異戊烯化羥基二苯乙烯的制作方法
【專利摘要】異戊烯化二苯乙烯化合物及此類化合物在治療疾病和醫(yī)學(xué)病癥中的應(yīng)用，所述疾病和醫(yī)學(xué)病癥為，例如，癌癥、皮膚衰老、炎癥、細(xì)菌或真菌感染、和免疫抑制。
【專利說明】異戊烯化羥基二苯乙烯
[0001]相關(guān)申請的引用
[0002]本發(fā)明要求AU2011901663的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過引用并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】[0003]本發(fā)明涉及新型異戊烯化二苯乙烯化合物和此類化合物在治療疾病和醫(yī)學(xué)病癥(例如癌癥和皮膚衰老)中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004]蜂巢臘膠或所謂的蜂膠是由工蜂(西方蜜蜂(Apis mellifera))從某些樹木和灌木的嫩枝和芽的滲出物和分泌物中采集的復(fù)雜樹脂狀物質(zhì)。蜜蜂將其用于封接蜂巢中的裂縫和孔洞并防止微生物感染。
[0005]蜂巢蠟?zāi)z是生物活性物質(zhì)的豐富來源，并且蜂巢蠟?zāi)z的藥用用途可以追溯到古代文明。目前，蜂巢蠟?zāi)z被廣泛用作天然保健產(chǎn)品，并且廣泛應(yīng)用于化妝品中。然而，其在藥物中的現(xiàn)代應(yīng)用是有限的，這主要是歸因于其化學(xué)組成有很大不同，這種不同是由于蜜蜂從不同的植物來源或植物來源的混合物進(jìn)行采集所造成的。蜂膠的組成取決于蜜蜂接觸的周邊植物群，并且同樣地植物群的這種差異會導(dǎo)致蜂膠組成的差異。例如，已知類黃酮是歐洲蜂膠中的主要藥理活性化合物，聚異戊烯化二苯甲酮是古巴蜂膠和委內(nèi)瑞拉蜂膠中的主要物質(zhì)，并且異戊烯化肉桂酸衍生物在巴西蜂膠中占主要地位。
[0006]對由蜜蜂產(chǎn)生的蜂膠的植物來源的識別能夠?qū)⒊蚕浞胖迷谟欣奈恢?，以便從單一植物來源生產(chǎn)蜂膠，從而能夠制造高品質(zhì)和高療效的藥物。
[0007]蜂膠的藥用唯一性是由蜜蜂的選擇性采集能力所決定的，因為它們能夠識別相對非極性的并具有抗菌性能的天然材料。據(jù)報道，蜂膠的常見來源是葉和花芽的滲出物，其具有高抗生素特性，從而保護(hù)柔弱的生長中的植物組織免受微生物的攻擊。也已經(jīng)報道了蜜蜂從受傷或患病的植物組織中采集滲出物。此種來源潛在地富含抗生素物質(zhì)，這是由植物響應(yīng)創(chuàng)傷或來自昆蟲、微生物和病毒的攻擊而產(chǎn)生的。
[0008]從以往的研究中，尚不清楚蜜蜂是簡單地采集已知為蜂膠的植物材料還是是否存在蜜蜂的代謝修飾或添加。但是，似乎沒有蜜蜂添加了大量材料的證據(jù)或代謝轉(zhuǎn)化的強有力證據(jù)。
[0009]因此，需要更好地了解關(guān)于在特定的地理位置的蜂膠的組成，以能夠利用它來充分發(fā)揮其益處。
[0010]在涉及本發(fā)明的工作中，本發(fā)明人對分離自袋鼠島(南澳大利亞)的蜂膠樣品進(jìn)行了調(diào)查，并且出乎意料地發(fā)現(xiàn)與通常含有類黃酮作為活性組分的其它蜂膠不同，袋鼠島蜂膠含有二苯乙烯，更具體地是新的異戊烯化多羥基二苯乙烯(pPHOS)，它們的核心結(jié)構(gòu)類似于白藜蘆醇(如下圖所示)。
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療癌癥的方法，包括向需要其的患者給予治療有效量的式(I)的化合物、或者藥用鹽、溶劑化物、或包含所述化合物的藥物組合物:

2.一種用于治療癌癥的方法，包括向需要其的患者給予治療有效量的式(I)的化合物、或者藥用鹽、溶劑化物、或包含所述化合物的藥物組合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述癌癥是白血病、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、或乳腺癌。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是白血病。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤。
6.一種用于治療免疫抑制的方法，包括向需要其的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物或包含所述化合物的藥物組合物。
7.一種用于治療炎癥的方法，包括向需要其的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或包含所述化合物的藥物組合物。
8.一種用于治療細(xì)菌或真菌感染的方法，包括向需要其的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或包含所述化合物的藥物組合物。
9.一種用于治療皮膚衰老的方法，包括向需要其的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物或包含所述化合物的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述癌癥是白血病、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、或乳腺癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述癌癥是白血病.13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述癌癥是黑素瘤。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述癌癥是白血病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物組合物在制備用于治療免疫抑制的藥物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物組合物在制備用于治療炎癥的藥物中的應(yīng)用。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物組合物在制備用于治療細(xì)菌或真菌感染的藥物中的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物組合物在制備用于治療皮膚衰老的藥物中的應(yīng)用。
18.—種式(Ia)的化合物或者其藥用鹽或溶劑化物:

