作為γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的新穎的經(jīng)取代的吲哚衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是關(guān)于具有化學(xué)式(I)的新穎的經(jīng)取代的吲哚衍生物其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、Y和X具有權(quán)利要求中所定義的意義。根據(jù)本發(fā)明的化合物可用作γ分泌酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還關(guān)于制備該等新穎化合物的方法、含所述化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物作為藥劑的用途。
【專利說明】作為Y分泌酶調(diào)節(jié)劑的新穎的經(jīng)取代的吲哚衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明是關(guān)于可用作Y分泌酶調(diào)節(jié)劑的新穎的經(jīng)取代的吲哚衍生物。本發(fā)明還關(guān)于制備該新穎的化合物的方法、含有該等化合物作為活性成分的藥物組合物以及該等化合物作為藥劑的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]阿茲海默癥(AD)為一種以喪失記憶、認(rèn)知與行為穩(wěn)定性為特點(diǎn)的進(jìn)行性神經(jīng)退化疾病。AD折磨6-10%超過65歲的人口且超過85歲高達(dá)50%。其為癡呆癥的首要原因且為心血管疾病和癌癥之后的第三大死亡原因。目前對(duì)AD并無有效的治療。在美國(guó)與AD相關(guān)的總花費(fèi)每年超過$1000億。[0004]AD的病因并不單純，但是，其與某些風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，包括(I)年齡，(2)家族史及(3)頭部創(chuàng)傷；其他因素包括環(huán)境毒素和低教育程度。在邊緣和大腦皮質(zhì)中的特定神經(jīng)病理病變包括由過度磷酸化的tau蛋白組成的胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)及類淀粉β肽的纖維聚集體的胞外沉積(類淀粉斑塊)。類淀粉斑塊的主要組分為各種長(zhǎng)度的類淀粉β (Α-β、Αβ或Αβ)肽。其變體，Αβ 1-42-肽(Αβ-42)，認(rèn)為是類淀粉形成的主要致病因子。另一種變體為A β 1-40-肽(Αβ-40)。Αβ為前驅(qū)蛋白(β類淀粉前驅(qū)蛋白(β-APP或APP))的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物。
[0005]AD的家族性、早發(fā)性的體染色體顯性遺傳形式是與β -類淀粉前驅(qū)蛋白(β -APP或APP)及老化素(presenilin)蛋白I和2中的錯(cuò)義突變有關(guān)。在某些病患中，AD的晚發(fā)性形式是與載脂蛋白E(ap0lip0pix)tein E) (ApoE)基因的特異性等位基因相關(guān)聯(lián)，且最近，發(fā)現(xiàn)α2_巨球蛋白中的突變，可能與至少30%的AD人口有關(guān)。盡管有此異質(zhì)性，所有的AD形式呈現(xiàn)類似的病理結(jié)果?；蚍治鲆烟峁┝?AD合理治療方法的最佳線索。目前所有已發(fā)現(xiàn)的突變，影響著已知為Αβ-肽類(Αβ)(特別是Αβ42)的促類淀粉蛋白肽類的定量或定性產(chǎn)生，并對(duì)AD的“類淀粉蛋白集聯(lián)假說”給予強(qiáng)力的支持(Tanzi和Bertram, 2005，Cel1120，545)。Αβ肽產(chǎn)生和AD病理間的可能關(guān)聯(lián)強(qiáng)調(diào)需要更了解Aβ產(chǎn)生的機(jī)制以及強(qiáng)力保證調(diào)節(jié)Αβ含量的治療法。
[0006]A β肽的釋放是受至少兩種分別于A β肽的N-端(Met-Asp鍵)和C-端(殘基37-42)的稱為β-及Y-分泌酶裂解的蛋白質(zhì)分解活性所調(diào)節(jié)。在此分泌途徑中，已證明，β-分泌酶先裂解，導(dǎo)致s-APP β (8β)的分泌并保留I IkDa膜結(jié)合的羧基端片段(CTF)。認(rèn)為后者能導(dǎo)致Αβ肽隨后被Y-分泌酶裂解。在特定蛋白(老化素)中編碼的特定基因的區(qū)域中帶有某些突變的病患中，較長(zhǎng)鏈的異構(gòu)型Aβ 42的量選擇性增加，且這些突變是與早發(fā)性家族性的AD有關(guān)。因此，許多的研究人員相信:Αβ 42為AD發(fā)病的主要罪魁禍?zhǔn)住?br> [0007]目前已清楚得知Y-分泌酶活性不能歸因于單一的蛋白，而事實(shí)上是與不同蛋白的組合有關(guān)。
[0008]伽馬(Y)-分泌酶活性是存在于含有至少四種組分的多蛋白復(fù)合物中:老化素(PS)雜二聚體、呆蛋白(nicastrin)、aph-Ι及pen-2。PS雜二聚體是由前驅(qū)蛋白的內(nèi)切蛋白分解所產(chǎn)生的胺基端和羧基端的PS片段所組成。該催化位置的兩個(gè)天門冬胺酸是位于此雜二聚體的界面。最近已有人建議:呆蛋白作為Y-分泌酶-底物受體。其他Y-分泌酶成員的功能仍未知，但皆為活性所需(Steiner, 2004.Curr.Alzheimer Researchl (3):175-181)。
[0009]因此，雖然第二裂解步驟的分子機(jī)制到目前仍難以捉摸，但Y -分泌酶-復(fù)合物已然成為找尋治療AD的化合物的主要目標(biāo)。
[0010]已有針對(duì)AD中的Y-分泌酶的各種策略提出，范圍從直接針對(duì)催化位置、開發(fā)底物專一性抑制劑及Y-分泌酶活性的調(diào)節(jié)劑(Mar jaux等人,2004.Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies,第I冊(cè)，1-6)。據(jù)此，已描述以分泌酶為標(biāo)祀的各種化合物(Larner, 2004.Secretases as therapeutics targets in AD:patents2000_2004.ExpertOpin.Ther.Patentsl4, 1403-1420)。
