環(huán)孢素a的晶型、制備方法及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明整體涉及環(huán)孢素A的晶型以及特別地涉及環(huán)孢素A的最新鑒定形式。本發(fā)明進一步涉及用于其制備的方法和涉及用于治療某些眼部病癥的方法。
【專利說明】環(huán)孢素A的晶型、制備方法及其使用方法
[0001]相關申請
[0002]本申請要求2011年5月27日提交的美國臨時專利申請N0.61 / 490，887的優(yōu)先權，所述專利申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
發(fā)明領域
[0003]本發(fā)明整體涉及環(huán)孢素A的新晶型以及特別是環(huán)孢素A的最新鑒定形式的藥物用途。本發(fā)明進一步涉及用于其制備的方法和涉及用于治療某些眼部病癥的方法。[0004]發(fā)明背景
[0005]正常眼睛的裸露部分被薄的淚膜覆蓋。連續(xù)淚膜的存在對于角膜上皮和結膜上皮的健康為重要的并且為角膜提供光學上的高質量表面。另外，淚膜的含水部分在眼瞼眨動期間對眼瞼起到潤滑劑的作用。此外，已知包含在淚液中的某些酶(例如，免疫球蛋白A、溶菌酶和3溶解酶)具有抑菌性質。
[0006]健全的淚系統(tǒng)具有形成且保持合理結構化的、連續(xù)淚膜的功能。淚器由分泌系統(tǒng)(源)、分布系統(tǒng)和排泄系統(tǒng)(槽)組成。在分泌系統(tǒng)中，含水眼淚由主淚腺和副淚腺供應。
[0007]大部分淚膜由此類含水眼淚組成。含水眼淚的連續(xù)生成和排出對于以下為重要的:將角膜和結膜上皮保持在潤濕狀態(tài)中、為上皮呼吸提供營養(yǎng)、供應抗菌劑和通過眼淚移動的沖洗作用來清潔眼部表面。
[0008]已建議將外科手術用于處理干眼狀態(tài)。在有顯著結膜破壞的地方，已提倡粘膜移植。還建議可以將腮腺(唾液)管移植用于處理干眼。然而，戰(zhàn)勝干眼病患的外科手術的改變構成引人注目的補救且得自這些改變的任何有益效果為可疑的。
[0009]眼睛的其它疾病包括晶狀體過敏性眼內(nèi)炎、葡萄膜炎和干燥性角膜結膜炎(KCS)。這些疾病可位于眼睛、眼后房和眼前房兩者以及玻璃體中。
[0010]在美國約10%的視覺障礙與葡萄膜炎(葡萄膜的炎癥)有關。晶狀體過敏性眼內(nèi)炎為人類自身免疫疾病。
[0011]全葡萄膜炎是指整個眼色素(血管的)層的炎癥。較后的葡萄膜炎一般是指脈絡膜視網(wǎng)膜炎(Chorioentinitis)，而較前的葡萄膜炎是指虹膜睫狀體炎。如果眼睛，即眼前房、眼后房和玻璃體腔以及浸潤組織密切地包含于炎性反應中，那么這些炎癥的炎性產(chǎn)物(即，細胞、纖維蛋白、過量蛋白)通常見于流體間隙。葡萄膜炎可作為以下病癥產(chǎn)生于對眼睛進行外科手術或眼睛外傷之后；作為自身免疫病癥(即，類風濕性關節(jié)炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、強直性脊柱炎、結節(jié)病)的組成；作為與已知病原學無關的單獨免疫介導的眼部病癥，即睫狀體扁平部炎、虹膜睫狀體炎等；和引起待沉積于眼色素層組織中的抗體-抗原復合物的某些全身性疾病之后。這些病癥一起表示非傳染性葡萄膜炎。
[0012]晶體過敏癥為葡萄膜炎的嚴重形式，其中晶狀體為致病抗原。晶狀體蛋白在出生之前通常被晶狀體囊隔絕。當這些蛋白質通過損傷或外科手術或偶爾在白內(nèi)障形成期間釋放至眼睛中，它們可成為強烈的抗原并刺激自身免疫應答。如果響應適度，那么可以將其視為慢性葡萄膜炎。如果進展非常迅速，那么眼睛在各段將會嚴重發(fā)炎。后者響應被稱為晶體過敏癥。
[0013]環(huán)孢素為一組具有已知免疫抑制劑活性的非極性環(huán)狀寡肽。已鑒定出環(huán)孢素A，連同若干其它微量代謝物以及環(huán)孢素B、C、D、E、F、G、H、1、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y和Z。使用環(huán)孢素A和環(huán)孢素A衍生物來治療示于上文的眼科病患已成為多個專利的主題，例如Ding等人美國專利N0.5，474，979 ；Garst美國專利N0.6，254，860 ;和Garst美國專利N0.6，350，442，各個專利的公開內(nèi)容通過引用整體并入本文。相對于其固態(tài)化學，已知環(huán)孢素A(CsA)以無定型、液晶型、四方晶型(型I)和正交晶型(型3)存在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明提供Csk的新晶型，其具有適用于藥物開發(fā)的獨特和新型性質。
