在高甘油三酯對象中治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種式I化合物：其用于治療、改善及/或預(yù)防具有高甘油三酯水平的對象中與CETP活性有關(guān)之疾病及病狀，例如動(dòng)脈粥樣硬化及血脂異常；其中R1、X1、R7、R5、C、L及p如本文中所定義。本發(fā)明另外提供用于治療、改善及/或預(yù)防具有高甘油三酯水平的對象中與CETP活性有關(guān)之疾病及病狀的藥理學(xué)活性劑組合，所述疾病及病狀例如是動(dòng)脈粥樣硬化及血脂異常。
【專利說明】在高甘油三酯對象中治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法
[0001]發(fā)明背景
[0002]本發(fā)明涉及對具有高甘油三酯水平的對象使用膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesterylester transfer protein, CETP)抑制劑以提高某些血衆(zhòng)脂質(zhì)(包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇)含量且降低其他血漿脂質(zhì)(例如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇)含量，并因此治療受低HDL膽固醇含量和/或高LDL-膽固醇含量影響的疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常和心血管疾病的方法。
[0003]動(dòng)脈粥樣硬化和其臨床后果(即冠心病)為工業(yè)化國家中最主要的死亡原因。長期以來，一直認(rèn)為循環(huán)脂蛋白概況與動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。盡管LDL-C升高可能為血脂異常最公認(rèn)的形式，但低HDL-C亦為已知的冠心病風(fēng)險(xiǎn)因素。
[0004]脂蛋白含量的代謝控制為涉及到許多因子的復(fù)雜和動(dòng)態(tài)過程。在眾多因子中，人類的一個(gè)重要的代謝控制為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)。
[0005]CETP為一種74KD糖肽，其由肝臟分泌且在促成血漿中脂質(zhì)在各種脂蛋白之間轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。CETP的主要功能為在包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒在內(nèi)的脂蛋白粒子之間再分配膽固醇酯(cholesteryl ester, CE)和甘油三酯。參見Assmann, G等人,動(dòng)脈粥樣硬化中的HDL膽固醇和保護(hù)因子(HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis),Circulation, 109:1118-1114(2004)。CETP活性的最終結(jié)果為HDL膽固醇減少和LDL膽固醇增加。此對脂蛋白概況的作用是可促動(dòng)脈粥樣硬化形成，尤其對于脂質(zhì)概況促使冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加的對象而言。已進(jìn)行了有關(guān)CETP活性自然變化對冠心病風(fēng)險(xiǎn)的影響的多項(xiàng)流行病學(xué)研究(參見Hirano，K.1.等人(2000)，抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的優(yōu)勢和弊端(Pros and Cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein), Curr.0pin.Lipidol.11(6), 589-596)。這些研究清楚地證實(shí)，血漿HDL-C濃度與CETP活性之間呈反相關(guān)(參見Inazu A.等人(2000),膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白和動(dòng)脈粥樣硬化(Cholesteryl estertransfer protein and atherosclerosis), Curr.0pin.Lipidol.11 (4), 389-396),由此提出如下假說，即以藥理學(xué)方式抑制CETP脂質(zhì)轉(zhuǎn)移活性有益于提高人類HDL-C水平，同時(shí)降低其LDL水平。
[0006] 安特普(anacetrapib 種由默克公司研發(fā)的CETP抑制劑)目前正處于治療血脂異常和冠心病的第III期臨床研發(fā)中。體外數(shù)據(jù)表明，安特普不能在獲自甘油三酯水平升高的對象的血漿中保持其CETP抑制效力。換言之，安特普對具有高甘油三酯的患者的功效降低，而這些患者構(gòu)成相當(dāng)大部分的血脂異常對象?？傮w而言，31%成年美國人群的血漿甘油三酯濃度升高(≥150mg/dL) (Carroll MD.成年人血清脂類和脂蛋白的趨勢(Trendsin serum lipids and lipoproteins of adults),1960-2002.Journal of the AmericanMedical Association2005; 294:1773-81)。分別有 16.2% 和 1.1% 成人存在高(≥ 200mg/dL)和極高(≥500mg/dL)的空腹甘油三酯水平。因此，明顯需要用于治療和預(yù)防高血漿甘油三酯患者的CETP活性相關(guān)性疾病和病狀的改良療法。迄今為止，默克公司尚未提供在根據(jù)血漿甘油三酯濃度分類的患者中安特普功效的任何信息。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明旨在提供一種在具有高甘油三酯水平的對象中治療、預(yù)防或改善動(dòng)脈粥樣硬化或血脂異常的方法，或增加HDL-C和/或降低LDL-C的方法，該方法包括給予該對象治療有效量的下式I化合物:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種在具有高甘油三酯水平的對象中治療、預(yù)防或改善動(dòng)脈粥樣硬化或血脂異常的方法，或者提高HDL-C和/或降低LDL-C的方法，其包括給予所述對象治療有效量的下式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.一種治療動(dòng)脈粥樣硬化或血脂異常的方法，或者提高HDL-C和/或降低LDL-C的方法，其包括: 1.選擇具有高甘油三酯水平的對象；和 2.向所述對象給予治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，



3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，C為選自下組的核心結(jié)構(gòu):
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式II:
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式IIIA:
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述連接基團(tuán)L為CV6烷基或選自下組的連接基團(tuán)
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于，L選自:
8.如權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R1為任選地經(jīng)Cy烷基取代的四唑。
9.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式IV:


10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式IVA:
11.如權(quán)利要求9或10所述的方法，其特征在于，L選自:
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，L選自:
13.如權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R1為5元或6元雜芳基，其中該雜芳基任選地經(jīng)I至3個(gè)選自下組的取代基取代:鹵素、CV7烷基、羥基-Ch烷基、二 -CV7烷基氨基、CV7烷氧基、5元或6元雜環(huán)基或者5元或6元雜芳基，其中該雜環(huán)基和該雜芳基進(jìn)一步任選地經(jīng)I至3個(gè)選自Cm烷基、C1^7烷酰基或羥基的取代基取代。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，R1為經(jīng)N-嗎啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代的嘧啶，其中咪唑基、吡唑基和四唑基任選地經(jīng)CV7烷基取代。
15.如權(quán)利要求9-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R2和R3獨(dú)立地為Cy烷基。
16.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該化合物具有式V:
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，該化合物具有式VA:
18.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其特征在于，L選自:
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，L選自:
20.如權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R3為烷基且R4為H。
21.如權(quán)利要求16-20中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R1為5元或6元雜芳基，其中該雜芳基任選地經(jīng)I至3個(gè)選自下組的取代基取代:鹵素、CV7烷基、羥基-Ch烷基、二 -CV7烷基氨基、CV7烷氧基、5元或6元雜環(huán)基或者5元或6元雜芳基，其中該雜環(huán)基和該雜芳基進(jìn)一步任選地經(jīng)I至3個(gè)選自Cm烷基、C1^7烷?；蛄u基的取代基取代。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，R1為經(jīng)N-嗎啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代的嘧啶，其中咪唑基、吡唑基和四唑基任選地經(jīng)CV7烷基取代。
23.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該化合物具有式VI:
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，L選自:
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，L選自:
26.如權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R1為任選地經(jīng)Ch烷基取代的四唑。
27.如權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，X3為N，Rdl為H且Rd2為鹵基-Ch烷基；或Rdl與Rd2連同其所連接的原子一起形成苯基，該苯基任選地經(jīng)I至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、C1^7烷基、鹵基-Ch烷基的取代基取代。
28.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其具有式VII:
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其具有式VIIA:
30.如權(quán)利要求28或29所述的方法，其特征在于，L選自:
31.如權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，L為
32.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，該化合物選自:
33.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，該化合物選自:
34.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，該化合物為:
35.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其包括對該對象給予式I化合物與至少一種其他治療劑的組合。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述其他治療劑選自他汀(statin)、膽固醇吸收抑制劑、apoA-1上調(diào)劑/誘導(dǎo)劑、前β HDL模擬劑、ABCAl穩(wěn)定劑或誘導(dǎo)劑、LXR激動(dòng)劑、FXR激動(dòng)劑、磷脂轉(zhuǎn)移蛋白(PLTP)抑制劑、醛固酮合酶抑制劑(ASI)、苯氧酸(fibricacid)衍生物、魚油、DGATl抑制劑和內(nèi)皮脂肪酶抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該甘油三酯水平為大于150mg/dL的空腹甘油三酯水平。
38.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該甘油三酯水平為大于200mg/dL的空腹甘油三酯水平。
39.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該甘油三酯水平為大于500mg/dL的空腹甘油三酯水平。
40.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其用于使HDL-C水平升高100%。
【文檔編號】A61K31/55GK103648495SQ201280034037
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月8日
【發(fā)明者】荒井由江, M·E·布魯索, J·顧, 林朋子, 三谷博信, 茂木宗人, 野野村和彥, 山田健 申請人:諾華股份有限公司