[0011]事實(shí)上，此發(fā)現(xiàn)已受到生化研究的支持，其中顯示某些非類固醇抗發(fā)炎藥(NSAIDs)對(duì) Y -分泌酶的作用(US2002/0128319 ；Eriksen(2003) J.Clin.1nvest.112，440)。使用NSAID預(yù)防或治療AD的潛在限制為其對(duì)環(huán)氧化酶(COX)酶類的抑制活性，其可導(dǎo)致不要的副作用，以及其低CNS滲透性(Peretto等人，2005，J.Med.Chem.48，5705-5720)。最近,NSAIDR-氟比洛芬(flurbiprofen)(—種缺乏Cox-抑制活性及有關(guān)胃毒性的對(duì)映異構(gòu)體)在大量的第III期試驗(yàn)中失敗，因?yàn)樵撍幬飳?duì)于改善思考能力或病患進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力并有顯著大于使用安慰劑的病患。
[0012]W0-2009/103652是關(guān)于作為A β的調(diào)節(jié)劑的1Η-1，2，4-三唑-3-胺衍生物；
[0013]W0-2010/010188是關(guān)于[1，2，4]三唑并_[1，5_a]吡啶化合物，可用于治療退化性
關(guān)節(jié)疾病和發(fā)炎疾??；
[0014]W0-2010/098495是關(guān)于作為AD治療劑的咪唑基吡衍生物；
[0015]US2010137320是關(guān)于新穎的雜環(huán)化合物，其為Y -分泌酶的調(diào)節(jié)劑；
[0016]W0-2010/070008是關(guān)于可用作Y -分泌酶調(diào)節(jié)劑的新穎的經(jīng)取代的雙環(huán)咪唑衍生物
[0017]W0-2010/094647是關(guān)于可用作Y -分泌酶調(diào)節(jié)劑的新穎的經(jīng)取代的苯并噁唑、苯并咪唑、噁唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物。
[0018]W0-2010/089292是關(guān)于新穎的經(jīng)取代的可用作Y -分泌酶調(diào)節(jié)劑的雙環(huán)雜環(huán)化合物。
[0019]W0-2010/145883是關(guān)于可用作Y _分泌酶調(diào)節(jié)劑的新穎的經(jīng)取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物。
[0020]W0-2011/006903是關(guān)于可用作Y -分泌酶調(diào)節(jié)劑的新穎的經(jīng)取代的三唑和咪唑衍生物。
[0021]對(duì)于調(diào)節(jié)Y -分泌酶活性藉此開辟治療AD的新途徑的新穎的化合物有強(qiáng)烈的需求。本發(fā)明的目的為克服或改善至少一種先前技術(shù)的缺點(diǎn)，或提供有用的替代方案。
[0022]本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的部分與先前技術(shù)中所揭示的化合物相較可具有改良的代謝穩(wěn)定性性質(zhì)、改良的腦中樞可用性、改良的溶解度或減少CYP(細(xì)胞色素P450)抑制。因此本發(fā)明的目的是提供此等新穎的化合物。
[0023]發(fā)明概述
[0024]已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可用作Y分泌酶調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物，可用于治療或預(yù)防AD。
[0025]本發(fā)明關(guān)于新穎的具有化學(xué)式(I)的化合物:
[0026]
【權(quán)利要求】
1.一種具有化學(xué)式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R3是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成=CV4烷氧基、氰基和Het1 ； A1為CR4a或N ;其中R4a為氫、鹵基或C^4烷氧基； 其條件是A1、A2和A3中的最多一個(gè)為N ； Y為N或CH ; 各Ar1和Ar2獨(dú)立地表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代:鹵基，氰基，NR7R8,嗎啉基、可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代的CV4烷基:氟基和環(huán)C3_7烷基，及可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代的CV4烷氧基:氣基和環(huán)C3_7烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R3是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成=CV4烷氧基、氰基和Het1 ； A1為CR4a或N ;其中R4 a為氫或Cu烷氧基； A2為CR4b或N ;其中R4b為氫、CV4烷氧基、氰基或Het2 ； A3為CH或N ; 其條件是A1、A2和A3中的最多一個(gè)為N ； Y為N或CH ; 其中(b-Ι)或(b-2)是在一個(gè)或多個(gè)CH2基上經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)Ar2取代基取代； 各Ar1和Ar2獨(dú)立地表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代:鹵基，氰基，NR7R8,嗎啉基，可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代的CV4烷基:氟基和環(huán)C3_7烷基，及可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代的CV4烷氧基:氣基和環(huán)C3_7烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中 R3是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成=CV4烷氧基、氰基和Het1 ； A1為CR4a或N ;其中R4a為氫或Cu烷氧基； A2為CR4b或N ;其中R4b為氫、CV4烷氧基； A3為CH或N ; 其條件是A1、A2和A3中的最多一個(gè)為N ； Het1表示選自由下列各項(xiàng)所組成的組的5-或6-元雜芳基:吡唳基、咪唑基、B,惡唑基、I,，2,4-三唑基和吡唑基；其中所述5-或6-元雜芳基可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)Cy烷基取代基取代；Y為N或CH ; R1和R2 —起形成具有化學(xué)式(b-Ι)的二價(jià)基團(tuán)-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-Ι)； Z表示直接鍵或O ; 其中(b-Ι)是在一個(gè)CH2基上經(jīng)一個(gè)Ar2取代基取代； Ar2表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代:齒基，氰基，NR7R8,嗎啉基，可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代的(V4烷基:氟基和環(huán)c3_7烷基，及可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代的(V4烷氧基:氟基和環(huán)C3_7烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中 A1為CR4a或N ;其中R4a為氫或可任選地經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代的Cu烷氧基:Ci_4烷氧基和齒基； A2為CR4b或N ;其中R4b為氫、CV4烷氧基、氰基或Het2 ； A3為CH或N ; 其條件是A1、A2和A3中的最多一個(gè)為N ； Het1和Het2各獨(dú)立地表示選自由下列各項(xiàng)所組成的組的5_或6_元雜芳基:吡啶基、咪唑基、I，2，4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-元雜芳基可經(jīng)一個(gè)(；_4烷基取代基取代；R1和R2 —起形成具有化學(xué)式(b-Ι)的二價(jià)基團(tuán)-R1-R2--(CH2)m-Z-CH2- (b-Ι)；m表示2或3 ; Z表示直接鍵、NR5或O ;其中R5為Cy烷基； 其中(b-Ι)是在一個(gè)CH2基上經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代:Ar2、羥基及Cu烷基； 各Ar2獨(dú)立地表示苯基或吡唑基；其中所述苯基或吡唑基可經(jīng)一個(gè)、二個(gè)、三個(gè)或四個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各`項(xiàng)所組成的組的取代基取代:鹵基，環(huán)C3_7烷基，可任選地經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代的Q_4烷基:(V4烷氧基和氟基，及可任選地經(jīng)一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)氟基取代基取代的CV4烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R3為氰基； A1為CR4a ;其中R4a為CV4烷氧基；
A2 為 CH ;
A3 為 CH ;
Y 為 CH;
X 為 CH; R1 和 R2 —起形成二價(jià)基團(tuán)-(CH2)2-O-CH(Ar2)- Ar2表示苯基；其中所述苯基是經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)所組成的組的取代基取代:鹵基、C1^4烷基和CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2—起形成具有化學(xué)式(b-Ι)或(b-2)的二價(jià)基團(tuán)-R1-R2,是在一個(gè)或多個(gè)CH2基上經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)Ar2取代基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2—起形成具有化學(xué)式(b-Ι)的二價(jià)基團(tuán)-R1-R2-;其中(b-Ι)是在一個(gè)CH2基上經(jīng)一個(gè)Ar2取代基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1 和 R2 —起形成具有化學(xué)式-(CH2) 3-CH (Ar2)-或-(CH2) 2-0_CH (Ar2)-的二價(jià)基團(tuán)-R1-R2-O
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物，其中Y為CH。
12.—種藥物組合物，其包含一種藥學(xué)上可接受的載體以及一種作為活性成分的治療上有效量的如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的化合物。
13.—種如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的化合物，其用于作為藥劑。
14.一種如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的化合物，其用于治療或預(yù)防一種疾病或病癥，該疾病或病癥選自阿茲海默癥、創(chuàng)傷性腦損傷、輕度認(rèn)知損傷、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦類淀粉血管病變、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊手型失智癥、唐氏綜合征、與帕金森氏癥相關(guān)的癡呆及與β_類淀粉相關(guān)的癡呆。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中該疾病為阿茲海默癥。
【文檔編號(hào)】A61K31/5383GK103874702SQ201280034912
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月15日
【發(fā)明者】G.B.明內(nèi), F.P.比斯喬夫, H.J.M.吉森, A.I.維特, S.M.A.皮伊特斯, D.J-C.伯特洛特 申請(qǐng)人:楊森制藥公司, 塞爾佐姆有限公司