19.一種式(Ia)的化合物或者其藥用鹽或溶劑化物:
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的化合物，其中Rla_ld中的兩個為H。
21.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的化合物，其中Rkld中的一個為H。
22.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的化合物，其中Rla_ld都不是H。
23.根據(jù)權(quán)利要求18-22中任一項所述的化合物，其中Rla_ld中的至少一個為CH2CH=C (CH3)2O
24.根據(jù)權(quán)利要求18-22中任一項所述的化合物，其中Rla_ld中的至少一個為OCH2CH=C (CH3) 2。
25.根據(jù)權(quán)利要求18-22中任一項所述的化合物，其中Rla_ld中的至少一個為0H。
26.根據(jù)權(quán)利要求18或19和21-24中任一項所述的化合物，其中Rla_ld中的至少兩個為OH0
27.根據(jù)權(quán)利要求18-25中任一項所述的化合物，其中Rla_ld中的至少一個為OR4且R4為甲基。
28.根據(jù)權(quán)利要求18-25中任一項所述的化合物，其中Rla_ld中的至少一個為OR4且R4為芐基。
29.根據(jù)權(quán)利要求18-28中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個為0H。
30.根據(jù)權(quán)利要求18-28中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個為OR4且R4為甲基。
31.根據(jù)權(quán)利要求18-28中任一項所述的化合物，其中R2和R3都為0H。
32.根據(jù)權(quán)利要求18-28中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個為OR4且R4為芐基。
33.根據(jù)權(quán)利要求18-32中任一項所述的化合物，其中A——B是CH=CH或CH=CHX,其中X= (CH2)pCH2，且P是選自由O、1、2、或3組成的組中的整數(shù)。
34.根據(jù)權(quán)利要求18-32中任一項所述的化合物，其中A――B是CH2-CH2或CH2-CH2X,其中X= (CH2) PCH2，且P是選自由O、1、2、或3組成的組中的整數(shù)。
35.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的化合物，具有(Ib)的通式:

36.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的化合物，選自式(Ic)或式(Id):
37.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的化合物，選自式(Ie)或式(If):
38.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的化合物，選自由以下各項或者其藥用鹽或溶劑化物所組成的組:
39.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，選自由以下各項或者其藥用鹽或溶劑化物所組成的組:.
40.根據(jù)權(quán)利要求18-39中任一項所述的化合物，其中所述化合物是化學(xué)合成的。
41.根據(jù)權(quán)利要求18-39中任一項所述的化合物，所述化合物分離自蜂膠，其中所述蜂膠源自鱗籽莎屬的植物。
42.根據(jù)權(quán)利要求18-39中任一項所述的化合物，所述化合物分離自鱗籽莎屬的樹脂、樹膠、或滲出物。
43.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求18-42中任一項所述的化合物或者其藥用鹽或溶劑化物以及藥用賦形劑。
44.一種用于治療癌癥、免疫抑制、炎癥、細(xì)菌感染、真菌感染、或皮膚衰老的方法，包括向需要其的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求18-42中任一項所述的化合物或包含所述化合物的藥物組合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求18-42中任一項所述的化合物或其藥物組合物在制備用于治療癌癥、免疫抑制、炎癥、細(xì)菌感染、真菌感染、或皮膚衰老的藥物中的應(yīng)用。
46.一種制備根據(jù)權(quán)利要求35所述的式(Ib)的化合物的方法，包括: (i)如下，使用適合的試劑處理羧酸以提供酰氯:
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，用于制備根據(jù)權(quán)利要求36所述的式(Ic)和式(Id)的化合物，包括以下另外的步驟: (iv)如下的氫化反應(yīng):
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，用于制備根據(jù)權(quán)利要求37所述的式(Ie)和式(If)的化合物，包括以下另外的步驟:
49.根據(jù)權(quán)利要求46-48中任一項所述的方法，其中步驟(ii)中的所述縮聚反應(yīng)是在鈀催化劑存在下進(jìn)行的。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述鈀催化劑是乙酸鈀(II)。
51.根據(jù)權(quán)利要求46-48中任一項所述的方法，其中步驟(iii)中的所述烷基化反應(yīng)是在金屬氫化物和鹵代異戊烯基試劑存在下進(jìn)行的。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述金屬氫化物是氫化鈉。
53.根據(jù)權(quán)利要求51或52所述的方法，其中所述鹵代異戊烯基試劑是BrCH2CH=C (CH3)20
54.根據(jù)權(quán)利要求47或48所述的方法，其中步驟(iv)或步驟(vi)中的所述氫化是在鈀催化劑存在下在溶劑的混合物中進(jìn)行的。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述鈀催化劑是碳載鈀。
56.根據(jù)權(quán)利要求54或55所述的方法，其中所述溶劑的混合物包含1，4-環(huán)己二烯和乙醇。
57.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中步驟(V)中的所述重排是在硅酸鎂顆粒、二氧化硅、或氧化鋁顆粒存在下進(jìn)行的。
58.根據(jù)權(quán)利要求48或57所述的方法，其中步驟(V)中的所述重排是在微波輻射或光存在下進(jìn)行的。
59.一種根據(jù)結(jié)構(gòu)USYDS15的化合物:
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物在制備用于治療癌癥、免疫抑制、炎癥、真菌或細(xì)菌感染、或皮膚衰老的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/03GK103649031SQ201280033556
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年5月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月4日
【發(fā)明者】科林·查爾斯·杜克, 范·霍安·德蘭, 魯吉·基卡吉·杜克 申請人:悉尼大學(xué)