺素受體的方法,從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能，諸如疼痛感知、認(rèn)知、進(jìn)食、睡眠和運(yùn)動(dòng)活性。本發(fā)明的方法通過(guò)用有效量的由下式所示的化合物治療需要所述治療的患者，起到分解存在于CNS細(xì)胞脂質(zhì)膜中的某些脂肪信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種通過(guò)施用脂肪酸酰胺抑制量的化合物來(lái)治療遭受疼痛的患者的方法，所述化合物由下式所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中W是O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是選自由H、烷基、鹵代烷基和芳基組成的組的基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中R2選自由乙基、甲基、2-甲基乙基、苯基、三氟甲基和2，2，2三氟乙基組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R3選自由H、烷基、烯基和芳基組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中R3選自由正烷基和環(huán)烷基-正烷基組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中R3是(CH2)nCH2R5，其中η是4至9的整數(shù)并且R5是H或環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中R3選自由環(huán)己基-正烷基基團(tuán)組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中R3是環(huán)己基-正丁基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中X是乙基或乙烯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組: 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]_4_氟-苯基]-Ν_(乙基磺?；?丙烯酰胺、 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(甲基磺?；?丙烯酰胺、 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]_4_氟-苯基]-Ν_(2, 2, 2- 二氟乙磺?；?丙烯酰胺、 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(2-甲基乙磺?；?丙烯酰胺、出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(苯磺?；?丙烯酰胺、 (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(辛基氨基]羰基]_2_噁唑基]_7_氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(乙基磺?；?丙烯酰胺和 2-{3-[5-氟-2-(3-氧代-3-三氟甲磺酰基氨基-丙基)_芐基]-7_氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}_噁唑-4-羧酸壬基酰胺。
12.—種治療具有由FAAH介導(dǎo)疾患的患者的方法，所述方法包括施用脂肪酸酰胺抑制量的化合物，所述化合物由下式所示:
13.一種治療具有由FAAH和至少一種PG受體介導(dǎo)的疾患的患者的方法，所述方法包括施用脂肪酸酰胺抑制量的由下式所示的化合物
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述疾患是疼痛相關(guān)的疾患。
15.一種通過(guò)施用脂肪酸酰胺抑制量的化合物來(lái)治療遭受疼痛的患者的方法，所述化合物是3-[4-[[(烴基或取代的烴基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-取代的苯基]-N-(乙基磺?；?丙烯酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是3-[4-[[(烷基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-取代的-苯基]-N-(乙基磺酰基)丙烯酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是3-[4-[[(烷基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-鹵代-苯基]-N-(乙基磺?；?丙烯酰胺。
18.一種化合物，其由下式所示:

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中W是O。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R2是選自由H、烷基、鹵代烷基和芳基組成的組的基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R2選自由乙基、甲基、2-甲基乙基、苯基、三氟甲基和2，2，2三氟乙基組成的組。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3選自由H、烷基、烯基和芳基組成的組。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3選自由正烷基和環(huán)烷基-正烷基組成的組
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R3是(CH2)nCH2R5，其中η是4至9的整數(shù)并且R5是H或環(huán)烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R3選自由環(huán)己基-正烷基基團(tuán)組成的組。
26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3是環(huán)己基-正丁基。
27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中X是乙基或乙烯基。
28.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組: 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(乙基磺?；?丙烯酰胺； 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(甲基磺?；?丙烯酰胺； 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]_4_氟-苯基]-N_(2, 2, 2- 二氟乙磺?；?丙烯酰胺； 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(2-甲基乙磺?；?丙烯酰胺； 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-環(huán)己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(苯磺?；?丙烯酰胺； (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(辛基氨基]羰基]_2_噁唑基]_7_氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(乙基磺?；?丙烯酰胺；和 2-{3-[5-氟-2-(3-氧代-3-三氟甲磺?；被?丙基)_芐基]-7_氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}_噁唑-4 -甲酸壬基酰胺。
【文檔編號(hào)】A61K31/18GK103998031SQ201280033326
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月25日
【發(fā)明者】D·F·伍德沃, J·L·馬爾托斯, W·R·卡林, A·D·瓊斯, J·W·王 申請(qǐng)人:阿勒根公司