用于治療黑色素相關(guān)疾病的氮雜環(huán)丁烷衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開的是如本文所述的式I的氮雜環(huán)丁基化合物，包含氮雜環(huán)丁基化合物的藥物組合物、以及使用氮雜環(huán)丁基化合物治療或預(yù)防黑色素聚集激素相關(guān)疾病或病癥的方法。
【專利說明】用于治療黑色素相關(guān)疾病的氮雜環(huán)丁烷衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及某些式I化合物(3-(4-(螺雜環(huán))甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮、此類化合物的制備方法、它們?cè)谥委熀谏鼐奂に叵嚓P(guān)疾病或病癥(例如肥胖癥、肥胖癥相關(guān)病癥、焦慮癥和抑郁癥)中的用途、以及涉及含有它們的藥物組合物。
_2] 發(fā)明背景
[0003]黑色素聚集激素(MCH)的作用被認(rèn)為牽涉焦慮癥、抑郁癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，MCH是進(jìn)食行為和能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑并且是353-氨基酸孤兒G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(稱為SLC-1 (也稱為GPR24))的天然配體。SLC-1與促生長素抑制素受體為序列同源性的，并且通常被稱作〃黑色素聚集激素受體"(MCH受體I型、MCHl受體、或MCHR1)。
[0004]在缺少M(fèi)CHl受體的小鼠中，沒有提高的對(duì)MCH的攝食應(yīng)答，并且可見到消瘦表型，這表明該受體負(fù)責(zé)介導(dǎo)MCH的攝食效應(yīng)。MCH受體拮抗劑也已被證明阻斷MCH的攝食效應(yīng)，并減少飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的體重和肥胖。MCHl受體的分布及序列的保守性表明該受體在人和嚙齒類動(dòng)物中的作用相似。因此，MCH受體拮抗劑已被建議作為肥胖癥和特征為攝食過度和超重的其它病癥的治療。
[0005]正在涌現(xiàn)的證據(jù)也表明，MCHRl在情緒和應(yīng)激的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，MCHRlmRNA和蛋白質(zhì)分布在各種下丘腦核(包括例如室旁核(PVN)和伏核殼)以及邊緣結(jié)構(gòu)(包括例如海馬、隔膜(septum)、扁桃體、藍(lán)斑和中縫背核)中，所有這些都被認(rèn)為牽涉對(duì)情緒和應(yīng)激的調(diào) 節(jié)。
[0006]據(jù)報(bào)道，在視前內(nèi)側(cè)區(qū)內(nèi)引入MCH誘導(dǎo)了焦慮癥，但也報(bào)道了 MCH注射的相反的抗焦慮劑樣效應(yīng)。將MCH注射入MCHRl豐富的伏核殼內(nèi)，降低了大鼠在強(qiáng)制游泳試驗(yàn)中的活動(dòng)能力，這表明抑郁效應(yīng)。另外，已經(jīng)報(bào)道，MCHRl拮抗劑在嚙齒動(dòng)物試驗(yàn)中顯示抗抑郁藥和抗焦慮劑樣的效應(yīng)，這表明MCHRl在抑郁癥和焦慮癥中的作用。
[0007]因此，認(rèn)為MCH拮抗劑可能為許多人提供益處，并且可能具有緩解焦慮癥和抑郁癥的潛力，且可用于治療肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥。
[0008]具有雙環(huán)中央核的MCH受體拮抗劑公開于W02006/066173 (苯并噻唑或苯并噁唑中央核)和US2005/0222161 (苯并咪唑核)中。
[0009]我們共同未決的申請(qǐng)W02010/125390公開了式A化合物
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由式IA所示

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由式II所示
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由式IIA所示
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由式IIB所示
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由式IIC所示
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由式IID所示
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由式IIE所示
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或更多種: (3-(4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮； (+)-(3-(4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮； (-)-(3-(4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮；(3- (4- (5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]羊-2-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]羊-2-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+) - (3- (4- (2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)-(3- (4- (2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]羊-2-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]羊-2-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+)-(3-(4-(2-氧雜-7-氮雜·螺[4.4]壬-7-基甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)-(3-(4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]羊-5-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]羊-5-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮； (+)-(3-(4-(7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮； (-)-(3-(4-(7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+)-(3-(4-(7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)-(3-(4-(7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基甲基)-3-甲氧基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基甲基)-2-甲氧基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基甲基)-2-甲氧基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-( 二氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基甲基)-3-甲氧基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-( 二氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)甲酮；和 (3-(4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1,3，4-噁二唑-2-基)甲酮。
10.一種藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。
11.一種用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)MCHl受體是有益的疾病或病癥的方法，其包括對(duì)需要此類治療或預(yù)防的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康母鶕?jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物在治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)MCHl受體是有益的的疾病或病癥中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述疾病或病癥是肥胖癥。
14.一種用于制備如權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，其包括 a)在還原劑的存在下、在適當(dāng)溶劑中、以及任選地在堿的存在下(如果使用IV的鹽)，在O至150°C范圍內(nèi)的溫度下，使式III化合物與式IV化合物或其鹽反應(yīng)，
15.式V的中間體化合物
【文檔編號(hào)】A61K31/397GK103857682SQ201280034899
【公開日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月15日
【發(fā)明者】L.A.M.約翰斯森 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司