[0015]在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供藥物組合物，其包括治療有效量的在眼部可接受載體中呈新晶型的環(huán)孢素A。 [0016]在另一個實施方案中，提供治療眼中水缺乏干眼狀態(tài)、葡萄膜炎或晶狀體過敏性眼內(nèi)炎的方法。此類方法可以，例如，通過向需要其的受試者施用在眼部可接受載體中呈晶型2的環(huán)孢素A來進行。
[0017]附圖簡述
[0018]圖1描述呈新晶型(本文中稱為型2)、四方晶型(本文中稱為型I)和正交晶型(本文中稱為型3)的Csk的特征性X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖。
[0019]圖2描述CsA晶型2的XRPD衍射圖。
[0020]圖3描述CsA型2的水吸附/解吸圖。
[0021]圖4描述回收自具有1% PS80的0.04%制劑的CsA型2的MDSC分析。
[0022]圖5描述收集自含有I % w / V聚山梨醇酯80和過量CsA型2的水性懸液的樣品在儲存24個月之后的XRPD衍射圖。
[0023]圖6描述收集自含有5% w / V透明質酸和過量CsA型2的水性懸液的樣品在儲存6個月之后的XRPD衍射圖。
[0024]圖7描述環(huán)孢素A型的模擬的XRPD譜圖。
[0025]發(fā)明詳述
[0026]應理解上面的一般描述和下面的詳細描述都只是示例和說明性的且并不限制請求保護的本發(fā)明。如本文所用，除另有明確指示外，否則使用的單數(shù)包括復數(shù)。如本文所用，“或”意指“和/或”，除非另有說明。此外，使用術語“包括(including) ”以及其它形式，諸如“包括(includes)”和“包括(included) ”為非限定性的。本文所用的章節(jié)標題僅為了組織的目的，而不應解釋為限制所述的主題。
[0027]另外，應理解“晶型”和“假晶型”可在整個說明書中互換使用。“晶型I”或“晶型2”也可被稱為“假晶I”或“假晶2”。
[0028]除非提供了具體的定義，否則所利用的有關命名法和本文描述的分析化學、合成有機和無機化學的實驗室程序和技術是本領域已知的。使用的標準化學符號可與用該符號表示的全名互換。因此，例如，術語“氫”和“H”應理解為具有完全相同的含義。標準技術可被用于化學合成、化學分析和配制。
[0029]本發(fā)明提供一種Csk的新晶型，稱為環(huán)孢素A型2。該新型2的XRPD譜圖顯著不同于四方晶型和正交晶型(圖1)。當由X-射線源如Cu Ko輻射，I = 1.54 A的X射線衍射儀掃描時，CsA 型 2 的主晶峰出現(xiàn)在(2 0)，在301^ / 15mA 下:7.5、8.8、10.2、11.3、12.7、
13.8,14.5,15.6 和 17.5 (晶格的 d_ 間距分別在約 11.8,10.0,8.7,7.8,7.0,6.4,6.1,5.6
和5」人，圖2)。相對于正交晶型或四方晶型，這些主峰被定義為對于型2獨特的那些；以及該峰的強度比背景大5倍。
[0030]在一個實施方案中，CsA的新晶型(型2)為環(huán)孢素A的非化學計量水合物。
[0031]在另一個實施方案中，晶型2由下式表示:
【權利要求】
1.具有以下呈晶型2結構的環(huán)孢素A
2.一種環(huán)孢素 A 的晶型，其具有在約(2 θ )7.5、8.8,10.2,11.3,12.7,13.8,14.5,15.6和17.5處具有主峰的X-射線粉末衍射圖。
3.—種環(huán)孢素A的晶型，其具有基本上如圖2所示的X-射線衍射圖。
4.根據(jù)權利要求1所述的晶型，其在約65°C至110°C的溫度范圍內(nèi)具有吸熱脫水以及在122-125°C處在其調節(jié)的差示掃描量熱法譜圖中具有相變。
5.根據(jù)權利要求1所述的晶型，其具有如圖4所示的MDSC譜圖。
6.一種藥物組合物，其包含治療有效量的在眼部可接受載體中呈晶型2的環(huán)孢素A。
7.根據(jù)權利要求6所述的組合物，其中所述眼部可接受載體選自眼部可接受稀釋劑、緩沖液、鹽酸、氫氧化鈉、防腐劑、穩(wěn)定劑、張力調節(jié)劑、粘度增強劑、螯合劑、表面活性劑和/或增溶劑及其組合。
8.一種治療眼中水缺乏干眼狀態(tài)、葡萄膜炎、晶狀體過敏性眼內(nèi)炎或干燥性角膜結膜炎(KCS)的方法，其包括向需要其的受試者施用在眼部可接受載體中呈晶型2的環(huán)孢素A。
9.根據(jù)權利要求1所述的晶型，其基本上不含其它晶型。
10.根據(jù)權利要求1所述的晶型，其為環(huán)孢素A的非化學計量水合物。
11.根據(jù)權利要求10所述的晶型，其由下式表示
12.根據(jù)權利要求10所述的晶型，其中X為2。
【文檔編號】A61K38/13GK103649108SQ201280033382
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年5月25日 優(yōu)先權日:2011年5月27日
【發(fā)明者】K·卡拉米, R·S·格雷厄姆, A·V·戈雷, S·W·史密斯, 吳科 申請人:阿勒根公司